规范化调脂治疗 —2007中国成人血脂异常治疗指南解读 韩志刚 哈医大二院心内科

对动脉粥样硬化模型的现有认识： LDL-C和炎症反应均是重要的参与因素 斑块破裂 巨噬细胞 黏附分子 氧化的 LDL-C 单核细胞 LDL-C 泡沫细胞 CRP 尽管尚存疑问，但学术界普遍共识的是：在动脉粥样硬化的发病过程中，LDL-C和炎症反应均是重要的参与因素。 动脉粥样硬化发病模型： 在起始阶段，LDL-C进入动脉壁，沉积于动脉内膜，并被氧化，氧化的LDL-C容易被巨噬细胞吞噬，形成泡沫细胞，引发炎症反应，使内皮功能降低。 随着LDL-C不断进入，泡沫细胞不断形成，大量泡沫细胞破裂释放脂质，堆积成脂质核心。炎症反应的持续进展，刺激平滑肌细胞增殖并纤维化，包裹在脂质核心外，形成纤维帽。 当LDL-C不断氧化，炎症细胞很多时，在炎症因子作用下，可产生多种蛋白水解酶，使纤维帽降解、变薄，同时脂质核心不断增大，斑块变得不稳定，极易破裂，形成血栓，引发卒中等急性事件。 Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.

动脉粥样硬化的可能干预点：脂质代谢和炎症反应 At present, the two main conceptual approaches to therapy for atherosclerosis are manipulation of plasma lipoprotein metabolism or cellular cholesterol metabolism, and manipulation of inflammatory processes. 迄今为止，理论上干预动脉粥样硬化的两大治疗手段分别是：干预脂质代谢和干预炎症反应 国际权威杂志《Nature》在2008年初的一期中专门针对动脉粥样硬化进行了综述。总体说来，对动脉粥样硬化我们目前仍然是一知半解，作者在文中指出：迄今为止，理论上干预动脉粥样硬化的两大治疗手段分别是：干预脂质代谢（血浆内和细胞内）和干预炎症反应。 Nature 2008;451:904-913

大量大规模循证证据证实： 更多干预LDL-C，心血管获益更多 LDL-C与动脉粥样硬化间的关系得到了大量大规模循证证据的证实，它们一致性提示：干预LDL-C是减少心血管疾病的重要途径；而且LDL-C降低越多，心血管获益越多。所以我们可以说，这两条看似平常的直线其实具有沉甸甸的含金量，它们的背后是他汀类药物坚实的循证历程。 相形之下，对CRP的认识目前还更多局限于流行病学研究。 Kastelein JP. Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17–S21. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435

血脂异常的防治指南 1988 美国胆固醇教育计划 ATP I 欧洲动脉粥样硬化学会指南 1993 美国胆固醇教育计划 ATP II 欧洲动脉粥样硬化学会指南 1997 中国血脂异常防治建议 2001 美国胆固醇教育计划 ATP III 2004 NCEP ATP III的最新报告 2007 中国成人血脂异常防治指南

血脂异常防治指南的产生背景 动脉粥样硬化为基础的缺血性心血管病发病率正在升高 血脂异常控制状况都远没有达到要求 血脂控制的达标率只有26.5%, 冠心病患者的达标率仅16.6% 中国人群血清脂质水平和异常率明显差异于西方人群 制定中国特色的血脂异常防治指南条件成熟 1997年在有关方面专家共同讨论的基础上提出了《血脂异常防治建议》 1998年对心血管病专科医院，省部级医院，地县区级医院和乡村医院或卫生所1573名医务人员进行调查， 结果显示，对血脂合适范围的回答正确率仅30.3-52.4%, 对开始膳食治疗的血脂水平的回答正确率仅12%-13%， 对开始药物治疗的血脂水平和血脂控制目标的回答正确率不及1/4。 2000年对12个大城市25家三级甲等医院就诊的2136例高血清胆固醇血症患者的调查显示：按照《血脂异常防治建议》的标准血脂控制的达标率只有26.5%, 其中冠心病患者的达标率仅16.6%。以上数据提示，目前无论医务人员的血脂知识水平和患者的血脂异常控制状况都远没有达到《血脂异常防治建议》的要求，这种状况和近年来血脂水平和异常率节节升高的形势成为鲜明对比。

新指南的要点 血脂异常防治指南的检测 血脂分层切点 血脂异常危险分层方案 开始治疗标准值及治疗目标值

血脂检测项目 基本检测项目：TC,TG,HDL-C,LDL-C 其他检测项目 对于任何需要进行心血管危险性评价和给予降脂药物治疗的个体，都应进行这四项检测 其他检测项目 非HDL-C 小而密的LDL 脂蛋白(a) 载脂蛋白AI 载脂蛋白B

血脂异常的检出 建议一般人群进行健康体检（包括血脂测定） 应该包括前来医院就诊的所有血脂异常和心血管病易患人群 20岁以上的成年人至少每5年测量一次空腹血脂。 缺血性心血管病及其高危人群，应每3-6个月测定血脂。 因缺血性心血管病住院治疗的患者应在入院时或24小时内检测血脂。

血脂检查的重点人群 已有冠心病、脑血管病或周围动脉粥样硬化病者； 有高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者； 有冠心病或动脉粥样硬化病家族史者，尤其是直系亲属中有早发病或早病死者； 有皮肤黄色瘤者； 有家族性高脂血症者 其他可考虑作为血脂检查的对象： 40岁以上男性； 绝经期后女性。

我国人群血脂分层切点(2007) 血脂项目 (mg/dl) TC LDL-C HDL-C TG 合适范围 <200 <130 >40 <150 边缘升高 200-239 130-159 150-199 升 高 240 160 60 >200 减 低 <40 TC, HDL-C, LDL-C的换算系数为mg/dl×0.0259=mmol/L; TG的换算系数为mg/dl×0.0113=mmol/L

血脂分层切点比较(中国) 血脂项目 (mg/dL) TC LDL-C HDL-C TG 合适范围 <200 <120 >40 150 <200 <130 >40 <150 边缘升高 201-219 120-139 201-239 130-159 150-199 升 高 220 140 60 >150 240 160 >200 减 低 <35 <40 1997 2006

血脂分层切点比较(中美) 血脂项目 (mg/dL) TC LDL-C HDL-C TG 合适范围 <200 <130 >40 <150 <200 <100 60 <150 正 常 100-129 边缘升高 201-239 130-159 150-199 201-239 130-159 150-199 升 高 240 160 >60 >200 240 160-189 >200 减 低 <40 <40 极 高 190 中国 美国

心血管病综合危险评估 冠心病和冠心病等危症 血脂以外的心血管病主要危险因素 代谢综合征

冠心病和冠心病等危症 冠心病：急性冠脉综合征、稳定性心绞痛、 陈旧性心肌梗死、有客观证据的心肌缺血、 冠脉介入或手术后 冠心病等危症： 有临床表现的冠状动脉以外动脉的粥样硬化 包括缺血性脑卒中、周围动脉病、动脉瘤、 症状性颈动脉病 糖尿病 有多种危险因素发生主要冠脉事件的危险相当于已确立的冠心病

危险评估包括的其他心血管病主要危险因素 吸烟 肥胖 早发缺血性心血管病家族史 年龄：男性>45岁,女性>55岁 高血压：在我国人群产生的影响大 吸烟 肥胖 早发缺血性心血管病家族史 年龄：男性>45岁,女性>55岁 高高密度脂蛋白血症:保护性因素

代谢综合征 一组代谢起源的相互关联的危险因素的集合, 这些因素 促成粥样硬化性心血管病,也增加发生2型糖尿病的危险 当前世界各国对代谢综合征的定义不一致 根据我国的资料,建议的定义为: 具备以下的三项或更多 腹部肥胖:BMI〉25Kg/mm2 血甘油三酯: ≥150mg/dl 血HDL-C: 男<35mg/dl，女<39mg/dl 血压: ≥140/90mmHg 空腹血糖≥6.1mmol/L(110mg/dl)或餐后2h血糖 ≥7.8(140mg/dl);或已有糖尿病

不参与危险评估的其他心血管病主要危险因素 缺乏体力活动 致动脉粥样硬化饮食

血脂异常危险分层方案(2007) 无高血压, 其他因素数<3 低危 高血压,或 其他因素数3 中危 高血压,且 其他因素数 1 TC 200-239mg/dl LDL-C 120-159mg/dl TC240mg/dl LDL-C 160mg/dl 无高血压, 其他因素数<3 低危 高血压,或 其他因素数3 中危 高血压,且 其他因素数 1 高危 冠心病及其等危症 高危** *危险因素包括:男性、吸烟、低HDL、肥胖 **急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病为极高危 ***有代谢综合征者属高危

降脂治疗在冠心病预防中的循证医学证据 一级预防 饮食治疗试验: LAVS, Oslo trial, MRFIT, European Collaborative Study 药物降脂试验: LRC-CPPT, HHS, WOSCOPS, AFCAPS/TexCAPS, ASCOT-LL, MEGA 二级预防 稳定性冠心病: 4S, CARE, LIPID, VA-HIT, HPS, AVERT, TNT, IDEAL, CCSPS 急性冠脉综合征后: MIRACL, PROVE-IT, A-Z 特殊人群降脂试验 老年人: PROSPER 糖尿病: CARDS, DIAS, FIELD 冠脉介入治疗后: LIPS

血脂异常的治疗原则 最主要目的是为防治冠心病 应根据是否已有冠心病或冠心病等危症以及有无心血管危险因素，结合血脂水平，进行全面评价，以决定治疗措施及血脂的目标水平 无论是否进行药物调脂治疗都必须坚持控制饮食和改善生活方式。 根据血脂异常的类型及其治疗需要达到目的选择合适的调脂药物。 需要定期地进行调脂疗效和药物不良反应的监测。 将降低LDL-C作为首要目标

血脂异常患者开始调脂治疗的TC和LDL-C值及其目标值 危险等级 TLC开始 药物治疗开始 (mmol/l((mg/dl) 治疗目标值 低危：10年危险性<5% 高于目标值 TC≥ 6.99 ( 270 ) LDL-C≥4.92 ( 190 ) TC ≤ 6.22 ( 240 ) LDL-C≤ 4.14 ( 160 ) 中危：10年危险性5%-10% TC≥ 6.22（ 240 ） LDL-C≥ 4.14 ( 160 ) TC ≤ 5.18 ( 200 ) LDL-C≤ 3.37 ( 130 ) 高危：CHD或CHD等危症，或10年危险性10%-15% TC≥ 4.14 ( 160 ) LDL-C≥2.59 ( 100 ) TC ≥ 4.14 ( 160 ) LDL-C≤ 2.59 ( 100 ) 极高危：ACS或缺血性心血管病合并糖尿病 TC≥ 4.14 ( 160 ) LDL-C≥ 2.07 ( 80 ) TC ≤ 3.11 ( 120 ) LDL-C≤ 2.07 ( 80 ) 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南. 中华心血管病杂志 2007; 35(5): 390-413.

中国成人血脂异常指南目标值 主要结合我国人群的循证医学证据制订 现有降脂药物治疗的结果难使极高危患者LDL-C<70mg/dl 大剂量他汀的强化治疗在我国尚无任何经验及证据 ■高危患者的LDL-C目标值定在100 mg/dl以下 ■极高危患者的LDL-C目标值定在80 mg/dl以下 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南. 中华心血管病杂志 2007; 35(5): 390-413.

治疗性生活方式改变 治疗性生活方式改变 减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入 选择能够促进LDL-C减少的食物（如植物甾醇、 可溶性纤维） 减轻体重 增加有规律的体力活动 针对其他心血管病危险因素的措施如戒烟、降 低血压等

治疗性生活方式改变 要素 建议 使LDL-C增加的营养素 饱和脂肪酸* <总热量的7% 膳食胆固醇 <200mg/日 要素 建议 使LDL-C增加的营养素   饱和脂肪酸* <总热量的7%   膳食胆固醇 <200mg/日 能够降低LDL-C的膳食成分   植物固醇 2克/日 可溶性纤维素 10-25克/日   总热量 调节到能够保持理想的体重 或能够预防体重增加 体力活动 方向包括足够的中等强度锻 炼，每天至少消耗200k热量 * 反式脂肪酸也能够升高LDL-C，不宜多摄入。

改变膳食降低LDL-C的效果 膳食成分 膳食改变 LDL-C下降大致幅度 主要措施 饱和脂肪 <7%总能量 8-10%   饱和脂肪 <7%总能量 8-10% 膳食胆固醇 <200mg/天 3-5% 减肥 减轻10磅 5-8% 选用措施   可溶性纤维 5-10克/天 3-5% 植物固醇 2克/天 6-15% 综合累积效果 20-30%

血脂异常的药物治疗 临床上供选用的调脂药可分为6类： 他汀类 贝特类 烟酸类 树脂类 胆固醇吸收抑制剂 其他 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.

不同类别调脂药的疗效 药物种类 TC LDL-C HDL-C TG 他汀类 +++ + ++ 贝特类 烟酸类 树脂类 - 胆固醇吸收抑制剂 +++：强效 ++：中效 +：弱效 -：无效 国产中药血脂康胶囊含有多种天然他汀成份，其中主要是洛伐他汀。常用剂量为0.6g， 2次/d。可使TC降低23%，LDL-C降低28.5%，TG降低36.5%，HDL-C升高19.6%。

血脂异常的药物治疗 类别 循证医学证据 安全性 他汀类 LDL-C明显 贝特类 降脂疗效 冠心病死亡率和致残率明显降低 HDL-C 尤其是总死亡率显著降低 LDL-C明显 HDL-C TG 耐受性良好 肝脏转氨酶升高 肌病 贝特类 可能延缓冠状动脉粥样硬化的进展，减少主要冠脉事件 TG明显 肌病(吉非罗齐)

血脂异常的药物治疗 类别 循证医学证据 降脂疗效 不良反应 烟酸 降低主要冠脉事件，并可能减少总死亡率 TG HDL-C明显 颜面潮红 高血糖 高尿酸 上消化道不适 胆酸螯合剂 N/A LDL-C 不良反应有 胃肠不适，便秘 胆固醇吸收抑制剂 (依折麦布) 他汀合用， LDL-C明显 TG明显 良好

调脂药物的联合应用 联合应用 降脂疗效 安全性 他汀类+依折麦布 LDL-C明显，降脂达标率由单用他汀的19%提高到合用的72% 不增加不良反应 他汀类+贝特类 TC， LDL-C， TG明显 HDL-C 肝功能受损 肌病 他汀类+烟酸类 显著 HDL-C 不发生严重的不良反应 他汀类+胆酸螯合剂 LDL-C明显 不良反应少 他汀类+ω-3脂肪酸 TG， TC 不会增加不良反应

他汀降低LDL-C水平30%-40%所需剂量(标准剂量） 药物 剂量(mg/d) LDL-C降低(%) 阿托伐他汀 10 39 洛伐他汀 40 31 普伐他汀 40 34 辛伐他汀 20-40 35-41 氟伐他汀 40-80 25-35 瑞舒伐他汀 5-10 39-45 当他汀类药物的剂量增大一倍时,其降低TC的幅度仅增加5%, 降低LDL-C的幅度增加7%

他汀类的安全性 基本安全，一般反应无严重性,严重不良反应发生率低. 肝损害 血肝酶升高,须注意，严重者极少 肝损害 血肝酶升高,须注意，严重者极少 肌损害 可致肌溶,肾衰而死亡,虽少见,须警惕 易致肌病的情况： 高龄 ,尤其大于80岁 体型瘦小虚弱 多系统疾病如慢性肾功能不全,尤其糖尿病所致 合用多种药物 围手术期 药物或饮食不良相互作用：贝特类（尤其吉非齐）、烟酸类、环孢霉素 、吡咯抗真菌药、红霉素类、 维拉帕米、胺碘酮、大量西柚汁、酗酒 剂量过大 监测预防严重危害 用他汀前后测CK,ALT,AST,注意肌肉症状

与他汀代谢有关的肝酶P450系统及其诱导剂和抑制剂   CYP3A CYP2C9 他汀 诱导剂 抑制剂 他汀 诱导剂 抑制剂 阿托伐他汀 苯妥英 酮康唑 阿齐霉素 氟伐他汀 利福平 酮康唑 洛伐他汀 苯巴比妥 氟康唑 伊曲康唑 瑞舒伐他汀 苯巴比妥 氟康唑 辛伐他汀 巴比妥类 氟西汀 地塞米松 苯妥英 磺胺苯吡唑 利福平 红霉素 克拉霉素 曲格列酮 环磷酰胺 胺碘酮 咪达唑仑 卡马西平 舍曲林 他克莫司 曲格列酮 西柚汁 奈法唑酮 金丝桃 万拉法辛 他莫西芬 环孢霉素A 硫氮草酮 维拉帕米 三环抗抑郁药 皮质类固醇激素 氟苯氧丙胺 蛋白酶抑制剂

安全有效推广应用他汀 当前我国他汀应用的问题: 不足--------应用面不够广 积极 不轨范-----安全掌握不够 谨慎 不足--------应用面不够广 积极 不轨范-----安全掌握不够 谨慎 指南要求严格注意事项治疗: --根据不同对象进行危险估计,设定起治要求、 治疗目标值 --按降脂强度和安全性合理选用药物 --达标或降低30-40%LDL-C值 --选择他汀单药或合并应用其他药物 --起用前后检查肌酶和肝酶,严密观察肌肉症状 --合理安排剂量,不宜追求高效而盲目加大剂量

治疗过程的监测 非药物治疗 血脂检查 3~6月复查----------6-12月复查----------1年复查 药物治疗 血脂、安全性检查(肌酶,肝酶) 4~8周复查-----------------6-12月复查 达标 达标 达标、安全 未达标 达标、安全 调整治疗---------------- 6-12月复查

谢 谢