名以清修 利以义制 绩以勤勉 汇通天下 新晋商理念 李安平 名以清修 利以义制 绩以勤勉 汇通天下 新晋商理念。从97年开始振东就一直以名以清修、利以义制、绩以勤勉、汇通天下来奋斗。我们要让我们的产品汇通天下。 李安平

如何开展化学药物 仿制药研究

主题内容： 一、仿制药研究与评价的总体思路 二、原料药制备工艺与结构确证研究 三、制剂处方与制备工艺的研究 四、质量研究与质量标准的制订 五、口服固体制剂溶出度/释放度研究思路

一、仿制药研究与评价的 总体思路

仿制药研究的一般原则 新药 仿制药 化学 化学 生产 生产 质控 质控 检验 检验 标签 标签 动物试验 临床研究 生物等效性 生物利用度 强调对比研究和分析 质量不低于被仿产品

（一）仿制药定义的变迁与思考 已有国家标准药品 仿制药 仿标准 仿品种 仿原研厂产品

（二）法规的新要求 1、被仿制药品的选择 被仿制药品是仿制药研发的标尺。 第七十四条规定：按照知道原则选择被仿制药品，“首选已进口原发厂产品；其次可考虑选择研究基础较好、临床应用较为广泛的非原发厂产品。”

2、原法规 批准生产 修改处方工艺 小试 中试 验证 大生产 新法规 完善处方工艺 批准生产 小试 中试 验证 大生产 批准生产 修改处方工艺 小试 中试 验证 大生产 新法规 完善处方工艺 批准生产 小试 中试 验证 大生产 第七十七条规定：省局应在资料受理后组织进行生产现场检查，并现场抽取连续生产的三批样品送检。

3、按照申报生产的要求提供申报资料 申报前完成药学研究工作（包括中试放大与工艺验证）。 保证大生产工艺与申报工艺一致。 大生产样品的质量与临床研究用样品的质量一致，临床研究才有意义。

4、对比研究 指导原则要求：应根据品种的工艺、处方进行全面的质量研究，按国家标准与已上市产品进行质量对比研究。否则，应该照新药的要求进行质量研究。 判断两者质量是否一致的方法之一。 “对比研究”不等同于“对比检验”；项目应全面、方法不仅限于原标准，但应经验证。

5、工艺验证 附件2要求：资料8应包括工艺验证的资料。 工艺研究的一般包括：实验室规模的工艺研究与优化、中试放大、生产规模的工艺验证。 工艺验证的目的：确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 批量为生产规模 与生产现场检查一样，保证工艺的一致。

（三）研究的基本原则与理念 1、安全有效与质量可控原则 与创新药不同，主要是采用桥接的研究思路通过质量一致性的确认，桥接已上市药品的安全有效性结果。 质量是否一致，关系到安全有效性能否桥接。

2、一致性原则 一致性的两个层次： 完全一致，如含量完全相同。 理想状态，极少数。 基本一致，如含量均在98.5%以上。 现实状态，绝大多数。 物质基础：分子（主成分结构、纯度）、聚集状态（晶型、粒度）、制剂质量

确证方法：药学和/或医学 △ 原料药、注射剂：药学方法 △ 固体制剂、部分贴剂：药学和医学方法（生物等效性） △ 生化药、特殊剂型：药学和医学方法（临床研究）

（四）研究的薄弱环节 1、申报工艺的大生产可行性——充分研究、工艺验证 2、质量一致性研究——被仿品选择、分析方法的可行性 3、杂质的控制——杂质的定量与控制 4、临床研究——试验设计

（五）评价的总体考虑 评价的重点： 化学结构是否一致（桥接的前提）； 质量是否一致（桥接的基础）； 工艺是否稳定、大生产是否可行； 综合评价是否安全有效；

结构一致性的评价 与结构未知化合物的探索性研究不同，仅是验证性的研究。目的在于判断结构是否一致。 应结合相关的研究（工艺、质量）结果、文献数据、与对照品的分析比较（针对性强）等进行综合分析。 研究应全面而有针对性

质量一致性的评价 质量：纯度、晶型、粒度、制剂质量。 例如：固体口服制剂药物溶出的一致性溶出度的比较：单点和全程 溶出度检查的意义：同处方工艺产品的批间质量一致性 质量一致的相对性与渐进性 一致是相对的，但总体要求是逐步提高的。

制备工艺的评价 工艺稳定是质量稳定的基础 通过考察连续生产的样品质量的一致性来评价工艺的可重复性 大生产是否可行 小试研究是否充分、中试的设备流程是否与大生产一致、关键工艺及关键参数是否进行了验证、生产现场检查与样品抽检是否合格 申报资料是研究的总结，是证明与评价工艺稳定可行的基础

二、原料药制备工艺与结构确证研究

（一）原料药制备工艺研究 一、与上市原料药工艺完全一致 严格确认一致性 二、与上市原料药工艺不完全一致 质量不低于被仿制药 与技术转移类似 全面的对比分析 二、与上市原料药工艺不完全一致 质量不低于被仿制药 工艺的过程控制 质量对比分析——杂质、物态、稳定性

需要关注的几个问题 工艺的选择 起始原料和试剂的选择 手性原料药的制备工艺 详细翔实的制备工艺资料 杂质分析

工艺选择 产品质量不低于被仿品 适应规模化生产的要求

起始原料、试剂的选择 起始原料的一般要求 有商业化来源（被广泛接受） API的关键结构组件（API—药物活性成分） 化学名称、组成和结构明确 理化性质明确，稳定性满足工艺的要求 有公认的制备方法可查，质量可控 越接近API的起始原料质控应当越严格

如不能满足上述要求…… 详细说明制备工艺和质控方法 根据制备工艺制定内控标准 固定制备工艺和商业来源 内控标准 名称、化学结构、理化性质、含量 鉴别 有关物质——包括立体异构体 —比旋度指标的局限性（比旋度对于一个手性中心参考价值比较大）

详细、翔实的制备工艺资料 一般要求 原料、试剂的来源和质量标准 工艺流程图 生产过程描述 过程控制方法 参考文献

工艺流程图 化学反应和分离纯化步骤 起始原料和关键中间体及副产物的化学结构 各步骤所用的溶剂、催化剂或其他助剂 各步骤的操作参数（温度、pH、压力等） 中间体进入下一工序的处理方法（分离或原位） 各步骤的产率 ……

生产过程描述 所有反应物的化学名称、结构式和用量 各步骤所用的溶剂、试剂、催化剂和其他助剂 主要反应设备（关键设备的构造和材质） 关键工序和操作的详细说明 过程控制方法和控制参数（监测项目、参数范围或接受标准） 各步反应或操作的产率 批量规模及用途 ……

过程控制方法 生产工艺的可调节参数（温度、压力、pH、搅拌速度） 环境控制（温度、湿度、清洁级别等） 反应进程监测（如反应物消耗和产物生产的浓度监测） 关键中间体的检验

杂质分析 工艺杂质引入途径 起始原料引入的杂质 异构体、副反应产物 溶剂、试剂、中间体的残留 痕迹量催化剂 无机杂质 起始原料本身或杂质 合成路线越短，引入杂质的风险越大

（二）结构确证研究 结构确证的研究内容 API的结构确证 中间体的结构确证 杂质的结构确证

固体API的晶型、粒度关系到药物的有效性和安全性 结构确证的研究内容 分子组成——分子式 结合方式——连接顺序 分子结构 空间结构——构型构象 物理形态 ——晶型 ——粒度 固态特征 ——溶剂化物 …… 固体API的晶型、粒度关系到药物的有效性和安全性

常用研究方法 元素分析 红外吸收光谱（IR） 可见-紫外吸收光谱（UV-VIS） 核磁共振谱（NMR） 质谱（MS） 热分析 X-射线衍射

仿制原料药结构确证 可与标准品或上市产品进行对比研究，对比确证产品结构的一致性。 对于不能获得标准品或已上市产品进行对比的品种，则需按照新药要求，对产品结构进行研究。

有对照品化合物结构确证 对照品的来源： 上市的原料药 上市制剂中提取得到的原料药 质量检验用对照品，如中检所的对照品 商品化的试剂等

对照品的使用： 骨架结构、构型：各种来源、可以精制 晶型、结晶水/溶剂：未经处理的原料药 解析 提供测试样品和对照品在相同条件和同一仪器上测得的各项图谱和数据，若两者图谱和数据一致，并对重要的波谱讯号和测试数据进行了正确解析，即可得出两者结构一致的结论

有文献数据化合物的结构确证 文献数据可以对结构确证研究的内容、方法提供线索，并为解析提供参考，但是不能作为结构确证研究的充分证据，仍需要进行较为详尽的图谱解析和综合解析。

参考文献的使用 能提供化合物结构的部分或全部信息 注意对参考文献出处的权威性、文献提供的图谱和数据的可靠性进行分析。 解析 应在文献资料相同的条件下进行测试，注意取得的数据、图谱与文献数据、图谱的一致性 并参考文献对所取得的数据和图谱信息进行正确、合理地解释或归属。

无对照品和文献数据的化合物 缺乏化合物结构特征的支持性资料，因此需要进行全面的研究，提供充分的试验图谱和数据，结合其它研究工作（例如合成工艺研究）以充分确证化合物结构。

常见问题 未针对产品结构特点进行全面确证 对照品选择不合理 测试条件选择不合理 测定条件与文献数据不一致 无综合解析

小结 基本原则——质量不降低 好的质量是生产出来的 差的质量也是生产出来的 结构确证不能脱离生产工艺

三、制剂处方与制备工艺的 研究

相关技术要求 附件2 申报资料项目8——制剂处方及工艺的研究资料及文献资料：包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料 国食药监注[2008]7号：明确要求进行制备工艺研究 包括:制备工艺的选择；工艺参数的确定；工艺的验证；注射剂灭菌工艺及其验证

SFDA发布的指导原则的要求： 化学药物制剂研究基本技术指导原则 化学药仿制药研究技术指导原则 ICH发布的指导原则的要求： Q8:药物研发概论 Q9：风险控制

（一）制剂处方工艺研究的基本思路 目的： 可以在工业化生产规模下，按照既定的处方工艺连续生产出与被仿制药品质量一致的产品 加强生产过程控制，更好的保障产品质量 设计 研究 验证

研究： 处方前研究 实验室规模 中试规模 大生产规模 处方前研究：对被仿制药的研究，对原料药、辅料的研究等 小试规模：通过外观、硬度、崩解时限、溶出曲线、有关物质等的初步研究确定基本的处方组成 中试或生产规模：确定最终的处方、工艺参数，连续生产出符合标准的产品。

验证 制备工艺研究就是对工艺参数的研究和优化，确定影响产品质量的关键工艺参数，通过确定工艺的耐用性研究，建立生产工艺操作范围，进而确定质量标准控制项目，并最终通过工艺的验证体现不同批次产品质量的重现性。工艺研究的目的就是为了保证产品的制备条件和参数的控制下，得到符合质量要求的产品。

处方工艺研究的风险评估： 认识风险的来源 原辅料的来源 原辅料质量不同 处方组成不同 产品质量不同 制备工艺不同 B. 控制风险 对原辅料的来源与质量严格控制 按照指导原则的要求，对处方与工艺进行详细的研究和验证。

与对比被仿制产品进行质量对比研究，证明仿制产品的质量与被仿制产品的“等同”。 B. 与被仿制药品进行临床研究（生物等效性、药代动力学比较或临床实验），验证被仿制药品与仿制药品在临床上的“等效”。

（二）制剂处方工艺研究与验证的具体内容 1、处方研究 了解被仿制药品的基本情况 对制剂用原料药的研究 对辅料的研究 影响产品质量的因素分析

（1）被仿制药的情况 组成：辅料的种类、用量 外观：形状、大小、厚度、重量、颜色 物理特性：崩解时限、溶出度（水、pH1.2、4.5、6.8缓冲液）/释放度、脆碎度、硬度 杂质：已知杂质、未知杂质、总杂质 包装材料、贮藏条件、有效期……

（2）对原料药的研究 除质量标准中常规控制的检测项目外， 粒度：尤其难溶性药物更需要关注 密度：堆密度、实密度 晶型：可能的工艺过程对晶型的影响 溶解性：水、不同pH的介质 稳定性：对光、热、湿等影响因素的稳定性 生物学性质：生物学分类

（3）对于辅料的研究 被仿制药的处方辅料信息： 注射剂、滴眼剂：在研产品与被仿制药处方要求一致（FDA的基本要求） 口服固体制剂：可以与被仿制药处方不同

辅料的性质： 粘度、粒度、流动性、水分、pH值等 质量标准 已有的应用经验：用于何种给药途径，安全用量，毒性，…… 用于静脉注射应慎重，尽量选择安全性更有保障的其他辅料

关键辅料、各种辅料的用量、确定初步的处方、 制备工艺 （4）研究影响产品质量的因素 关键辅料、各种辅料的用量、确定初步的处方、 制备工艺 外观较好溶出比被仿制药慢 换用另外一种可以直接压片的辅料 溶出仍较慢 溶出仍较慢 根据被仿制药信息、原料药性质、原辅料相容性试验确定了基本处方 更换崩解剂 更换粘合剂 溶出与被仿制药品基本一致 外观较好，脆碎度好符合要求 溶出与被仿制药基本相似 脆碎度符合要求 确定基本处方 考察溶出情况 增加压力 采用直接压片法

2、工艺研究与验证 内容： 工艺参数的研究和优化过程 确定影响产品质量的关键工艺参数 通过确定工艺的耐用性研究，建立生产工艺操作范围 目的： 确定质量标准控制项目，通过工艺的验证体现不同批次产品质量的重现性 保证产品的制备条件和参数的控制下，得到符合质量要求的产品。

基本思路 工艺研究通过工艺参数的优化研究，确定达到产品质量要求的生产参数范围。也就是说，在参数范围内的生产，产品的质量的均一性和重现性一般能得到较好的保证，这为生产工艺的实施（操作）提供可靠的试验依据。

工艺研究的阶段性 小试规模样品的工艺研究和优化 小试规模样品的工艺研究主要包含以下内容：确认最佳处方组成；对关键参数的评价以及关键工艺参数的确认。 中试规模以及生产规模工艺的确认 对工艺参数建立操作范围、确定工艺的耐用性以及确定足够的过程控制点等，为产品的生产奠定基础。

工艺验证 确定生产工艺后，需要对确定后的工艺进行工艺验证。 工艺验证是在符合GMP车间内，按照中试规模或生产规模，对工艺的关键参数、工艺的耐用性以及过程控制点全面地检验，通过样品生产的过程控制和样品的质量检验，全面评价工艺是否具有较好的重现性以及产品质量的稳定性。

流化床温度（℃）、进风口温度（℃）、进风压力（kpa)、喷枪孔径（mm)/、喷枪分布和数量、粘合剂输入量（g/min）、流化时间（min） 以湿法制粒压片包衣的工艺为例： 工艺流程 设备型号 技术参数范围 最优参数 粉碎 粉碎设备型号 最大粉碎量（kg） 最小粉碎量（kg） 主药粉碎时间（min）（如10-15min） 主药粉碎粒度（如100-150um) 辅料粉碎时间（min)(如5-10min) 辅料粉碎粒度（如200-300um） 如12min 120um 混合 混合设备型号 最大混合量（kg） 最小混合量（kg） 混合转速（rpm） 混合时间（min） 制粒 制粒设备 （如高速制粒机或流化床制粒） 最大制备量 最小制备量 粘合剂的配置设备 高速制粒机 粘合剂加入方式 粘合剂加入量（kg）、制粒温度（℃） 流化床制粒 流化床温度（℃）、进风口温度（℃）、进风压力（kpa)、喷枪孔径（mm)/、喷枪分布和数量、粘合剂输入量（g/min）、流化时间（min） 湿颗粒干燥 干燥设备 最大干燥量（kg） 干燥时间（min） 干燥温度（ ℃） 整粒 整粒设备 生产量（kg） 筛网的孔径颗粒的粒度

指标；颗粒流动性、休止角主药的含量、含量均匀度 预热温度（℃）、预热时间（min）、出风口温度（℃）、进风口温度（℃）、包衣锅转速 工艺流程 设备型号 技术参数范围 最优参数 颗粒与润滑剂、助流剂的混合 混合设备 混合量（kg） 混合时间（min） 指标；颗粒流动性、休止角主药的含量、含量均匀度 片芯的制备 压片机型号 冲头数量 冲头直径 理论最大压片速度 理论最小压片速度 最大压片量 最小压片量 压片速度 片重 片芯包衣 包衣液处方组成 包衣设备 流化包衣 包衣锅包衣 片芯的预热 预热温度（℃）、预热时间（min）、出风口温度（℃）、进风口温度（℃）、包衣锅转速 包衣参数 泵的型号、喷枪数量、喷枪的速度、喷枪孔径、喷枪与包衣锅的角度、喷枪与片芯的距离、进风口温度（℃）、出风口温度（℃）、干燥时间（min）、干燥温度（℃）

关键参数和制剂中间体的质量控制： 颗粒的质量控制：水分、混合后颗粒的收率、混合均匀度（上部取样量、中部取样量、底部取样量）、主药含量 片芯的质量控制：性状、直径、片重差异、厚度、硬度、脆碎度 包衣过程的质量控制：增重量 包衣后的质量控制：即放行标准

口服固体制剂主要生产工艺的关键试验参数： 混合过程和制粒过程的混合时间、速度 制粒过程中溶剂加入的速度 干燥过程的包衣过程的时间、温度、气流条件 研磨过程的筛网尺寸、加料速度、研磨速度 压片过程的速度、压力 填充过程的速度、体积 摘自“Validation of Solid Dosage Forms”(Jeffrey S.Rudolph、Robert J.Sepelyak)

过程控制中的一些指标： 1、干颗粒的水分：采用干燥失重的方法测定，通常应低于2% 2、颗粒的粒径分布：非常重要的参数 3、混合的均匀度：通常通过控制混合时间来控制 4、片重或者胶囊重量：通常在规定重量的±5%以内 5、硬度 6、厚度 7、崩解时限 摘自“Validation of Solid Dosage Forms”(Jeffrey S.Rudolph、Robert J.Sepelyak)

终产品检测的一些指标： 1、外观 2、含量 3、含量均匀度 4、硬度 5、脆碎度 6、溶出度 摘自“Validation of Solid Dosage Forms”(Jeffrey S.Rudolph、Robert J.Sepelyak)

（三）小结 制剂的处方工艺研究是保障产品安全有效质量可控的基础 仿制药的处方工艺研究需要充分调研利用被仿制药的信息，可以采用对比研究的方式 处方的研究包括对原料药的研究、原辅料相容性的研究、处方的确定 工艺的研究包括工艺的确定、关键工艺步骤和工艺参数的确定 工艺验证可以保证按照既定的工艺连续的生产出符合质量要求的产品。

四、质量研究与质量标准的制订

（一）概述 1、质量研究的重要意义 质量一致性的含义： 物质基础一致——药学研究 治疗作用一致——临床试验 质量一致性的判断 对质量控制研究各个方面的系统地、综合地比较和评价

2、质量研究与各项研究间的关系 质量研究 处方工艺 化合物的结构特征、理化性质、制备工艺、剂型特点决定了质量研究的内容，质量研究为完善工艺、选择剂型提供依据。 质量标准 为提出科学、可行的质量标准奠定基础 稳定性研究 稳定性研究所使用的分析方法应是质量研究中经过验证的方法，同时稳定性研究结果为质控方法和限度的确定提供科学依据。

3、国内目前存在的主要问题 ★ 质量研究：根据自身产品的特点，进行全面、系统、科学的质量研究，包括一些验证性工作。 按照国家标准，对三批仿制药和一批被仿制药进行对比检验，仅根据检验结果判断仿制药的质量。 选取上市药品作为被仿制药，进行质量对比研究，根据对比研究结果判断仿制药的质量。 ★ 质量标准：为根据自身产品的特点，制订切实可行的质量标准，盲目照搬国家标准，导致不能很好控制产品质量。

（二）质量研究的基本思路 总体思路：基于质量一致性原则，结合产品的特点及具体的工艺开展研究。 仿品种而不是仿标准 对比性质量研究 探索性质量研究

仿品种而不是仿标准： 质量标准应该是个性化的 国家标准体现体现质量控制的共性要求 国家标准是重要的参考依据 国家标准具有历史局限性

其次选择在上市前已做过系统的药学、药理毒理、临床实验的产品 再次通过对不同厂家生产的同品种进行质量对比，优选质量较好的产品 对比性质量研究——仿制药质量研究的重要方法 核心：“对比研究”而非“对比检验” 被仿制药的选择： 首选原发厂产品 其次选择在上市前已做过系统的药学、药理毒理、临床实验的产品 再次通过对不同厂家生产的同品种进行质量对比，优选质量较好的产品 应选择具有可比性的被仿制药，如样品的留样时间一致。

对比项目的确立： 参考标准要素，设置常规研究项目 根据品种具体特点，确定针对性研究项目 分析方法的选择： 通常采用现行版药典收载的方法。 由于合成工艺或处方工艺等各不相同，质量标准也可能不完全一致，需根据仿制药和被仿制药的特点，确定合理的分析方法。

对比结果的分析： 结合合成工艺或者处方工艺等特点，合理分析对比研究结果。 例如：熔点差异-晶型问题-纯度问题 分析：工艺&结晶水/溶剂&杂质…… ☆如能够获得国家标准和/或上市产品：参考国家标准和/或已上市产品的信息进行研究； ☆如不能够获得国家标准和上市产品，或以上是产品的上市基础比较薄弱： 探索性质量研究——仿制药与新药是一致的，应按照新药的技术要求进行规范的研究。

（三）质量研究的基本内容 1、原料药质量研究 总体原则：基于原料药的结构特征、理化性质、制剂要求及临床应用，结合具体的制备工艺进行。 研究项目（1）在分析国家标准全面性的基础上，考虑原料药具体特点，确定针对性研究项目，揭示产品质量情况。 （2）对比国内外同品种的质量标准，避免研究项目的缺漏。 （3）密切联系制备工艺，确定针对性研究项目。 （4）关注检测项目的互补性、原料药与制剂的关联性等。

分析方法的选择与验证： 在分析国家标准方法的适用性、先进性的基础上，方法学研究侧重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用于在研产品，若研究结果提示方法适用，则可沿用国家标准中的方法；若需要建立新的检测方法，则应证明新方法更适用。

基本理化性质： 国家标准中已有明确规定，如性状、溶解性、熔点、比旋度、吸收系数等，研究在研品种是否与之相符，如不相符，需分析原因（质量原因&工艺原因） 理化检查尽量采用国家标准中的方法。

关注不同原理的方法相结合以起到互补作用。 一般情况下，化学法（或光谱法）+色谱法+盐基或酸根鉴别。 鉴别：重点考察方法的专属性 关注不同原理的方法相结合以起到互补作用。 一般情况下，化学法（或光谱法）+色谱法+盐基或酸根鉴别。 理想的鉴别试验应能很好的区分可能存在的结构相似的化合物。 用途 表象 色谱法 结构相似化合物、同系物等的区分 TLC法（色谱行为、斑点颜色） HPLC（色谱行为） 化学法 特定官能团或特定结构化合物的特性反应 产生颜色、荧光、沉淀、气体等现象 光 谱 法 IR法 用于组分单一、结构明确的有机原料药 反映较多的结构信息 UV法 含有能吸收紫外光的基团而显示特征吸收光谱 反映的结构信息较少，尽量不用单一吸收峰作鉴别依据

检查： 通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容，重点验证方法的专属性、灵敏度、准确性。 粒度分布：光散射法，用于制备固体或混悬制剂的原料药。 多晶型：熔点、IR法、粉末X-射线衍射、热分析等，同质异晶，有效晶型。

有关物质（工艺杂质、降解产物）：化学法、光谱法、色谱法等，因药物结构及降解产物的不同采用不同的检测方法。 △杂质种类和含量的对比 种类不一致：按照ICH指导原则，对新杂 质进行研究 种类一致、含量不一致：优化工艺、降低 杂质含量 △有关物质（HPLC）中需考虑不同波长、不同检测原理方法的对比，以针对不同特征的杂质。

残留溶剂：GC法，在制备过程中使用/生成的有机溶剂 △有机残留溶剂与制备工艺密切相关 △需结合其制剂的临床应用来考察如何对可能残留的溶剂进行研究。 关注：制备过程中形成的溶剂化物 制备过程中生成的有机溶剂。 如：甲醇钠 甲醇 所用溶剂中含有的其它溶剂。 如：甲苯 痕量苯

异构体： △单一光学活性手性药物中的对映异构体 △两个对映体组合药物中的两对映体比例 △几何异构中的顺反异构体 △芳香体系中的位置异构体

含量测定： 在有关物质采用专属性较好的HPLC法严格控制的前提下，则含量测定方法可侧重于方法的准确性，一般可首选容量分析法。

验证项目： —鉴别 —杂质检查—限度试验、定量试验 —定量测定—含量测定 —其他特定项目 验证内容： 方法的专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性、系统适用性等。

2、制剂的质量研究 总体原则：在原料药质量研究的基础上，结合剂型特点、制剂的处方工艺、以及临床使用方法确定。 性状：在国家标准的基础上，根据处方工艺特点和产品的实际性状描述。外观、色泽等。 鉴别：与原料药相同，注意辅料干扰。 检查：通常应考虑安全性、有效性、纯度和均一性等方面的内容，重点验证方法的专属性、灵敏度、准确性、辅料干扰。

（四）质量标准的建立 1、基本原则 不低于已有的国家药品标准 执行国家标准：国家标准适用于在研产品，且国家标准可以有效控制产品质量。 执行注册标准：国家标准不适用于在研产品，或国家标准不能够有效控制产品质量。 关注拟定的注册标准的项目设置的全面性，方法建立的先进性，限度确定的合理性。

项目设置的全面性 在充分的质量研究基础上，根据不同药物的特定确定，以达到控制产品质量的目的。 需要以能否有效的控制产品质量作为标准，而不能以国家标准是否设立作为标准。 针对产品自身特点的需要 方法建立的先进性 通过方法学研究考察国家标准中的方法是否适用于在研产品，自行建立的检测方法是否合理可行。 限度确定的合理性 通过研究考察国家标准中的限度是否适用于在研产品，自行建立的限度是否合理可行。

质量标准起草说明内容： 各项目设置及限度确定的依据 （列出有关研究数据、实测数据和文献数据） 部分研究项目未订入质量标准的理由 方法研究中出现的问题及操作注意事项 ……

（五）结语 参考国家标准、被仿制药的可获得信息，结合仿制药的特点进行质量研究。 充分运用对比研究这一重要研究方法 结合质量控制研究的其他工作、临床研究工作判断仿制药与被仿制药的一致性 药品质量需通过过程控制和终点控制相结合，质量标准——终点控制 科学合理的药品质量标准应能反应产品特征和质量的变化情况，有效的控制产品批间质量一致，保证体内用药的安全有效。

五、口服固体制剂 溶出度/释放度研究思路

溶出度系指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定条件下溶出的速率和程度。 释放度对应于溶出度主要是针对缓释制剂、迟释制剂而言。

兰索拉唑肠溶片的溶出度差异

国内外红霉素肠溶制剂溶出行为的差异

硝苯地平缓释片在四种溶出介质中的比较

阿奇霉素片国内外产品溶出度比较

（一）研究的意义 1）用于产品质量、稳定性的评价 2）用于口服固体制剂处方工艺的筛选 3）溶出度/释放度研究与上市产品变更相关 涉及到处方、工艺的改变，生产规模的改变，生产设备的改变，生产产地的改变，增加规格等。 4）溶出度/释放度研究与生物等效性研究相关 涉及到缓释制剂体内外相关性的研究，涉及到不同生物药剂学分类的药物通过哪些体外的溶出度/释放度研究，达到豁免生物等效性研究的问题。

（二）如何进行溶出度/释放度试验研究 进行溶出度/释放度研究需考虑的因素： 原料药的性质 制剂的特性 溶出条件的选择 根据体内生物利用度的研究结果进行验证、优化 最终确定试验方法和限度的要求

原料药的性质： 药物在不同pH条件下的溶解度，或在不同介质中的溶解度。 药物在溶液状态下的药物的稳定性。 制剂特点： 对于口服固体制剂，可能影响溶出的重要因素有制剂包衣、硬度、脆碎度、崩解时限、处方中增溶剂情况和其他辅料的影响。

溶出条件的确定： 1、溶出仪器的选择 2、溶出度/释放度试验方法的确定 溶出介质选择、pH、介质体积、温度、转速 3、试验样品的批次、批量的要求 4、溶出度/释放度试验测定方法的研究 5、溶出度/释放度试验时间点和限度的确定

溶出介质的选择： 消化道内的体液，可通常采用以下四种溶出介质来涵盖： （1）pH=1.2的溶液 （2）pH=4.0的醋酸盐缓冲液 （3）pH=6.8的磷酸盐缓冲液 （4）水：pH=1.2~6.8，不超过8 选择的基本原则: 溶出介质需满足漏槽条件；碱性的药物不宜采用酸性的溶出介质；酸性的药物不宜采用碱性的溶出介质；溶出介质的pH最好与药物的pKa一致；不推荐在溶出介质中添加有机溶剂，表面活性剂的用量应尽可能少。 漏槽条件：定义为至少3倍于药物饱和浓度体积的介质体积

溶出度/释放度试验测定方法的研究： 包括线性、专属性、精密度、检测限、回收率、稳定性等。与一般分析方法验证要求是一致的。 专属性试验：辅料、胶囊干扰 线性试验：涵盖低浓度点 溶液的稳定性 测定方法尽量采用UV法，减少HPLC法以降低检验成本。

溶出度/释放度试验时间点和限度的确定 单点：溶解性好的药品，一般规定30min或45min，溶出度70%以上。 双点：溶解性不太好的药品，规定2个溶出控制点。 肠溶制剂：首先在酸中（0.1mol/L HCl 750ml或900ml）要求2小时释放不能超过10%，然后转入pH6.8磷酸缓冲液（250ml或900ml）中，45min释放大于70%。

缓释制剂释放度时间点： 释放度检查需至少设置3个时间点。第一点的取样时间为0.5-2小时，用于考察药物是否有突释；第二点的累计释放量约为50%左右，用于考察释药特性及药物是否平稳释放；最后取样点的累计释放量至少达80%，用于考察药物释放是否基本完全。根据具体制剂不同的释药时间和释药特性，可考虑适当增加释药测定点，已保证对产品的释药特性有比较全面的控制和反映。

缓释制剂释放度限度： 主要应根据临床试验研究用样品的检测结果测定： 一般为中试规模样品，可代表产品放大生产后的行为；体外释放行为得到了临床试验的验证。 限度范围：一般规定每个时间点上下浮动范围不得超过20%（即±10%）。某些情况下，偏差浮动可适当放宽到25%以内；如超过25%的限度，则可能影响到产品的体内行为，建议进行生物等效性试验，验证上下限之间生物等效。 对于早期释放点，相对标准差一般不应超过20%，后续释放点一般不应超过10%。 ——如测定RSD大于上述范围，需设法对溶出度检查方法进行修改和完善，包括改变溶出仪，调节介质，调整转速，增加介质的脱气等。

（三）仿制药如何进行溶出度/释放度比较研究 仿制药进行溶出度/释放度研究的特点： 中国药典和批准的国家标准中，一般口服固体制剂都有溶出度测定方法和限度要求，首先我们应以此作为参考，进行体外的溶出度/释放度比较。

世界各国对于仿制药溶出度比较研究的要求： 一、日本： 1）生产规模不少于10万单位、个别昂贵品种可适当降低生产规模。 2）在至少四种pH值溶出介质（分别为1.2、4.0、6.8和水）中与原研制剂的溶出曲线进行比较，均应一致、亦f2因子大于50；且溶出度试验条件应尽可能选用严格的参数。 3）产品上市后的市场抽查、处方在一定范围内的变更、生产产地的变更等等，均采用溶出曲线的一致性来评价。

纳入数据库的要求：选取其中一条最能反映内在质量的曲线作为溶出/释放的标准，供仿制药研究。 1)pH值选择该药物在体内消化道吸收部位的pH值； 二、美国 推出了“固体制剂溶出曲线数据库”： http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/ 纳入数据库的要求：选取其中一条最能反映内在质量的曲线作为溶出/释放的标准，供仿制药研究。 1)pH值选择该药物在体内消化道吸收部位的pH值； 2）选择最能灵敏的反映制剂生产工艺变化的那条曲线; 3)选择四条溶出曲线中最难做到的那条，即溶解度最低的那条。

三、印度： 从市场上购买来不同时间段、不同批号的原研制剂至少十批，测定其在各种pH值溶出介质中的溶出曲线，并勾勒出有效范围。然后深入研究仿制制剂的处方工艺，并保证在大生产规模条件下，其各条溶出曲线与原研制剂均一致。

我国目前存在的问题： （1）由于尚无法定的被仿制药品目录故目前生产单位往往用国内某药厂产品作为被仿制药品 （2）有些生产单位即使选用国外制剂作为被仿制药品，但在比较溶出度试验时，一般都选用较易溶出的试验条件，以表示两者“一致” （3）进行比较时，通常只比较一种溶出介质，而未采用多种介质同时进行比较 （4）把溶出度检查看成对固体口服制剂的一个例行公事检查即“片子压好了，一定要拟定出一个溶出条件把主成份溶出来”而不是“为能符合一个严格的溶出度实验条件，深入地研究制剂工艺” （5）上药典时或标准转正时：一般原则：照顾绝大多数企业目前生产的产品合格，拟定出较为宽松的溶出度试验条件来。

口服固体制剂体内吸收主要依赖于制剂中药物溶解、溶出及药物在胃肠道的渗透性等过程。药物溶出行为与体内吸收某些情况下是相关的。 BCS（Biopharmceutics Classification System)生物药剂学分类系统 BCS分类 溶解性（solubility) 渗透性(permeablility) 1 high 2 low 3 4

溶解性分类依据 可根据pH1-7.5范围溶解药物单次最大给药剂量的介质的体积来决定，如单次最大给药剂量的药物可溶于250ml的介质中，则该药物认为是高溶解性的。 高溶解性：单次最大给药剂量/250ml/溶解度<1 与中国药典规定的易溶、略溶、不溶的概念不同。 渗透性分类依据 高渗透性：口服制剂绝对生物利用度大于90% 使用人或动物肠组织（Caco2细胞）进行体外渗透性实验，大于10-4cm/sec. 2006年WHO颁布的“Multisource(generic) pharmaceutical products:guidelines on registration requirements to establish interchangeability”,其中对BCS分类方法中的溶解度和通透性要求进行了适当调整，进一步给出了约130个基本药物分子的BCS分类。

普通口服固体制剂如何按照BCS进行体外溶出度研究 给药后体内吸收主要依赖于制剂中药物溶解、溶出及药物在胃肠道的渗透性等过程。药物的水溶解性、药物对肠壁的渗透性是溶出比较研究中需要注意的问题，不同特性的药物研究工作侧重点不尽相同。

原料药属于高溶解性，高渗透性的 餐后胃平均保留（排空）T50%是15-20min。 当药物在0.1M盐酸中15min溶出85%以上时，一般认为药物体内吸收速度与程度不再依赖于胃排空速率，除非处方中含显著影响药物吸收辅料。 如药物溶出比胃排空速率慢，则需要在多种介质中对药物溶出行为进行考察。 溶出比较试验 介质：建议首选900ml，0.1M盐酸溶液 方法：转篮法（100r/min)，桨法（50r/min) 如果15min>85% 如果15min<85%，多种pH介质比较

原料药属于高溶解性，低渗透性的 体内吸收主要限速步骤：药物渗透过程 溶出比较试验 首选标准中溶出度检查条件 标准中未收载 产品申请上市时质量研究和稳定性考察中选择的溶出度检查方法。

原料药属于低溶解性，高渗透性的 体内吸收主要限速步骤：药物溶出过程 溶出比较试验 不同pH介质进行溶出比较 可选择水、0.1M盐酸溶液及pH4.5-7.5缓冲液 胶囊或含明胶包衣的片剂，可采用含酶的人工胃液或人工肠液 一般不适用含有有机溶剂的介质 有充分依据，介质中可加适量的表面活性剂 原料药和处方中辅料属于pH非敏感性的，溶出曲线比较可仅采用2种缓冲体系进行。

缓释制剂 标准中规定的释放度检查方法 至少三种不同介质（水、01M盐酸溶液、pH4.5或6.8的缓冲液） 有充分依据，介质中可加适量的表面活性剂。 肠溶制剂 0.1M盐酸溶液（2h） pH4.5至7.5缓冲液 除标准中释放度检查规定的转速外，需考察其他两种转速条件下药物释放情况 如，转篮法，转速可选择50、100、150r/min

F2因子法评价药物的溶出曲线的相似性 公式中Rt与Tt分别代表参比和受试制剂第t时间点的平均累积释放度。

相似因子f2比较需满足以下条件： 取样时间点 普通制剂：除0时外至少有3个，如5、15、30、45min 缓释制剂：除0时外1、2、4h（4h后每间隔2h） 肠溶制剂：缓冲液中15、30、45、60、120min取样 每个处方样品至少采用12个剂量单位 计算时药物溶出达到85%以上的时间点只能选取一个 普通制剂：药物溶出90%以上或达到溶出平台 缓释制剂、肠溶制剂：药物释放80%以上或达到释放平台 普通制剂：除0时外，第1个时间点的变异系数不得过20%，从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于10%。 缓释制剂、肠溶制剂：从第2个时间点至最后一个时间点释放结果的变异系数小于10%

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