甲状腺功能减退症 与甲状腺激素替代治疗

【定义】 甲状腺功能减退症(hypothyroidism，简称甲减)，是由多种原因引起的甲状腺激素（TH）合成、分泌或生物效应不足所致的一组内分泌疾病。其病理特征是粘多糖在组织和皮肤堆积，表现为粘液性水肿（myxedema）。

【流行病学】 正常人群甲减的患病率为0.8%~1.0%，女性较男性多见。 新生儿甲减发生率约为1/7000，成年人随年龄的增长，甲减患病率增加。 原发性甲减占95%，由于TSH缺乏导致的甲减不足5%。

【分类】 一．按起病年龄分为三型。起病于胎儿或新生儿者，称呆小病；起病于儿童者，称幼年型甲减；起病于成年者为成年型甲减。病情严重时各型甲减均可表现为粘液性水肿。 二．按发病部位分为原发性甲状腺功能减退症和继发性甲状腺功能减退症。以原发性者为多见，其次为垂体性者。

【病因】 病因较为复杂，发病机制随病因和类型不同而异。 一．原发性甲状腺功能减退症：约占95%以上，为甲状腺本身疾病所致，大多为获得性甲状腺组织被破坏的后果。

【病因】 ①炎症，由于自身免疫反应或病毒感染等所致。尤以慢性淋巴细胞性甲状腺炎隐袭发病者较多。②131I治疗后。③甲状腺大部或全部切除后。④缺碘引起者，多见于地方性甲状腺肿地区，少数高碘地区也可发生甲状腺肿和甲减。⑤许多含单价阴离子（如ClO4-、NO3-）的盐类均可抑制甲状腺摄碘，引起甲肿和甲减。⑥遗传因素或基因突变等所致甲减。

【病因】 二．继发性甲状腺功能减退症：由于垂体疾病致TSH不足而发生继发性甲减。常因肿瘤、手术、放疗或产后垂体缺血性坏死所致；下丘脑TRH分泌不足可使TSH及TH相继减少而致甲减。可由下丘脑肿瘤、肉芽肿、慢性炎症或放疗等引起。

【病因】 三．促甲状腺激素或甲状腺激素不敏感综合征：TSH不敏感综合征是由于甲状腺对TSH有抵抗而引起的一种甲状腺功能减退症。TH不敏感综合征是组织对甲状腺激素的敏感性降低而引起的一种甲状腺功能减退症。国内罕见。

【临床表现】 以成年型甲状腺功能减退症为例：手术切除或131I治疗后发生甲减较迅速，而自发性甲减大都起病隐袭，发展缓慢，有的患者在患病10余年后才有典型表现。

【临床表现】 一．一般表现：怕冷、少汗、乏力、少言懒动、动作缓慢、体温偏低、食欲减退而体重增加、面色发黄、眼睑浮肿、唇厚舌大、皮肤干燥发凉、粗糙多脱屑。由于贫血与胡萝卜素血症，手脚掌常呈姜黄色。

【临床表现】 二．神经精神系统：表情淡漠、记忆力减退，智力减退。反应迟钝，嗜睡，精神抑郁。 三．肌肉与关节：肌软弱乏力，也可有暂时性肌强直、痉挛、疼痛等，偶见重症肌无力。粘液性水肿患者可伴有关节病变，偶有关节腔积液。

【临床表现】 四．心血管系统：窦性心动过缓。心浊音界扩大、心音减弱，超声检查可发现心包积液，同时可有胸腔或腹腔积液。久病者由于血胆固醇增高，易并发冠心病，但因心肌耗氧量减少，心绞痛与心力衰竭者少见。

【临床表现】 五．消化系统：常有厌食、腹胀、便秘，严重者可出现麻痹性肠梗阻或粘液水肿性巨结肠。由于胃酸缺乏或维生素B12吸收不良，可致缺铁性贫血或恶性贫血、 六．内分泌系统：性欲减退，男性出现阳痿，女性常有月经过多、经期延长及不育症。约l/3患者可有溢乳。

【临床表现】 七．粘液性水肿昏迷：见于病情严重者。诱因为严重躯体疾病、中断甲状腺激素替代治疗、寒冷、感染、手术和使用麻醉药、镇静药等。临床装现为嗜睡，低温（＜35ºC），呼吸徐缓，心动过缓，血压下降，四肢肌肉松弛，反射减弱或消失，甚至昏迷、休克，心、肾功能不全而危及生命。

【实验室检查】 一．一般检查：由于TH不足，影响红细胞生成素合成，骨髓造血功能减低，可致轻、中度贫血；血糖正常或偏低，血胆固醇、甘油三酯常增高。 二．甲状腺功能检查：①血清TSH升高为原发性甲减的最早表现。如血清TSH升高而T4、T3正常，则为亚临床甲减。

【实验室检查】 ②血清TT4（或FT4）降低早于TT3（或FT3）下降。③血清TT3（或FT3）下降仅见于甲减后期或病重者。④由于T4转换为T3增多以代偿甲减，血清rT3明显减低。⑤甲状腺摄131I率降低。⑥血清T3、T4增高，血清TSH正常或增高，临床无甲亢表现，或甲减患者使用较大剂量TH仍无明显疗效者，提示为TH不敏感性甲减。

【131I治疗所致甲状腺功能减退症】 甲状腺功能减退症是甲亢Graves病患者131I治疗后最重要、最常见的并发症，是131I治疗甲亢临床研究的主要课题。也是最易产生医患纠纷的敏感问题，值得核医学工作者在临床工作中加以重视。

【131I治疗所致甲状腺功能减退症】 一．分类：甲减按发病时间分为早发甲减和晚发甲减。我们把131I治疗后1年内发生的甲减称为早发甲减，131I治疗1年以后发生的甲减则称为晚发甲减。

【131I治疗所致甲状腺功能减退症】 二．发病特点：早发甲减发病迅速，多在131I治疗后2~3月发生，甲减症状和体征明显。晚发甲减则起病缓慢，甲减症状常不明显，有的仅表现为体重增加、疲乏无力等。

【131I治疗所致甲状腺功能减退症】 据西氏内科学资料，国外早发甲减平均为50％左右；20世纪60年代中期以来，大量长期随访发现，131I治疗后有相当数量的晚发甲减，其发生率以每年2％~3％的比例逐年增加，以致131I治疗后8~10年，甲减累积发生率达60％~70％。

【131I治疗所致甲状腺功能减退症】 国内报告早发甲减发生率一般明显低于国外，约10%左右，很少有超过10%的报告。主要原因可能与服131I剂量，随访时间、诊断甲减的方法和标准不同有关。

【131I治疗所致甲状腺功能减退症】 有些早发甲减，特别是T4下降而无TSH明显升高者，是暂时性的，可自行恢复，称暂时性甲减。暂时性甲减多数无症状。其诊断标准是131I治疗后3月内T4水平降低，TSH水平正常或增高但不超过45mU/L，经甲状腺激素替代治疗后甲功恢复正常者。基础TSH＞45mU／L的早发甲低多为永久性甲低。暂时性甲减的发生率为3.8%~ 28%，平均为14.6%。

【131I治疗所致甲状腺功能减退症】 尽管目前尚无可靠的客观指标预测暂时性甲减，但有资料显示，TSH水平增高但小于45mU/L、24h甲状腺吸131I率正常或接近正常，无甲减症状或症状轻微对于初步判断是否发展为暂时性甲减具有重要价值。对所有早发甲减患者及时给予甲状腺激素替代治疗，能正确区分暂时性甲减和永久性甲减。

【131I治疗所致甲状腺功能减退症】 三．发病机理：早发甲减是131I对甲状腺组织直接破坏的结果，131I剂量和早发甲减之间呈直线相关。这里有两种可能性：其一，给予甲状腺的131I剂量足以杀灭大多数滤泡细胞，使激素生成减少，进而引起TSH分泌增多，刺激甲状腺滤泡细胞的有丝分裂，加速细胞死亡，导致早发甲减。

【131I治疗所致甲状腺功能减退症】 其二，甲状腺滤泡细胞可能是在核分裂间期死亡，而不是在有丝分裂间期死亡。131I有可能使细胞核遭受损伤，影响核的分裂能力。但在131I有效剂量范围内（实际给予131I量80~120mCi/克甲状腺）出现的早发甲减更多与患者个体敏感性有关。

【131I治疗所致甲状腺功能减退症】 关于晚发甲减，研究发现：给予甲状腺的131I剂量在25~200mCi／克甲状腺范围内，晚发甲减的逐年递增率相对地呈一常数，为2％~4.5％，即与131I剂量大小无关。晚发甲减和早发甲减的发病机理不同，晚发甲减不是131I照射的直接结果，而取决于自身原发的生物学因素，包括以下一些可能性：

【131I治疗所致甲状腺功能减退症】 1．晚发甲减与甲状腺滤泡细胞转换速度和甲状腺的增殖能力有关。如果在131I治疗后仍保留着能进行有丝分裂的细胞群，那么当细胞分裂达极限时，将出现晚发甲减。递增率的高低受细胞分裂速度的支配，而不是所给予的131I剂量。

【131I治疗所致甲状腺功能减退症】 2．晚发甲减与自体免疫过程有关。甲状腺胶质内所含甲状腺球蛋白，由于组织受放射性损伤而进入腺细胞，随后又进入其周围组织，如果这些具有大分子量的复合体不能被蛋白酶分解，便有可能进入血循环诱发免疫反应形成抗甲状腺抗体，从而引起甲状腺的自身免疫性损害。

【131I治疗所致甲状腺功能减退症】 由于自体免疫损害是缓慢的潜在过程，晚发甲减可以在任何时间内发生。这一点已被许多学者的研究所证实。 有学者报告，131I治疗后一直保持甲状腺功能正常者，甲状腺球蛋白抗体（TGAb）常为阴性；

【131I治疗所致甲状腺功能减退症】 早期甲状腺功能正常，以后出现甲减者，甲状腺球蛋白抗体效价较高（1∶640）； 己出现甲低者，甲状腺球蛋白抗体效价更高（1∶1024）。

【131I治疗所致甲状腺功能减退症】 另有学者观察甲亢患者131I治疗前后血清中甲状腺球蛋白抗体及甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）的情况，发现131I治疗前两种抗体都存在的患者，治疗后甲减率达56％；而治疗前无抗体者，治疗后甲减率仅16％，因此，认为131I治疗后晚发甲减与免疫反应有关。

【131I治疗所致甲状腺功能减退症】 3．晚发甲减可能与甲亢的自然病史有关。随着免疫学的进展及临床诊断水平的提高，对甲亢自然病史的认识正在不断深入。已经发现，甲亢Graves病未经131I、ATD和甲状腺手术切除治疗，或虽使用ATD治疗，但已停药数月以上者，可自发地出现甲减。据报告，Graves病自发性甲减发生率可高达16％~20％。

【131I治疗所致甲状腺功能减退症】 4．晚发甲减与膳食碘含量的增加及抗甲状腺药物的应用逐渐减少有关。

【131I治疗所致甲状腺功能减退症】 在某些存在甲状腺功能性缺陷的患者中，131I治疗后，膳食碘含量的增加可能引起甲状腺碘化物浓度的增加，导致严重的持续的甲状腺激素合成抑制，继而TSH分泌增强，刺激碘化物的运输，进一步增加甲状腺内的碘化物浓度，加剧有机结合的阻断，出现甲减。抗甲状腺药物有明显的抗辐射作用，其应用的减少，也可能与近代131I治疗后甲减发生率增高有关。

【甲减的预防】 由于早发甲减的发生与甲亢的严重程度、甲状腺肿的类型、甲状腺大小、131I剂量、131I治疗次数以及131I治疗前曾采用的治疗方法（如手术、抗甲状腺药物）有一定关系，因此，恰当地选择甲亢患者，慎重地决定131I治疗剂量，对于减少131I治疗后早发甲减发生率有一定效果。

【甲减的预防】 但早发甲减的发生更多地取决于甲亢患者个体敏感性，上述治疗措施只能在一定程度上减少早发甲减的发生，而不能从根本上杜绝早发甲减。

【甲减的预防】 晚发甲减与131I剂量大小无关，而与自体免疫过程有关，与甲亢的自然病史有关。如何减少晚发甲减更无良策。虽然一些学者试图通过某些免疫学指标的测定来预测甲亢患者的个体敏感性，但尚未取得突破性进展。因此，无论是早发甲减或晚发甲减目前都无法预防。这仍是今后131I治疗甲亢临床研究的重要课题。

【甲状腺激素替代治疗】 由于甲亢131I治疗后甲减的发生具有必然性和不可预测性，因此对甲减的处理原则是早期诊断、及时的甲状腺激素替代治疗。早期诊断重要的是随访，特别要强调3个月前的随访和以后的定期随访。

【甲状腺激素替代治疗】 尽管目前尚无甲状腺激素替代治疗初始剂量的循证依据，但在核医学临床实践中，根据甲减患者自身症状、体征的轻重和甲功结果将其划分轻、中、重三种情况。

【甲状腺激素替代治疗】 1．轻度甲减：血清TSH＜45mU/L，甲减症状和体征轻微，甲功轻度降低。给予左旋甲状腺素（L-T4），如雷替斯或优甲乐25~50mgqd，连续3月； 2．中度甲减：血清TSH 46~100mU/L，甲减症状和体征明显，甲功降低。给予左旋甲状腺素（L-T4）75~100mgqd，连续3月；

【甲状腺激素替代治疗】 3．重度甲减：血清TSH＞100mU/L，甲减症状和体征严重，甲功明显降低。给予左旋甲状腺素（L-T4）150mgqd，连续3月。 上述三种情况均要每月复查一次甲功，以调整药量。对于倾向于暂时性甲减的患者，可于服用左旋甲状腺素（L-T4）3月后，停药观察。

【甲状腺激素替代治疗】 甲状腺激素替代治疗的目标是用最小剂量纠正甲减而不产生明显副作用。临床上要特别注意以下几点：①评价替代治疗效果的最佳指标是血清TSH（常在治疗后2~3个月恢复正常），理想的效果是血清TSH恒定在正常范围（0.27~2.50mU／L）内，血清FT3、FT4仅作参考。

【甲状腺激素替代治疗】 ②替代剂量个体化，考虑患者的年龄、性别、生理需要量、生活环境及劳动强度等多种因素。在替代治疗中，遇有青春发育、应激、腹泻、吸收不良、使用某些药物〔如糖皮质激素、利福平、卡马西平、氢氧化铝、苯妥英钠等〕时，应适当增加用量。妊娠期的用量约需增加50％~100％。老年人或合并冠心病者的用量宜小。

【甲状腺激素替代治疗】 ③早发甲减发病迅速，甲减症状和体征明显。替代治疗必须尽早和及时，以达到最佳效果。④131I治疗后大多数早发甲减和所有晚发甲减均为永久性甲减，需终生甲状腺激素替代治疗，作好解释工作，增强患者的依从性。

【甲状腺激素替代治疗】 不管是早发甲减或晚发甲减，一旦发生，都应尽早和及时地给予甲状腺激素替代治疗。其重要性在于：1）迅速纠正甲减，有利于患者甲功最大限度地恢复；2）迅速改善临床症状，缓解患者紧张情绪；3）减轻131I治疗甲亢Graves病的负面影响。

【甲状腺激素替代治疗药物的选择】 一．干甲状腺片的使用： 人类首次使用动物甲状腺组织提取物治疗甲减是在1892年，距今已有100多年的历史。使用动物甲状腺组织提取物（干甲状腺片）的优点是，药物来源广泛、容易获得、价格低廉。但干甲状腺片有以下的缺点：

【甲状腺激素替代治疗药物的选择】 1．干甲状腺片制剂粗糙、纯度低、杂质含量高。除T4、T3外，含较多的动物蛋白碎片和其他大分子物质。

【甲状腺激素替代治疗药物的选择】 2．动物甲状腺内T4、T3比值为3∶1~ 4∶1，同时受动物种类、饲料含碘量和季节变化的影响。与人类甲状腺内T4、T3比值为9∶1相比，相差甚远。T3含量明显高于人类，T3的生物利用度高，口服吸收率达95%，而T4的生物利用度低，其口服吸收率只有40%，容易引起短暂性医源性高T3血症。对年老和伴有心脏疾患的患者易引起甲亢症状或诱发心房纤颤。

【甲状腺激素替代治疗药物的选择】 3．干甲状腺片内T4生物效价不稳定，主要反映在T4含量的不准确。我国药典规定：40毫克的干甲状腺片有机碘的含量要求在0.255%~0.345%之间，药典本身所允许的剂量误差就达30%。

【甲状腺激素替代治疗药物的选择】 由于干甲状腺片有上述缺点，国外在20世纪60年代已趋于淘汰。过去国内由于经济条件的限制，一直使用干甲状腺片治疗甲减。近20年来随着国内经济的发展，改革开放的继续，化学合成的左旋甲状腺素已逐步应用于临床，成为甲减患者替代治疗的首选药物。

【甲状腺激素替代治疗药物的选择】 二．左旋甲状腺素（L-T4 雷替斯或优甲乐）的使用： 与干甲状腺片相比，左甲状腺素有以下优点：

【甲状腺激素替代治疗药物的选择】 3．左旋甲状腺素（L-T4）的生物适应性好，通过体内转换机制达到T4、T3的生理平衡。

【甲状腺激素替代治疗药物的选择】 三．单一使用左旋甲状腺素（L-T4）存在的问题： 虽然左旋甲状腺素（L-T4）在纠正甲减时明显优于干甲状腺片。但在临床实践中，有人观察到，单独使用L-T4替代治疗的甲减患者，偶尔会出现血清总T3偏低，总T4正常或偏高的现象，部分患者伴有轻微的精神症状。主要表现为情绪不稳、多疑、情绪低落等。

【甲状腺激素替代治疗药物的选择】 其原因是，正常人甲状腺每日释放180~ 220mgT4和10~20mgT3入血。直接由甲状腺释放入血的T3约占血清总T3的30%，另外70%的T3由外周血液中的T4脱碘转化而来。甲减时，由正常甲状腺直接释放入血的那30%的T3消失了，外周血液中的T3仅靠T4转化而来，有的患者存在T4向T3转化障碍，所以出现血清总T3偏低的现象。

【甲状腺激素替代治疗药物的选择】 替代治疗时，适当地补充T3，就能纠正血清总T3偏低的问题。因此，T4+T3联合治疗，能更真实地摩拟人的正常生理状态，有助于保持人体内环境平衡，有助于改善甲减患者的情绪和神经精神功能。对于那些血清总T3偏低并伴有精神症状的甲减患者，有人推荐，理想的药物配方为100mgL-T4+10mgT3，认为该药物配方与甲状腺正常分泌T4、T3的大致比例相近。

【妊娠与甲状腺功能减退症】 母体甲减对妊娠和胎儿的影响 发病率（%） 正常对照 临床甲减 妊高症 3.8 11.6 自然流产 3.3 8.0 发病率（%） 正常对照 临床甲减 妊高症 3.8 11.6 自然流产 3.3 8.0 早产 3.4 9.3 围产期死亡 0.9 8.1 低体重儿 6.8 22.0

【妊娠与甲状腺功能减退症】 临床甲减比亚临床甲减发生上述并发症的危险性更大。 亚临床甲减妊娠并发症的危险性是否升高目前结论不一。

【母体甲减对后代智力的影响】 韦氏儿童智力量表测定7~9岁儿童的智商 1.124名对照组孕妇的后代智商分值为：107±12； 2.48名未治疗甲减孕妇的后代智商分值为：100； 3.14名已治疗甲减孕妇的后代智商分值为：111。

【妊娠与甲状腺功能减退症】 妊娠妇女未诊断和治疗的甲减会对后代的神经发育产生不良影响； 如果对妊娠合并甲减者给予L-T4治疗，儿童的智力将不被影响。

【妊娠与甲状腺功能减退症】 母体甲减对后代智力的影响 1岁儿童 病例 对照 P值 智力发育 95 105 0.004 智力发育 95 105 0.004 运动能力 91 99 0.02 2岁儿童 智力发育 98 106 0.02 运动能力 92 102 0.005

【妊娠与甲状腺功能减退症】 在妊娠12周时，母体甲减其后代在1岁、2岁时的智力发育和运动能力评分均低于正常对照。 2011年，美国甲状腺学会（American Thyroid Association ATA）颁布《妊娠和产后甲状腺疾病诊断和处理：美国甲状腺学会指南》

【妊娠与甲状腺功能减退症】 《指南》要求：如果在妊娠过程中出现明显的甲减，必须立即测定甲状腺功能，给予左旋甲状腺素（L-T4）替代治疗。甲减患者在妊娠早期（前三个月）血清TSH浓度应低于2.50mU/L，在4~9月应低于3.0mU/L。

【妊娠与甲状腺功能减退症】 治疗 1.左旋甲状腺素（L-T4 雷替斯或优甲乐）为首选替代治疗的药物。 2.L-T4治疗的目标和剂量调整： 1）妊娠前确诊甲减，调整L-T4剂量，待TSH小于2.50mU/L后再怀孕； 2）妊娠期间，L-T4剂量较非妊娠时增加30%~50%；

【妊娠与甲状腺功能减退症】 3）妊娠期间诊断甲减，应立刻治疗，依据妊娠TSH值的变化，调整L-T4剂量； 4）以TSH值小于2.50mU/L作为补充L-T4的目标值； 5）调整L-T4剂量，应每2~4周测定TSH； 6）应在妊娠8周之内，实现TSH小于2.50mU/L的目标； 7）TSH达标后，每6~8周监测TSH和FT4。

【妊娠与甲状腺功能减退症】 预防 目前医学界一致的观点：对甲减高危人群应做妊娠前甲功筛查。 甲减高危人群包括： 1.有甲状腺疾病个人史和家族史者； 2.有甲状腺肿、甲状腺手术切除和131I治疗史者；

【妊娠与甲状腺功能减退症】 3.既往发现血清TSH增高或甲状腺自身抗体阳性者； 4.有其他自身免疫性疾病个人史和家族史者。

【结论】 由于甲亢Graves病的自然病史，部分患者可转化为甲减，加之微剂量学和靶组织的敏感性难以预测，因此，131I治疗后出现部分甲减是客观存在的，具有不可避免性。但只要早期诊断，不让其发展为严重的粘液性水肿，纠正起来没有多大困难，不会给患者带来重要损害，故甲减不是一个严重的消极后果。

【结论】 同时，甲减并非131I治疗所特有，它也出现于ATD和手术治疗之后。我们的131I治疗目标是在保证较高治愈率的同时，尽量使早发甲减降低到可以接受的水平。 因此，甲减的存在并不影响将131I作为甲亢Graves病的一种安全有效的首选治疗方法。

谢谢