镇痛药

请思考以下问题: 1. 在你的生活过程中是否感受过疼痛?疼痛时你有什么样的反应(行为和情绪)? 2. 疼痛时,你是否用过止痛药?药物的名字是什么? 3. 疼痛有什么样的生物学意义?生物体没有痛觉行不行,为什么?

第一节 概 述 疼痛的概念 疼痛的性质 10月11日－－世界镇痛日 急性痛（锐痛）、慢性痛（钝痛） 第一节 概 述 疼痛的概念 疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪或心血管和呼吸方面的变化。 疼痛的性质 急性痛（锐痛）、慢性痛（钝痛） 10月11日－－世界镇痛日

1.镇痛药的概念 作用于中枢神经系统特定部位，在不明显影响意识和其它感觉的情况下，选择性地缓解或消除疼痛的药物。在镇痛的同时，使伴随着疼痛的不愉快情绪减轻，疼痛易于耐受，又称为阿片类镇痛药、成瘾性镇痛药、麻醉性镇痛药。

2.镇痛药的特点： 1）作用于中枢神经系统 2）镇痛的同时还有镇静作用 3）大多具有依赖性，并存在交叉依赖性 4）主要用于各种剧痛　

3. 镇痛药的使用 1）尽可能明确病因后使用 2）麻醉性镇痛药只限于急性剧痛短时使用 3）癌痛的镇痛治疗 WHO：2000年达到全球范围内 3）癌痛的镇痛治疗　 WHO：2000年达到全球范围内 “使癌症病人不痛”

4.阿片类镇痛药的分类 （一）阿片生物碱类： 吗啡（Morphine），可待因 （二）合成阿片类： 苯哌啶类：哌替啶，阿法罗定，芬太尼 二苯甲烷类：美沙酮，丙氧芬 吗啡烷类：左啡诺，布托啡诺* 苯并吗啡烷类：喷他佐辛（镇痛新）*

第二节 阿片生物碱类镇痛药

阿片（opium）生物碱类 [来源] 罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物。 菲类：吗啡、可待因 异喹啉类：罂粟碱（松弛平滑肌、舒张血管）

吗啡 （morphine） 最早使用的镇痛药是来自于罂粟蒴果浆汁的干燥物阿片，阿片生物碱的主要成分（10%）； 1806年德国药师Serturnes从阿片中提取纯化得到吗啡。

　　吸收：口服首关效应明显，F低；常注射给药 血浆蛋白结合率：30% 分布：脂溶性低，仅少量透过血脑屏障 　　代谢：经肝脏生成活性代谢产物 　　排泄：主经肾脏，少量经乳汁、胆汁 半衰期：3～4 h

药理作用 一、中枢神经系统 1．镇痛 2．镇静及欣快感 特点：强大，对各种疼痛有效，特别对慢性钝痛效好。在镇痛的同时，意识清楚，听觉、视觉及触觉等不受影响； 2．镇静及欣快感

3.镇咳 直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失，从而产生镇咳作用； 4.抑制呼吸 治疗量吗啡可降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性和抑制脑桥呼吸调整中枢，是吗啡急性中毒致死的主要原因。

5.缩瞳 兴奋支配瞳孔的副交感神经。中毒时瞳孔缩小，针尖样为其中毒特征。 6. 其他 兴奋延脑CTZ→恶心、呕吐。 抑制下丘脑释放：促性腺释放激素、促肾上腺皮质激素释放因子，抗利尿激素和促甲状腺激素的释放

二、 兴奋平滑肌 胃肠道 兴奋—提高张力—推进性蠕动减弱—排空延迟—水分吸收增加 回盲瓣及肛门括约肌张力增加—肠内容物通过受阻 抑制消化液的分泌 抑制中枢—便意迟钝

胆道 支气管 收缩（Oddi氏括约肌），胆汁排出受阻，胆内压力增高 ，引起胆绞痛。 治疗量不明显，大剂量可引起支气管收缩（>30mg）诱发哮喘。

膀胱 提高泌尿道平滑肌和膀胱括约肌的张力，可引起尿潴留。 子宫 对抗催产素引起的兴奋，使产妇产程延长。

三、心血管系统： 扩张动脉和静脉，引起体位性低血压 间接扩张脑血管，引起颅内高压 促进组胺释放 抑制血管运动中枢 抑制呼吸致体内CO2蓄积，脑血管扩张，血流量增加

四.其他 免疫抑制作用： 对细胞免疫和体液免疫均有抑制作用。 抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子分泌，减弱NK细胞的细胞毒作用。

作用机制

1.吗啡受体的提出 ： 1936年发现烯丙吗啡有显著的拮抗吗啡的作用； 1951年报道烯丙吗啡可作为吗啡中毒的解救药； 1953年证实烯丙吗啡可诱发阿片成瘾者的急性戒断； 药理学家设想机体内存在一种专一性的受体。

1962年我国学者张昌绍等首先证实脑内存在特异性的吗啡作用点； 2.吗啡受体的证实： 1962年我国学者张昌绍等首先证实脑内存在特异性的吗啡作用点； 1973年外国学者证实哺乳动物神经系统内存在饱和的立体特异性的吗啡结合部位； 目前已知体内中枢存在4种亚型（μ、κ、δ、σ）（其中δ受体功能未明），它们的功能、配基与受体的亲和力各不相同。

阿片受体 （Opioid receptors） 各亚型间具有60%的同源性 G-蛋白偶联受体 Extracellular Cytoplasmic NH2 HOOC 阿片受体 Opioid receptors

阿片受体主要密集于下丘脑、中脑导水管周围灰质、蓝斑核和脊髓背角区，共同参与对痛觉感受的调节。

脑内抗痛系统与阿片受体 内源性阿片样肽（opioid peptides） : 内源性阿片样肽和阿片受体共同组成机体的镇痛系统。 脑啡肽（甲硫氨酸脑啡肽、亮氨酸脑啡肽） 内啡肽 强啡肽 内吗啡肽Ⅰ、Ⅱ 内源性阿片样肽和阿片受体共同组成机体的镇痛系统。

作用机制示意图 含脑啡肽的神经元 镇痛药 接受神经元 向中枢传入 冲动→ 痛觉感受 神经元 P物质受体 P物质 内源性抗痛系统

机 制：吗啡与不同脑区的阿片受体(μ受体)结合，模拟内阿片肽，阻断痛觉冲动的传导，产生中枢性镇痛作用。

镇痛 镇静、欣快 缩瞳 镇咳、呼吸抑制 （+）脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质阿片R （+）边缘系统、蓝斑核阿片R

临床应用 １镇痛： 各种剧痛 ＊急性锐痛：严重创伤，烧伤，手术， ＊晚期癌症（长期应用） ＊胆、肾绞痛，须与解痉药阿托品合用 ＊血压正常的心梗引起的心绞痛（缓解疼 痛，减轻焦虑，扩血管，减轻心脏负担）

２心源性哮喘（左心衰竭突发肺水肿所致呼吸困难）：注意：休克、昏迷及严重肺功能不全者禁用 机制 1)扩张外周血管,减低外周阻力，减轻心脏前、后负荷，消除肺水肿； 2)降低呼吸中枢对CO2的敏感性，减弱过度的反射性呼吸兴奋，缓解急促浅表的呼吸 ； 3)中枢镇静作用利于消除紧张焦虑情绪。（休克、昏迷、严重肺部疾患、痰液过多者禁用）

3 止泻： 急、慢性消耗性腹泻 ； 阿片酊及复方樟脑酊常用，细菌感染时应同服抗菌药。

不良反应 1 副作用： 眩晕，恶心，呕吐，便秘，排尿困难、胆绞痛，呼吸抑制，体位性低血压。

戒断症状:流涕、哈欠、惊厥、BP↑、大小便失禁等。 成瘾的治疗：停药；美沙酮和二氢埃托啡序贯交替使用 2 耐受性及依赖性： 身体依赖性和精神依赖性 戒断症状:流涕、哈欠、惊厥、BP↑、大小便失禁等。 成瘾的治疗：停药；美沙酮和二氢埃托啡序贯交替使用 一朝吸毒，十年戒毒，终身想毒！

3 急性中毒：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小，Bp↓。呼吸麻痹是主要致死原因。 解救：用含5%CO2的氧气吸氧、静脉注射纳络酮、使用中枢兴奋药尼可刹米等。

禁忌症 分娩止痛，哺乳妇女止痛； 支气管哮喘和肺心病； 颅内压增高； 严重肝功能严重减退； 新生儿和婴儿。

可待因 （Codeine） 可待因为吗啡第3位酚羟基的甲基取代物 脂溶性高于吗啡，更易进入中枢 经肝脏代谢，约10%脱甲基形成吗啡而发挥镇痛作用 镇痛作用约为吗啡的1/101/12，但镇咳作用为吗啡的1/4 用于中等程度的镇痛和严重干咳。

第三节 人工合成镇痛药

哌替啶(pethidine) 度冷丁(dolantin)，是临床常用的人工合成镇痛药。

体内过程 吸收：口服易吸收，常注射给药。 血浆蛋白结合率：60% 代谢：肝脏内代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶， 后者有中枢兴奋作用。 排泄：肾脏 半衰期：2～4h

药理作用 主要激动型阿片受体，药理作用基本与吗啡相同。

1.中枢神经系统： 2.抑制呼吸，对CTZ有兴奋作用 镇痛效价强度为吗啡的1/10—1/8，有镇静作用和欣快感，持续时间短；成瘾性轻，产生也较慢。大剂量有时产生兴奋，系去甲哌替啶所致。 2.抑制呼吸，对CTZ有兴奋作用

3.平滑肌 可提高胃肠平滑肌及括约肌的张力，但作用弱而短暂，不引起便秘，不止泻。治疗量对支气管平滑肌无影响；不对抗催产素的作用，不延缓产程。 4. 心血管系统 治疗量可致体位性低血压。由于抑制呼吸，可导致颅内压升高。

临床应用 镇痛 对各种剧痛都有效。分娩止痛(分娩前4h禁用)。内脏绞痛须配伍解痉药。镇痛作用弱于吗啡，但成瘾性也比吗啡轻，产生较慢，是目前最常用的镇痛药。 2. 心源性哮喘：用于代替吗啡。

麻醉前给药 4. 人工冬眠 消除患者手术前的紧张、恐惧情绪，减少麻醉药的用量。缺点为呼吸抑制、低血压。 常与氯丙嗪、异丙嗪等组成冬眠合剂，用于冬眠疗法。

不良反应 禁忌症同吗啡 1. 副反应：眩晕、出汗、口干、恶心、呕吐、心悸及因体位性低血压而晕厥等，大剂量致呼吸抑制。 2. 耐受性及成瘾性比吗啡轻，久用也可成瘾。 3. 偶致震颤、瞳孔散大、肌肉痉挛、反射亢进、兴奋甚至惊厥，然后转入抑制。中毒时纳洛酮能解救其呼吸抑制作用，但不能对抗其中枢兴奋症状，反可加重。 4.急性中毒 昏迷、呼吸抑制。 禁忌症同吗啡

其它人工合成镇痛药 美沙酮：激动μ受体，镇痛强度与吗啡相当，戒断症状轻，用于各种剧痛及吗啡、海洛因成瘾的脱毒治疗。 芬太尼及其同系物：镇痛作用强于吗啡，主要用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉等，也可用于剧痛。 二氢埃托啡：激动μ受体，镇痛效力为吗啡的500～1000倍，用于一般镇痛药无效的慢性顽固性疼痛和晚期癌症疼痛。

喷他佐辛（ pentazocine，镇痛新) 激动κ、σ受体，拮抗μ受体 特点：1.镇痛作用是吗啡的1/3 呼吸抑制作用是吗啡的1/2 2.对平滑肌的兴奋作用轻 3.可兴奋心脏，升高血压 4.依赖性低 应用：各种慢性疼痛

Case A 60-year-old man with a history of moderate chronic obstructive pulmonary disease presents in the emergency department with a broken hip suffered in an automobile accident. He complains of severe pain. What is the most appropriate immediate treatment for his pain? Are any specialprecautions needed?

第四节：其他镇痛药 延胡索乙素和罗痛定（左旋四氢巴马丁） 1、源于中药材元胡，具有镇静、镇痛和中枢性肌松等作用。 2、临床用于痛经、内科疾病性钝痛、分娩疼痛，作用强于解热镇痛药而弱于镇痛药，但无明显成瘾性。

金国章院士 　　　----延胡索的研究 　　　　　　　　 系统研究中药延胡索的药理用，证实罗通定是其中的主要有效成分，有安定和镇痛作用。

原植物

药材

阿片受体拮抗剂 纳洛酮 （naloxone）、 纳曲酮 （ naltrexone） 对各型阿片受体都有竞争性阻断作用：μ>κ>δ 生理情况下，这些拮抗药常用剂量作用于阿片受体不会引起效应，能快速对抗阿片类药物过量中毒所致的呼吸抑制和血压下降等。

纳洛酮 吗啡 2 HO 3 1 A 4 11 10 12 O B 9 13 17 14 N-CH3 5 羟二氢吗啡酮的衍生物，在吗啡的N-位甲基以烯丙基取代，6位羟基变为酮基 15 C 16 6 8 HO 7

临床应用 治疗阿片类药物中毒：解救呼吸抑制和中枢抑制 诊断吸毒成瘾：可诱发戒断症状 试用于酒精中毒、休克的治疗、脑脊髓损伤等 实验研究工具药

第五节 恶性肿瘤所致疼痛的阶梯治疗

第六节 阿片类药物 依赖性及其治疗 注意成瘾性!!!

药物依赖性是某些CNS药物具有的一种特性，WHO的专家委员会对药物依赖性作出如下定义：“药物依赖性是药物与机体相互作用所造成的一种精神状态，同时也包括身体状态，它表现出一种强迫性地要连续或定期用该药的行为和其他反应，为的是要感受它的精神效应，或是为了避免由于断药所引起的不舒适；同一人可以对一种以上药物产生依赖性”。

国际禁毒公约规定的依赖性药物分三类 1）麻醉药品　　阿片类 　　　　　　　 可卡因 　　　　　　　 大麻 我国：《麻醉药品管理条例》 　　　对生产、供应、使用均有严格规定　

2）精神药物　镇静催眠药 　　　　　　 中枢兴奋药 　　　　　　 致幻剂 3）其他：烟草、酒精、挥发性有机溶剂

阿片的成瘾性 药物依赖性（drug dependence） 身体依赖性（physical dependence） 精神依赖性（psychological dependence） 戒断症状（withdrawal syndrome）

阿片类药物依赖性的治疗 （一）戒毒第一步：脱毒治疗 脱毒治疗可以缓解或消除吸毒者在戒毒期间严重的戒断综合征，减轻患者的不适反应，解除患者的痛苦。主要采用以下两种方法：

1. 自然戒断法，又称冷火鸡法或干戒法。是指强制中断吸毒者的毒品供给，仅提供饮食与一般性照顾，使其戒断症状自然消退而达到脱毒目的一种戒毒方法（停用7天左右）。其特点是不给药，缺点是较痛苦。 　　

2. 药物戒断法，又称药物脱毒治疗。是指给吸毒者服用戒断药物，以替代、递减的方法，减缓、减轻吸毒者戒断症状的痛苦，逐渐达到脱毒的戒毒的方法。

治疗药物：主要有两类药物 阿片受体激动药 阿片受体激动剂治疗的原理即替代药物递减疗法。用维持时间长、成瘾性较低的阿片μ-受体激动药来部分满足吸毒者的要求，然后将药量逐渐减少，使戒断症状逐渐消失，在两周内可达到平稳脱毒的目的。

(2) 非阿片类受体激动药 可乐定为α２受体激动药。脑内蓝斑是依赖性形成的重要部位，密集阿片受体和α２受体。成瘾者停药后，蓝斑放电增加，出现戒断症状。可乐定可抑制这种放电并减轻戒断症状，故可用于脱毒。 仅仅是对轻症患者，对重症患者疗效欠佳，需辅以其他治疗。

（3）梯度戒毒方案 前23天给阿片受体激动药；随后23天给部分激动药；接着一周给予非阿片类药物过渡；最后给阿片受体拮抗药。

（3） 非药物戒断法。 是指用针灸、理疗仪等，减轻吸毒者戒断症状反应的一种戒毒方法。其特点是通过辅助手段和"心理暗示"的方法减轻吸毒者戒断症状痛苦达到脱毒目的。缺点是时间长，巩固不彻底。

俄科学家发明无情戒毒术 外科医生的脑手术，是去除患者大脑中"多余"的脑回，从而"夺去"毒瘾记忆。只是对那些无可救药，自己感到绝望并亲自要求做手术的人才施予这样的手术。  

（二）戒毒第二步： 康复治疗

目前国外普遍采用美沙酮、长效制剂-乙酰美沙酮等长期维持给药（一般为免费提供），经多年的实践证明其疗效确定，可有效消除毒品成瘾患者对毒品的渴求。

（三）戒毒第三步：回归社会 回归社会是戒毒的第三步。不论是短期脱毒，还是13年的康复，最终戒毒者都要回归社会，这是戒毒能否成功的最后也是最关键的阶段。回归社会是彻底恢复患者健全的人格和行为模式的过程。在这一阶段常由心理医生对其进行相当长期、耐心的心理行为矫正，要求患者脱离吸毒环境。