第二十三章 肾素-血管紧张素系统药理 中国药科大学中药药理教研室

（renin-angiotensin system, RAS） 第－节 肾素-血管紧张素系统 （renin-angiotensin system, RAS） RAS在调节心血管系统的正常生理功能与高血压、心肌肥大、充血性心力衰竭等的病理过程中具有重要作用。

Angiotensinogen Angiotensin Ⅰ Angiotensin Ⅱ Blood Pressure Renin antagonists Renin Angiotensin Ⅰ Converting enzyme inhibitors Converting enzyme Angiotensin Ⅱ Angiotensin Ⅱ receptor Angiotensin Ⅱ receptor antagonists Blood Pressure

Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors （ACEI） 第二节 血管紧张素转化酶抑制药 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors （ACEI） 一、血管紧张素转化酶抑制药 研究发展史 1965 Ferreira 在南美蝮蛇毒液中发现ACE （激肽酶II）； 1973年 人工合成第一个ACEI---替普罗肽； 　1977 Ondetti ACE活性部位模型； 1981 卡托普利（第二个ACEI），第一个上市； 至今 上市>16种 在研>80种 1965 Ferreira （费费拉）恩里克·费费拉，1965，领导的一个巴西研究小组在南美蝮蛇毒液中发现ＡＣＥ。 1973年 人工合成第一个ACEI---替普罗肽； 1977年 Ondetti 提出了 至今在用的 ACE活性部位模型

第二节 血管紧张素转化酶抑制药 一、化学结构与分类 1．ACEI的化学结构和构效关系： ACE的活性部位：2个结合点，其中一个含Zn2+的是ACE抑制药有效基团的必须结合部位。一旦结合，ACE的活性消失。

脯氨酸羧基与ACE的正电荷部位（精氨酸）呈离子键结合； 巯基与ACE的Zn2+结合，终使酶失去活性。 羰基与ACE的供氢部位呈氢键结合；

一、化学结构与分类 1．ACEI的化学结构和构效关系： （1）含巯基(-SH) ：如卡托普利。 （2）含羧基（一COOH）：如依那普利、雷米普利、贝那普利等。 （3）含磷酸基（POO－）：如福辛普利。 药物与Zn2+亲和力及“附加结合点”数目决定药物作用强度和作用持续时间。 一般来说，含羧基的ACEI比其他两类与Zn2+结合牢固，故作用也较强、较久。

一、化学结构与分类 2．活性药与前药 多数ACEI为前药（prodrug） 如依那普利等含有一COOC2H5，它必须在体内转化为一COOH，成为依那普利酸（ enalaprilat），才能与Zn2+ 结合起作用； 福辛普利（ fosinopril）的一POOR必须转化为含一POOH的福辛普利酸（fosinoprilat）才能起作用。

一、化学结构与分类 ３.血管紧张素转化酶抑制药的化学结构 含巯基 含羧基 含磷酸基

二、药理作用 1、阻止Ang Ⅱ 的生成： ACEI阻止 Ang Ⅱ 的生成→取消 Ang Ⅱ的 收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量、升高血压与促心血管肥大增生等作用 有利于高血压、心力衰竭与心血管重构的防治。

二、药理作用 2、保存缓激肽的活性： ACEI保存缓激肽 激活激肽B2受体 产生NO 和PGI2 激活磷酯酶C（PLC，产生IP3，释放细胞内Ca2+，激活NO合酶，产生NO；细胞内Ca2+增加也激活细胞膜上的磷酯酶 A2（ PLA2），诱生 PGI2。

二、药理作用 3、保护血管内皮细胞： 4、抗心肌缺血与心肌保护作用： ACEI有保护血管内皮细胞的作用， 恢复内皮细胞依赖性的血管舒张作用 可能与激肽B2受体、PKC等有关。

二、药理作用 5、增强对胰岛素敏感性： 卡托普利及其他多种ACEI能增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。推测是由缓激肽介导的。

三、临床应用 1、治疗高血压： ACEI治疗高血压疗效好 轻中度高血压病人单用ACEI 加用利尿药增效，比加大ACE抑制药的剂量更有效。 对心、肾、脑等器官有保护作用，且能减轻心肌肥 厚，阻止或逆转心血管病理性重构。 对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病人ACEI为 首选药。

优点： 适于各型高血压，不伴有反射性心率加快。 可使血管形态发生变化，提高血管顺应性。 长期应用不易引起电解质紊乱和代谢障碍。

三、临床应用 2、治疗充血性心力衰竭与心肌梗死： 能降低心衰患者死亡率，改善充血性心力衰竭预后，延长寿命，其效果比其他血管舒张药和强心药好，为近代心衰治疗的一大进步。

三、临床应用 3、治疗糖尿病性肾病和其他肾病： 对1型和2型糖尿病，均能改善或阻止肾功能的恶化。 对其他原因引起的肾功能障碍如高血压、肾小球肾病、间质性肾炎等也有一定疗效，且能减轻蛋白尿。 肾脏保护作用是它舒张肾出球小动脉的结果。也有缓激肽的参与。

三、不良反应：轻微 ⒈ 首剂低血压：PO吸收快，生物利用度高的药物宜小量开始。 ⒉ 肾功能损伤：对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾病， 用后会加重肾功能损伤。（由于AngⅡ对出 球小动脉收缩的作用，维持肾灌注压。） ⒊ 咳嗽（5-20%）：无痰干咳，是被迫停药的主要原因，可 能与肺内缓激肽和PG积聚有关，吸入色甘酸 二钠（炎症细胞膜稳定剂）可缓解。 ⒋ 血管神经性水肿：用药1月内出现，多发生在面、口腔、鼻 部与缓激肽增多有关。 5.低血糖： 如卡托普利增强对胰岛素的敏感性。 醛固酮减少 ⒍ 高血钾: AngII减少，引起醛固酮减少，有个体差异，在 肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。 ⒎ 妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。亲脂性ACEI可经乳汁分泌。 ⒏ 含巯基的卡托普利导致味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等 AngⅡ减少 缓激肽增多 咳嗽：依那普利,赖诺普利>卡托普利>福辛普利。

四、常用ACEI的特点 卡托普利（captopril） 是第一个口服有效的含巯基ACEI。 【药理作用】 降压作用起效快，口服后 30min开始降压，1h 达高峰。 含有一SH基团，有自由基清除作用，对与自由基造成 的心血管损伤如心肌缺血再灌注损伤有防治作用。

四、常用ACEI的特点 【体内过程】 口服吸收快，生物利用度为75％，食物能影响其吸收，因此宜在进餐前服用。 血浆蛋白结合率约为 3O％。 t1/2为2h， 约40％～50％以原形从肾脏排出， 其余部分则以其代谢物形式从肾脏排泄。

四、常用ACEI的特点 【临床应用】 1．高血压 2．充血性心力衰竭 3．心肌梗死 4．糖尿病性肾病 2．充血性心力衰竭  3．心肌梗死 4．糖尿病性肾病 是FDA唯一批准的用于该疾病治疗的ACEI。

第三节 血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药 一、基本药理作用与应用 AT1受体拮抗药，在受体水平阻断RAS，对 AT1受体有高度选择性，亲和力强，作用持久。 药物：氯沙坦（losartan）、缬沙坦（valsarrall）、伊白沙坦（ erbesartan）、坎替沙坦（ candesartan）、他索沙坦（tasosartan）、依普沙坦（eptosartan）与替米沙坦（telndsartan）。

第三节 血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药 收缩血管+释放醛固酮：升高血压 AT1 促进细胞增殖肥大：心血管重构动脉粥样硬化 AngII 受体 释放NO；抗增殖 AT2 反馈 阻断AT1 肾素浓度 血浆AngII浓度

一、基本药理作用与应用 阻断AT1受体后， Ang Ⅱ收缩血管与刺激肾上腺释放醛固酮的作用受到抑制，产生治疗作用； 阻断AT1受体后，反馈性地增加血浆肾素2～3倍，导致血浆Ang Ⅱ浓度升高，激活 AT2受体，进而激活缓激肽——NO途径，产生舒张血管、降低血压、抑制心血管重构等作用，有益于高血压与心力衰竭的治疗。

氯沙坦（losartan) 二、常用AT1受体拮抗药 药理作用：选择拮抗AT1受体。其活性代谢产物EXP3147拮抗AT1受体作用比氯沙坦强10-40倍。 Losartan有促尿酸排泄作用； 长期应用能抑制左心室心肌肥厚和血管壁增厚。 临床应用：可用于高血压的治疗。 不良反应：少数患者眩晕；禁用于孕妇及肾动脉狭窄者。避免与补钾或留钾利尿药合用。

思 考 题 1 ACE抑制药的基本药理作用、临床应用及主要不良反应。 2 卡托普利（captopril）的药理作用、临床应用及主要不良反应。 3 氯沙坦（losartan）的药理作用、临床应用及主要不良反应。

第二节 血管紧张素转化酶抑制药 一、化学结构与分类 否 27

二、药理作用 应用 醛固酮减少 血压 血管扩张 高血压 阻止AngⅡ生成 NA，CA减少 阻止心血管病理性重构 CHF及 心肌梗死 第二节 血管紧张素转化酶抑制药 二、药理作用 应用 醛固酮减少 血压 血管扩张 高血压 阻止AngⅡ生成 NA，CA减少 阻止心血管病理性重构 心、血管保护作用 CHF及 心肌梗死 保护血管内皮细胞 抑制缓激肽的降解 抗AS作用(含SH的有抗氧化作用) 抗心肌缺血与心肌保护作用 糖尿病肾病 及其它肾病 胰岛素增敏作用 28

三、不良反应 ACEI的不良反应轻微，病人一般耐受良好。除偶有恶心、腹泻等消化道反应或头昏、头痛、疲倦等中枢神经系统反应外，主要的不良反应如下： 1．首剂低血压 2．咳嗽 无痰干咳是 ACEI较常见的不良反应。西方报道发生率为 6％～ 12％。东方女性不吸烟者与老年人更高，是被迫停药的主要原因。 3．高血钾 29

三、不良反应 4．低血糖 能增强对胰岛素的敏感性，降低血糖在1与2型糖尿病患者均可有此作用。 5．肾功能损伤 在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病患者， ACEI（舒张出球小动脉，降低肾脏灌注压滤过率下降）加重肾功能损伤， 30

第二节 血管紧张素转化酶抑制药 三、不良反应 6．妊娠与哺乳 可引起胎儿畸形、胎儿发育不良甚至死胎。亲脂性强的 ACEI如雷米普利与福辛普利从乳汁中分泌，故孕妇和哺乳妇忌服。 7．血管神经性水肿 8．含一SH化学结构的ACEI的不良反应： 含有一SH基团的卡托普利可产生味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等 31

第三节 血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药 32