中国抗癌协会 HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识

曲妥珠单抗 使HER2阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代 化疗 放疗 Herceptin image taken from: http://www.herceptin.com/herceptin/professional/about/moa.jsp 是利用肿瘤细胞表达而正常细胞很少或不表达的特定基因或基因的表达产物，作为治疗靶点，最大程度杀死肿瘤细胞、而对正常细胞杀伤较小的治疗模式。 激素治疗 手术 3000 BC 1500’s 1800’s 1937 1950 1997 Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2003 2

HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 标准HER-2检测和结果判定 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则

HER-2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关 HER-2的扩增影响患者预后，且与扩增程度相关 无疾病生存概率 总生存概率 时间（月） HER-2无扩增（n=52） HER-2无扩增（n=52） 无疾病生存概率 HER-2扩增（>2个拷贝） HER-2扩增（>5个拷贝） HER-2无扩增（n=52） HER-2无扩增（n=52） 总生存概率 HER-2扩增（>2个拷贝） HER-2扩增（>5个拷贝） 时间（月） Slamon DJ.et al. Science 1987, 235:177–182.

HER-2是乳腺癌重要的预后指标， 同时也是靶向HER-2药物的预测指标 预后因素（所有患者） TNM 分期 组织学分级 组织学类型 激素受体状态 HER-2 表达 淋巴结和脉管浸润 霍临明等,乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，2006;10:631-633

HER-2 检测方法比较 免疫组织化学（IHC） 荧光原位杂交(CISH） 检测HER2受体蛋白过度表达 显色原位杂交(FISH） 成熟的技术 快速同时得到许多病例结果 读片较为简单 成本80~120RMB/例 操作和判读方法与IHC相似 同时可以进行组织学评估 与FISH检测结果相关性高 国内有多家中心可以进行 检测成本约1500 RMB/例 准确、重复性好与疗效相关性好 需置备荧光显微镜等设备 操作者需非常有经验 检测费用较高 3000 RMB/例 国内可此项检测单位少 乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，2009;38(12):1-4.

HER-2 检测现状 国际多中心研究 ( B-31 ) 也有18-26% 的误差 国内阳性率报道 6 – 50 % (实际上 20 %左右) 普遍存在假阳性 (过去) 假阴性 (现在) 病理医生的”保守心理” 样品固定、保存很重要 内部、外部质控都很重要

我国中华病理学会——2009乳腺癌HER2检测指南（《中华病理学杂志2009年12月第38卷第12期》） 浸润性乳腺癌 HER-2检测原则 不符合 将标本送至参比实验室 首次检测 采用IHC 实验室应符合 开展I H C方法 检测HE R-2的 质量认证标准 IHC 0, + HER-2（－） 符合 IHC检测 IHC ++ 交界性结果 FISH检测 IHC +++ HER-2（+） 不符合 将标本送至参比实验室 首次检测 采用FISH 实验室应符合 开展FISH方法 检测HE R-2的 质量认证标准 FISH（－） HER-2（－） IHC检测 符合 交界性结果 再次FISH检测 HER-2（－） FISH检测 计数更多细胞 交界性结果 FISH（+） HER-2（+） 美国 ASCO——乳腺癌HER2检测病理学指南 我国中华病理学会——2009乳腺癌HER2检测指南（《中华病理学杂志2009年12月第38卷第12期》） 乳腺癌临床实践指南（NCCN中国版）2009年第一版.

HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 标准HER-2检测和结果判定 （1）

HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 标准HER-2检测和结果判定 （2） 免疫组化检测 HER-2 (++) 再进行FISH检测以明确 如果患者病情发展不符合HER-2阴性患者特点，临床认为有可能是HER-2 阳性 或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机会 建议 进行HER-2的重新检测 可以用原发肿瘤标本 更提倡复发病灶再活检 方法可以用IHC或FISH HER-2 (+)或 HER-2 (-) HER-2阴性 比值>2.2 HER-2阳性 临界值： 1.8-2.2 结合免疫组化结果确 FISH检测 HER-2阴性 比值<1.8

HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 标准HER-2检测和结果判定 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则

十年验证的HER2阳性的MBC治疗方法 内分泌治疗 ± 曲妥珠单抗 ER-阳性; 不伴内脏危象 ER-阴性 ER-阳性; 伴内脏危象 先前未使用过紫杉类 使用过紫杉治疗 曲妥珠单抗 + 紫杉 曲妥珠单抗 + 其他化疗 曲妥珠单抗单药治疗 ER = oestrogen receptor; CT = chemotherapy

曲妥珠单抗单药—化疗失败晚期病人新希望 周方案 3周方案 II期1 核心研究 2 II期3 II期4 患者数 46 222 111 105 接受过的转移性化疗 (中位数) 是 (3) 是(2) 否 有效率 11.6% 15% 26% 19% 95% CI 4-24% 11-21% 15-31% 12-28% 中位疗效持续时间(月) 6.6 9.1 8.0 8.3 中位生存 14 13 24.4 NA Baselga J,et al.Semin Oncol.1999;26(4 Suppl 12):78-83. Baselga J,et al.Eur J Cancer. 2001;37 Suppl 1:18-24. Vogel CL,et al.Oncology.2001;61Suppl 2:37-42. Baselga J,et al.J Clin Oncol. 2005 1;23(10):2162-71. 99

曲妥珠单抗联合化疗作为一线治疗 进一步延长MBC生存 H0648g (IHC 3+) M77001 BCIRG 007 References Marty M et al. J Clin Oncol 2005; 23: 4265-4274. Pegram M et al. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2007; 25: 34s, abs LBA1008. Robert N et al. J Clin Oncol 2006; 24: 2786-2792. Smith I et al. Anticancer Drugs 2001; 12 (Suppl 4): S3-S10. US Oncology (IHC 3+) 中位生存（月） IHC, immunohistochemistry; P, paclitaxel H, Herceptin; D, docetaxel; Carbo, carboplatin Smith et al 2001; Marty et al 2005 Robert et al 2006; Pegram et al 2007

H0648g: 曲妥珠单抗一线联合紫杉醇生存优势显著 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 生存期 曲妥珠单抗+ 紫杉醇 紫杉醇 生存概率 30个月中位随访期后，赫赛汀®加紫杉醇亚组中位生存期延长达7个月. +40% 18月 25月 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 时间 (月) 时间 (月) 7个月 Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;783–92

M77001:曲妥珠单抗一线联合多西紫杉醇延长患者总生存期 1.0 生存概率 36 P = 0.0325 +8.5 个月 22.7月 31.2月 曲妥珠单抗+ 多西紫杉醇 多西紫杉醇 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 33 30 27 24 21 18 15 12 9 6 3 时间 (月) 在最后一例患者入组后随访12个月，赫赛汀联合多西紫杉醇组显示显著改善所有临床结果。尤其值得注意的是赫赛汀联合多西紫杉醇使中位生存期从22.7个月提高到31.2个月（p=0.0062）超过对照组8.5个月,2004年被欧盟批准作为HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗的又一标准方案 Extra et al. Eur J Cancer. 2004;2:125.

紫杉类治疗失败的HER-2 阳性乳腺癌， 曲妥珠单抗可以联合其他化疗药物 曲妥珠单抗联合其他化疗: 长春瑞滨: 68% RR (Burstein H, JCO 2003) 吉西他滨: 64% RR (Brufsky A, SABC 2004) 卡培他滨: 77% RR (Xu, SABC 2004)

TanDEM： 曲妥珠单抗与阿那曲唑联合显著延长PFS 1.0 0.8 事件 87 99 中位 PFS 4.8 月 2.4 月 95% CI 3.7, 7.0 2.0, 4.6 p 值 0.0016 0.6 概率 0.4 0.2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 月 No. at risk A + H 103 48 31 17 14 13 11 9 4 1 1 A 104 36 22 9 5 4 2 1 CI, 可信区间 Kaufman et al. J Clin Oncol 27：5529-5537.

TanDEM： 曲妥珠单抗与阿那曲唑联合显著延长OS Wilcoxon p 值* 发生事件 95% CI An + H (n=103) An (n=31) 58 20 28.5 17.2 22.8, 42.4 7.6, 38.1 0.048 总生存率 11.3 月 *Wilcoxon 检验较 log-rank 检验更注重早期时点 Clemens M, et al. Poster presented at ASCO BC Symposium 2007 (Abstract 231)

HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则（1）

曲妥珠单抗治疗疾病进展后 继续曲妥珠单抗还是停药? 可能的几种选择： 继续曲妥珠单抗，换用化疗药物 同时停用曲妥珠单抗和化疗 曲妥珠单抗联合其他非细胞毒药物的方案

HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则（2） 曲妥珠单抗治疗疾病进展后 第一选择 继续用曲妥珠单抗，联合其他化疗 HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗联合化疗治疗中出现疾病进展时，可继续保留曲妥珠单抗，而换用其他联合化疗方案治疗

曲妥珠单抗停药 会导致HER2阳性肿瘤细胞重新快速生长 2,000 1,500 1,000 500 对照组 曲妥珠单抗 肿瘤体积 (mm3) 0 10 20 30 40 50 60 70 治疗天数 Pietras R, et al. Oncogene 1998;17:2235–49

临床前研究：持续应用曲妥珠单抗抑制HER-2表达有助于控制乳腺癌细胞生长 169 44 KPL-4细胞株：曲妥珠单抗单药耐药 Proc Amer Assoc Cancer Res. 2005;46:Abstract #5062

Hermine队列研究设计 评估曲妥珠单抗治疗的应用和疗程 评估在疾病进展后持续使用曲妥珠单抗的影响 总体人群 一项多中心、随机、对照研究 纳入了623例年龄≥18 岁接受标准曲妥珠单抗治疗的HER2-阳性 MBC患者 研究目标: 评估曲妥珠单抗治疗的应用和疗程 疗效 (终点: PFS 和 OS) 心脏安全性 明确独立的生存预示因子 评估在疾病进展后持续使用曲妥珠单抗的影响 队列分析: 总体人群 接受曲妥珠单抗作为一线、二线及以上治疗的患者 Extra et al 2006

在2年随访中疾病进展或死亡的患者a (n=185) Hermine队列研究设计（2） HER2-阳性 MBC患者 (n=623) 曲妥珠单抗作为 二线以上的治疗 (n=243) 曲妥珠单抗作为一线治疗 (n=221) 曲妥珠单抗作为二线治疗 (n=138) 在2年随访中疾病进展或死亡的患者a (n=185) 在2年随访中疾病进展或死亡的患者b (n=121)b 疾病进展后继续使用 曲妥珠单抗 (n=87) 疾病进展后停用 曲妥珠单抗 (n=30) 疾病进展后继续使用 曲妥珠单抗 (n=107) 疾病进展后停用 曲妥珠单抗 (n=70) a8例患者失访; b4例患者失访 Extra et al 2006

Hermine队列研究： 疾病进展后继续使用曲妥珠单抗显著延长总生存期 中位 OS, 月 OS 从初始治疗开始观察 概率 95% CI p 值 1.0 - 30.4, NR <0.0001 16.8 12.5, 19.4 0.8 中位随访: 24.1 月 0.6 0.4 0.2 16.8 0.0 5 10 15 20 25 30 35 40 月 CI, 可信区间; NR, 未及 疾病进展后继续用曲妥珠单抗 疾病进展后停用曲妥珠单抗 Extra et al 2006 27

Hermine队列研究： 疾病进展后继续使用曲妥珠单抗显著延长总生存期 中位OS, 月 OS 从疾病进展开始观察 概率 95% CI p 值 1.0 21.3 17.8, 29.3 <0.0001 4.6 2.8, 10.4 0.8 中位随访: 24.1 月 0.6 0.4 0.2 4.6 21.3 0.0 5 10 15 20 25 30 月 疾病进展后继续用曲妥珠单抗 疾病进展后停用曲妥珠单抗 Extra et al 2006 28

GBG-26： 联合曲妥珠单抗方案 无进展生存时间更具优势 TTP概率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 曲妥珠单抗+ 卡培他滨 卡培他滨 HR=0.69 (2-sided p=0.034; 1-sided p=0.015 演讲重点： 1。另一项前瞻性研究同样显示HER2阳性患者疾病进展时选用希罗达联合赫赛汀方案无进展生存时间更具优势， 2。德国GBG-26研究，疾病进展后继续使用赫赛汀联合希罗达比单纯使用希罗达单药治疗的无进展生存时间延长达12.6个星期 3。但拉帕替尼联合卡培他滨研究——EGF100151研究中，虽然较卡培他滨单药治疗组的TTP延长，但其随着随访时间的延长，TTP延长减少了50% 两组无进展生存时间延长仅为5.6个星期 24.3 (5.6)a 36.9 (8.5)a 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 时间(周) 中位随访时间: 11.8 月 a中位的PFS，单位为月 von Minckwitz et al 2007 29

GBG-26：联合曲妥珠单抗改善总生存 OS概率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 曲妥珠单抗+ 卡培他滨 卡培他滨 曲妥珠单抗+ 卡培他滨 卡培他滨 HR=0.76 (双侧检验 p=0.26; 单侧检验 p=0.13) Reference von Minckwitz G et al. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2008; 26: abs 1025. 20.4a 25.5a 10 20 30 40 自第一次进展起时间 (月) 74 77 66 68 50 59 33 47 21 27 10 15 8 6 3 1 2 1 a中位生存月 von Minckwitz G et al. J Clin Oncol (2008; 26: abs 1025. 30 30

HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则（3） 曲妥珠单抗治疗疾病进展后 第二选择 改用拉帕替尼联合卡培他滨 第三选择 还可以考虑曲妥珠单抗联合拉帕替尼的非细胞毒药物的方案

曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌， 拉帕替尼联合卡培他滨延长疾病进展时间 拉帕替尼1250mg +卡培他滨2000mg/m2 1.0 卡培他滨2500mg/m2 0.8 HR: 0.57 (95% CI, 0.43 to 0.77; p=0.00013) 0.6 PFS概率 0.4 0.2 18.6 27.1 0.0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 时间 (周) Cameron D et al. Breast Cancer Res Treat 2008; 112: 533–543

曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌，拉帕替尼联合卡培他滨未能显著延长总生存 中位OS: 15.6 个月 15.3 个月 1.0 拉帕替尼1250mg +卡培他滨2000mg/m2 卡培他滨2500mg/m2 0.8 HR: 0.78 (95% CI, 0.55 to 1.12; p=0.177). 0.6 生存概率 0.4 0.2 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 时间（周） 患者为接受过蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗* Cameron D et al. Breast Cancer Res Treat 2008; 112: 533–543

曲妥珠单抗联合拉帕替尼较拉帕替尼单药 延长PFS 死亡或进展，例数 中位数，周 风险比（95%CI） Log-rank P值 拉帕替尼 （L ) N =145 128 8.1 0.73(0.57,0.93) 0.008 拉帕替尼+曲妥珠单抗 （L +T) N =146 127 12.0 100 80 60 40 20 无进展生存率（%） 6个月PFS 10 20 30 40 50 60 随机化后时间（周） 风险患者数 L L+T 148 53 73 21 42 13 27 5 8 2 O’Shaughnessy,et al.ASCO 2008 Blackwell,et al.J Clin Oncol doi:10.1200/JCO.2008.21.4437

曲妥珠单抗联合拉帕替尼较拉帕替尼 单药延长OS 100 80 60 40 20 5 10 15 25 30 生存率（%） 随机化后时间（月） 6个月OS 12个月OS 死亡，例数（%） 中位数，月 风险比（95%CI） Log-rank P值 拉帕替尼 （L ) N =145 113(78) 9.5 0.74(0.57,0.97) 0.026 拉帕替尼+曲妥珠单抗 （L +T) N =146 105(72) 14 风险患者数 L+T L 121 102 88 65 64 47 43 28 12 1 70% 41% 35 Blackwell KL, et al SABCS 2009; Abstract 61.

HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 标准HER-2检测和结果判定 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则

超过13,000例病例，4项早期辅助治疗 HERA HER2 + HER2 + HER2 + HER2 + NCCTG 9831 NSABP B-31 4 x AC 12 x 紫杉醇 80 mg/m2 4 x AC 4 x 紫杉醇 175 mg/m2 HER2 + IHC or FISH HER2 + IHC or FISH 1年曲妥珠单抗 1年曲妥珠单抗 BCIRG 006 Breast InterGroup Adjuvant Breast Cancer HERA 淋巴结阳性和高危淋巴结阴性 4 x AC 4 x 多西他赛 60/600 mg/m2 100 mg/m2 HER2 + IHC or FISH 允许的化疗 AC, EC, FAC, FEC, ET, AT, CMF Observation AC è T HER2 + AC è TH 1年曲妥珠单抗 FISH N=3150 1年曲妥珠单抗 6 x 多西他赛和铂类 2年曲妥珠单抗 75 mg/m2 75 mg/m2 or AUC 6 TCH 1年曲妥珠单抗

超过13,000例病例，4项研究证实 曲妥珠单抗在辅助治疗具有DFS优势 中位随访时间, 年 HERA 化疗曲妥珠单抗 1 年 4 B-31 / N9831 ACPH 3 BCIRG 006 ACTH 3 Gianni L et al. Abstract 31 presented at the 31st SABCS, San Antonio, Texas, USA, 10-14 December 2008. Joensuu H et al. N Engl J Med 2006; 354: 809-820. Slamon D et al. Abstract 52 presented at the 29th SABCS, San Antonio, Texas, USA, 14-17 December 2006. Smith IE et al. Lancet 2007; 369: 29-36. Spielmann M et al. Breast Cancer Res Treat 2007; 106 (Suppl 1): S19, abs 72. 倾向曲妥珠单抗治疗 1 倾向非曲妥珠单抗治疗 2 HR Gianni et al 2009; Slamon et al 2006; Romond et al N Engl J Med 2005

超过13,000例病例，4项研究证实曲妥珠单抗在辅助治疗具有OS优势 中位随访时间, 年 HERA CTxH 1 年 4 B-31 / N9831 ACPH 3 BCIRG 006 ACTH 3 Perez EA et al. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2007; 25: 6s, abs 512. Slamon D et al. Abstract 52 presented at the 29th SABCS, San Antonio, Texas, USA, 14-17 December 2006. Smith IE et al. Lancet 2007; 369: 29-36. 倾向曲妥珠单抗治疗 1 倾向非曲妥珠单抗治疗 2 HR Gianni et al 2009; Slamon et al 2006; Romond et al N Engl J Med 2005

HER2-阳性可手术乳腺癌 (IHC 3+ and / or FISH+) n=5102 HERA 研究设计 HER2-阳性可手术乳腺癌 (IHC 3+ and / or FISH+) n=5102 手术 + (新)辅助化疗 + 放疗 赫赛汀 q3w x 1 年 Herceptin q3w x 2 years 观察组 选择赫赛汀治疗 (2005年中期分析后) 40

344 例患者出现DFS事件或失访 198 例出现DFS 事件后仍生存 2005年5月16日时观察组患者情况 1698 例患者初始分配至观察组 2005 1354 例患者无病生存 344 例患者出现DFS事件或失访 198 例出现DFS 事件后仍生存 5月16日 为什么HERA临床试验2年随访结果有OS的获益，而4年的随访结果却偏离了OS的阳性结果呢？2005年5月ASCO会议第一次公布了HERA临床试验曲妥珠单抗1年治疗组和观察组1年的随访结果，该报道显示，曲妥珠单抗1年辅助治疗显著改善患者的DFS。在此报道之后，研究者更人性化地修改了该试验的方案，对于观察组仍未复发的患者（1354例），允许其接受后续的曲妥珠单抗辅助治疗，此后共有65%（885/1354）的患者选择接受曲妥珠单抗治疗。 885 例交叉 接受曲妥珠单抗治疗 344 例不符合交叉曲妥珠单抗治疗标准 469 继续留在观察组 Gianni et al 2009

HERA：1年的曲妥珠单抗治疗显著延长DFS 100 1年曲妥珠单抗 80 观察 6.4% 60 患者 (%) 40 4年 DFS 72.2 78.6 事件 458 369 HR 0.76 95% CI 0.66, 0.87 p 值 <0.0001 20 6 12 18 24 30 36 42 48 随机化后月 风险患者数 1698 1703 1564 1619 1440 1552 1363 1485 1297 1414 1240 1352 1180 1280 992 1020 712 854 Gianni et al 2009 42

HERA： 交叉治疗的患者也可获益，延长DFS 100 885 884 878 870 851 822 690 480 469 468 455 438 408 388 358 302 232 未选择曲妥珠单抗治疗组 观察组: 2005年5月16日时无病生存患者 随机分组后月 1354 1353 1339 1316 1278 1239 1180 992 712 80 无病生存患者 (%) 60 40 20 尽管研究者在2005年5月16日更符合伦理学地修改了试验的方案，对于观察组仍未复发的患者（1354例），允许其接受后续的曲妥珠单抗辅助治疗，此后共有65%（885/1354）的患者选择接受曲妥珠单抗治疗。如果再对其中选择曲妥珠单抗治疗和没有选择曲妥珠单抗治疗的患者进行无病生存的比较，可以发现曲妥珠单抗后续治疗组，其DFS和OS均高于未使用曲妥珠单抗治疗组，从而提示观察组曲妥珠单抗的后续给药可能稀释了曲妥珠单抗1年治疗组的疗效。 选择曲妥珠单抗治疗组 6 12 18 24 30 36 42 48 风险患者数 Gianni et al 2009 43

总生存期 (ITT): 4-年中位随访时间 随机分组后月 Patients (%) 1-年赫赛汀 100 1.6% 观察组 80 60 40 4-year (OS) 87.7 89.3 事件数 213 182 HR 0.85 95% CI 0.70, 1.04 p 值 0.1087 20 6 12 18 24 30 36 42 48 随机分组后月 No. at risk 1698 1703 1642 1660 1601 1640 1556 1615 1519 1577 1471 1524 1398 1447 1175 1149 828 953 44

HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 曲妥珠单抗辅助治疗用药时机 推荐AC - TH 不适合蒽环药物的患者可以用 TCH 也可以完成化疗后开始 H 辅助治疗已经结束, 处于无病状态的患者可以使用H ( HERA )

曲妥珠单抗辅助治疗可以选择的方案 AC - TH TCH（多西紫杉醇、卡铂、曲妥珠单抗）方案 标准化疗后单用曲妥珠单抗治疗 1年 阿霉素(或表阿霉素)联合环磷酰胺，1 / 21天×4周期，然后紫杉醇或多西紫杉醇4周期，同时曲妥珠单抗周疗 2 mg/kg（首剂 4 mg/kg） 或三周一次 6 mg/kg（首剂8mg/kg），共 1年 TCH（多西紫杉醇、卡铂、曲妥珠单抗）方案 多西紫杉醇75 mg/m2，卡铂 AUC 6， 每 21天一疗程共6周期， 同时曲妥珠单抗周疗, 化疗结束后曲妥珠单抗6 mg/kg，三周一次，至1年 标准化疗后单用曲妥珠单抗治疗 1年 曲妥珠单抗治疗方案为 6 mg/kg,（首剂 8 mg/kg） 每 3周方案，治疗时间为1年

HERA 2008中期分析: 曲妥珠单抗2 年 vs 1 年治疗组目前无结论 统计学假设 风险系数 <0.80 DFS 绝对值减少4.9% 5-年 DFS 1-年组: 70% 5-年 DFS 2-年组: 74.9% p 值 <0.014 对于早期复发事件 2008 中期分析 观察到500例事件数 2008年6月 2008年10月 IDMC 专家顾问委员会审核 数据在圣安东年会议发表 中期结果阳性 数据清理 研究按计划进行 不发表数据 达到725事件数时 进行终期分析 (~2011) IDMC, 独立评审委员会 Gianni et al 2009 47

FIN HER：未证明短程的9周曲妥珠单抗 治疗能改善预后 Joensuu 2006 Joensuu 2009a 中位随访 RFS* HR p 值 OS HR p 值 3 年 0.42 0.01 0.41 0.07 5 年 0.65 0.12 0.55 0.09 Joensuu.St Gallen 2009

HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 曲妥珠单抗辅助治疗用药疗程 不推荐曲妥珠单抗辅助治疗用 9周方案 2 年曲妥珠单抗不一定更好

HER-2 阳性乳腺癌N9831数据的更新 NCCTG N9831 ： SABCS 2009 3025495-2 NCCTG, ECOG, CALGB, SWOG

N9831:研究设计 A组: AC q 3w x 4 紫杉醇 qw x 12 B组: AC q 3w x 4 C组: AC q 3w x 4 随 机 化 曲妥珠单抗 qw x 52 qw x 40 B组: AC q 3w x 4 C组: AC q 3w x 4 紫杉醇 qw x 12 紫杉醇 qw x 12 + 曲妥珠单抗 qw x 12 n=3,505 有适应症时，放疗和/或 激素治疗 Perez EA 曲妥珠单抗：4 mg/kg 起始剂量, 之后 2 mg/kg); A：阿霉素剂量 60 mg/m2; C：环磷酰胺 600 mg/m2; 紫杉醇, 80 mg/m2; q 3w：每3周; qw：每周 3025495-3

序贯组 (B组) vs 联合治疗组 (C组) 无病生存率 N9831 序贯组 (B组) vs 联合治疗组 (C组) 无病生存率 无病生存率 (%) 100 AC →T+H → H ( 138 事件数) 89.1% 85.7% 90 80 70 60 84.2% 79.8% AC → T → H (174 事件数) Logrank p=0.0190 50 949 954 837 830 788 766 740 705 676 641 456 418 风险患者数 40 1 2 3 4 5 随机化时间 3025495-13

联合分析 (N9831/B31) ~中位数为3年的随访1 调整后风险比 事件数 配对比较 AC→T vs AC → T+H → H 结果: 无病生存率 联合分析 (N9831/B31) ~中位数为3年的随访1 调整后风险比 事件数 配对比较 AC→T vs AC → T+H → H P 值 <0.00001 (95%CI) 0.48 (0.41-0.57) 619 *按淋巴结状态和激素受体状态分层 N9831 分析 (N9831) 中位数>5年的随访2 Log rank 调整后风险比* 事件数 配对比较 P 值 (95%CI) A B C AC→T vs AC → T → H (n=2,184) AC → T → H vs AC → T+H → H (n=1,903)* 0.67 (0.55-0.82) 0.75 (0.60-0.94) 386 312 0.0005 0.0190 *除外C组关闭后入组B组的患者 1Perez 2Perez EA et al: J Clin Oncol 2007;25(18S):6S; Abstr #512 EA et al: SABCS 2009; Abstr #701 3025495-14

联合分析 (N9831/B31) ~中位数为3年的随访1 未调整 风险比 配对比较 AC→T vs AC → T+H → H 事件数 258 结果: 总生存 联合分析 (N9831/B31) ~中位数为3年的随访1 未调整 风险比 配对比较 AC→T vs AC → T+H → H 事件数 258 P 值 0.0007 (95%CI) 0.65 (0.51-0.84) N9831 分析 (N9831) 中位数>5年的随访2 Log rank 未调整 风险比* 配对比较 事件数 P 值 (95%CI) A B C AC→T vs AC → T → H (n=2,184) AC → T → H vs AC → T+H → H (n=1,903)* 0.86 (0.65-1.13) 0.79 (0.59-1.08) 220 168 0.281 0.135 *除外C组关闭后入组B组的患者 1Perez 2Perez EA et al: J Clin Oncol 2007;25(18S):6S; Abstr #512 EA et al: SABCS 2009; Abstr #701 3025495-15

结论 AC→ T同时加入52周的曲妥珠单抗显著提高DFS AC→ T后序贯曲妥珠单抗显著减少任意事件的发生，风险下降33% N9831 结论 AC→ T同时加入52周的曲妥珠单抗显著提高DFS AC→ T后序贯曲妥珠单抗显著减少任意事件的发生，风险下降33% 5 年 DFS: 72% vs. 80% 与序贯治疗相比，与紫杉醇同时行曲妥珠单抗有减少任意事件的发生的明显的趋势，风险下降25% 5 年 DFS: 80% vs. 84% 3025495-16

BCIRG 006 DFS 事件 第1次/第2次/第3次 中期疗效分析 • 中位随访时间 23/36/65 月 (时间点： 2005年6月30日 / 2006年11月1日 / 2009年10月16日) • 中位随访时间 23/36/65 月 • DFS 事件数： 322/462/656例 (42% 附加事件) ▪ 乳腺癌复发 ▪ 第二原发肿瘤 ▪ 死亡 • 84/185/348 例死亡 (88% 附加事件) 09 SABCS :Slamon D Oral presentation

无病生存率 – 第3次中期分析 1 BCIRG 006当前数据： 0.9 84% 0.8 0.7 0.6 81% 75% 无病生存概率 患者 数 事件数 HR (95% C.I.) AC-T 1073 257 1 (基准) AC-TH 1074 185 0.64 (0.53 - 0.78) TCH 1075 214 0.75 (0.63 - 0.90) P < 0.001 0.04 0.5 0.4 12 24 36 48 60 72 时间（月） 09 SABCS :Slamon D Oral presentation

BCIRG 006 总生存 – 第3次中期分析 1 92% 0.9 0.8 0.7 91% 87% 总生存概率 0.6 0.5 0.4 患者数 事件数 HR (95% C.I.) ACT 1073 141 1 (基准) ACTH 1074 94 0.63 (0.48 - 0.81) TCH 1075 113 0.77 (0.60 - 0.99) P < 0.001 0.038 12 24 36 48 60 72 时间（月） 09 SABCS :Slamon D Oral presentation

心源性死亡和CHF结果 n=1,050 n=1,068 n=1,056 心源性死亡 0/0/ 0 0/0/ 0 0/0/ 0 经独立的评估委员会 心源性死亡和CHF结果 AC→T n=1,050 AC→TH n=1,068 TCH n=1,056 心源性死亡 0/0/ 0 0/0/ 0 0/0/ 0 心脏左心室功能 (CHF) 3 / 4级 3/4/ 7 17/ 20 / 21 4/4/ 4 第1次分析 第2次分析 第3次分析 P = 0.0121 P < 0.001 P=0.3852 09 SABCS :Slamon D Oral presentation

曲妥珠单抗在辅助治疗中的心脏毒性 基线 LVEF, % >55 >50 心衰 % 心脏死亡, n 1 0 1 0 0 0 0 0 试验 HERA B31 N9831 BCIRG 006 分组 Nil H 1 年 ACP ACPH ACP ACPH ACPH ACD ACDH DCarboH 0 0.8 0.8cum 4.1cum 0.3cum 2.5cum 3.5cum 0.67 2.0 0.4 演讲重点：曲妥珠单抗辅助治疗的耐受性是非常好的，目前广泛受到关注的是曲妥珠单抗辅助治疗的心脏安全性：主要与患者治疗前的危险因素（年龄，治疗前的LVEF基线值），有无预防和处理相关。 1.可以看到严重心衰引起死亡的事件曲妥珠单抗组只有1例而对照组有3例。无论曲妥珠单抗是否停药，发生心衰的患者绝大多数接受标准抗心衰治疗后症状缓解 2.从目前的数据分析曲妥珠单抗辅助治疗的心脏不良事件主要与蒽环类的使用有关，定期进行心功能评估及时处理非常重要 NSABP B-31、N9831和HERA三项试验中心脏毒性事件数不高并且可以恢复，但临床研究入选的病例是化疗后经过心脏功能安全筛选的 Piccart-Gebhart et al 2005; Perez et al 2005; Slamon et al 2005; Tan-Chiu et al 2005 09 SABCS :Slamon D Oral presentation cum, 累计发病率

HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 心脏安全性 临床实践中建议在对既往史、体格检查、心电图、超声心动图LVEF基线评估后，开始应用曲妥珠单抗，使用期间应该每3 个月监测心功能 LVEF较治疗前绝对数值下降≥16％。 LVEF低于该检测中心正常范围并且LVEF较治疗前绝对数值下降≥10％。 4－8周内LVEF回升至正常范围或LVEF较治疗前绝对数值下降≤15％，可恢复使用曲妥珠单抗。 LVEF持续下降（＞8周），或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗，应永久停止使用曲妥珠单抗。 若患者有无症状性心功能不全，监测频率应更高( 如每6-8周一次 )，出现下列情况时，应停止曲妥珠单抗治疗至少4周，并每4周检测1次LVEF：

HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 标准HER-2检测和结果判定 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则

术前新辅助治疗获得病理学完全缓解 （pCR）是生存的重要指标 B-18 B-27 <0.0001 100 80 60 40 20 2 4 6 8 手术后时间（年） 非pCR pCR 1857 397 490 42 分组 n 死亡 HR 0.36 p 100 80 60 生存 (%) 40 分组 n 死亡 HR p 20 非 pCR pCR 598 86 266 14 0.32 <0.0001 2 4 6 8 10 12 14 16 手术后时间（年） Rastogi P, et al. J Clin Oncol 2008;26:778–85

新辅助治疗：多种方案和疗效 Pernas et al 2006, n=16 T → FEC + H Buzdar et al 2007, n=64 T → FEC + H Coudert et al 2005, n=33 D + H Lybaert et al 2006, n=89 X + D + H Gianni et al 2007, n=115 AT → T → CMF + H Untch et al 2005, n=230 AC → T + H (含IBC) Limentani et al 2007, n=31 EC → T + H (i含IBC) Griggs et al 2005, n=18 D + H D + V + H (含IBC) Hurley et al 2002, n=48 D + 顺铂+ H (i含IBC) Harris et al 2003, n=40 V + H (含IBC) Kelly et al 2006, n=37 Burstein et al 2003, n=40 T + H (含 IBC) Bines et al 2003, n=32 D + H AT → T → CMF + H (仅IBC) Baselga et al 2007, n=31 Untch et al 2008, n=452 EC+H → T (TX,T-X)+H Cristofanilli et al 2006, n=30 T + L (仅IBC ) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 pCR, 病理学完全缓解率; IBC, 炎性乳腺癌; AC, 多柔比星, 环磷酰胺; D 多西他赛; E, 表柔比星; L, 拉帕替尼; T, 紫杉醇; V, 长春瑞滨; X, 卡培他滨; FEC, 5-FU, 表柔比星, 环磷酰胺; CMF, 环磷酰胺, 氨甲喋呤, 5-FU pCR (%)

曲妥珠单抗新辅助治疗:MDACC 实验设计 H qw x 12 + P q3w x 4 ER+ 的患者予以适当的内分泌治疗 分期为 II–IIIA乳腺癌 ; HER2 阳性 P q3w x 4 FEC q3w x 4 H qw x 12 + FEC q3w x 4 局部治疗 随机化分组 FEC = 氟尿嘧啶fluorouracil,表柔比星epirubicin,环磷酰胺cyclophosphamide H = 赫赛汀Herceptin®; P = 紫杉醇paclitaxel N=19 N=23 队列1 2001 年6月——2003年10月 队列2 2004 年2月——2005年3月 实验设计 修正 N=22 EBC Neoadjuvant Herceptin combination Paclitaxel Epirubicin Cyclophosphamide Trial Trial design Buzdar A, et al. Clin Cancer Res 2007 13(1): 228

MDACC新辅助治疗： 加入曲妥珠单抗提高PCR 95% CI (43–84%) p=0.016 65.2% n=23 P + FEC H + (P  FEC) pCR (%) 26.3% n=19 (n=42) Buzdar A, et al. Proc ASCO 2007

HER2-阳性 LABC (IHC 3+ 或FISH+) Gianni et al ASCO 2007, poster 532 曲妥珠单抗新辅助治疗 ：NOAH 研究设计 HER2-阳性 LABC (IHC 3+ 或FISH+) HER2-阴性LABC (IHC 0/1+) n=115 n=113 n=99 H + AT q3w x 3 AT q3w x 3 AT q3w x 3 H + T q3w x 4 T q3w x 4 T q3w x 4 H q3w x 4 + CMF Days 1, 8 q4w x 3 CMF Days 1, 8 q4w x 3 CMF Days 1, 8 q4w x 3 手术 手术 手术 H q3w x 7 放疗a 放疗 放疗 HER2, 人表皮生长因子受体2; LABC, 局灶进展性乳腺癌; IHC, 免疫组织化学; FISH, 荧光素原位杂交; H, 赫赛汀(8 mg/kg 起始剂量后 6 mg/kg); A, 阿霉素 (60 mg/m2); T, 紫杉醇 (150 mg/m2); CMF, 环磷酰胺 (600 mg/m2)/ 甲氨喋呤(40 mg/m2)/5-氟尿嘧啶(600 mg/m2) A激素受体阳性的患者接受内分泌治疗 Gianni et al ASCO 2007, poster 532

NOAH：加入曲妥珠单抗显著提高PCR 10 20 30 40 50 加入曲妥珠单抗 HER2 阴性 患者（%） HER2阳性 43% 10 20 30 40 50 加入曲妥珠单抗 HER2 阴性 患者（%） HER2阳性 43% 23% 17% p=0.29 p=0.002 无曲妥珠单抗 Gianni et al SABCS 2008 abstract:31.

NOAH：加入曲妥珠单抗显著提高EFS 1.00 0.75 , EFS概率 0.50 0.25 患者 115 112 事件 36 52 115 112 事件 36 52 风险比a 0.56 95% CI 0.36- 0.85 pa 0.006 H + CT CT 0.00 6 12 18 24 30 36 42 月 中位随访3 年 A未按分层因素调整: 调整后HR=0.55, p=0.0062 CI, 可信区间; CT, 化疗 Gianni et al ASCO 2007, poster 532 69

NOAH：新辅助化疗加入曲妥珠单抗提高OS 1.00 0.75 总生存概率 0.50 0.25 患者 115 112 事件 17 22 风险比 0.65 95% CI 0.34-1.23 p 0.18 H + CT CT 0.00 6 12 18 24 30 36 42 月 中位随访3 年 Gianni et al ASCO 2007, poster 532 70

曲妥珠单抗治疗期间和结束后的 LVEF情况 HER2阳性 曲妥珠单抗 HER2阳性 对照组 80 80 60 60 LVEF 40 40 20 20 曲妥珠单抗结束12月 基线 基线 CMF治疗末 CMF治疗末 曲妥珠单抗结束18月 曲妥珠单抗结束24月 曲妥珠单抗结束12月 曲妥珠单抗结束18月 曲妥珠单抗结束24月 Gianni et al ASCO 2007, poster 532 71

曲妥珠单抗治疗的累计心衰发生率 5 HER2 阳性，曲妥珠单抗 HER2 阳性，无曲妥珠单抗 HER2 阴性a 4 3 患者,% 2.1% 0%, 0%a -1 6 12 18 24 30 36 随机化后月 Patients at risk 84 52 15 70 39 13 65 49 21 aHER2阴性组的累计充血性心衰的发生率仍为0% 充血性心衰定义为纽约心脏协会分级III Gianni et al ASCO 2007, poster 532 72

HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 新辅助治疗（1） 临床应用时, 要注意短期的使用可能获得更高的pCR, 但并不一定获得更长的无病生存, 更难以确定OS的改善, 也不能代替后续长期的辅助治疗 设计方案要谨慎考虑科学性和伦理学原则

HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 新辅助治疗（2） 术前新辅助治疗用过曲妥珠单抗的患者，术后辅助推荐曲妥珠单抗，治疗总疗程 1年

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