第三十二章 胰岛素及口服降血糖药

糖尿病 由于胰岛素分泌绝对不足和(或)胰岛素生物学效应降低引起的以碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱为特征的综合征，其临床的典型症状为慢性高血糖。

糖尿病的类型 1型： 胰岛素依赖性糖尿病(insulin- dependent diabetes mellitus, IDDM) 胰岛素绝对缺乏 1型： 胰岛素依赖性糖尿病(insulin- dependent diabetes mellitus, IDDM) 2型：非胰岛素依赖性糖尿病(non- insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM) 胰岛素抵抗： 外周组织对胰岛素的反应降低

胰岛素 葡萄糖利用，肝糖原分解 血糖 蛋白质、脂肪合成 渗透性利尿 三多一少

对心血管系统的影响 (一) 糖尿病血管病变 (二) 糖尿病性心脏病 (三) 糖尿病性肢端坏疽 微血管病: 糖尿病视网膜病，糖尿病肾病 大血管病变: 动脉粥样硬化 (一) 糖尿病血管病变 (二) 糖尿病性心脏病 (三) 糖尿病性肢端坏疽 冠状动脉疾病: 心肌缺血，心肌梗死 心脏自主神经病: 心动过速 心肌病: 充血性心力衰竭

第一节 胰岛素及胰岛素类似物 一、胰岛素 按照起效快慢、活性达峰时间及作用持续时间分类 按照制剂来源、给药途径分类： 基因重组人胰岛素 第一节 胰岛素及胰岛素类似物 一、胰岛素 按照起效快慢、活性达峰时间及作用持续时间分类 按照制剂来源、给药途径分类： 注射用普通胰岛素 基因重组人胰岛素 口服胰岛素

（1）速效胰岛素：如正规胰岛素等；其共同特点是：①溶解度高；②可静脉注射，适用于重症糖尿病初治及有酮症酸中毒等严重并发症者；③皮下注射起效迅速，作用时间短。 （2）中效胰岛素 （3）长效胰岛素：如精蛋白锌胰岛素由超量鱼精蛋白锌吸附短效胰岛素形成的缓释剂，近乎中性，注射后逐渐释出胰岛素，4～6h起效，高峰浓度在4～20h，作用持续24～36h。但不能静脉给药，因精蛋白有抗原性，且可在注射局部生成不溶物。 （4）单组分胰岛素：由结晶胰岛素经层析，再经离子交换树脂处理而得，纯度大于99%。单组分牛胰岛素仍有一定抗原性。用过普通胰岛素的病人改用McI后体内胰岛素抗体可逐渐减少，胰岛素的需要量也同时降低。

注射用普通胰岛素（insulin，Ins） 【药理作用与机制】 1.降低血糖 2.能促进脂肪合成并抑制其分解 3.增加核酸、蛋白质合成，抑制蛋白质的分解 与生长激素有协同作用 4.促进K+内流，增高细胞内K+浓度

【临床应用】 ①IDDM ②NIDDM经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者 ③糖尿病发生各种急性或严重并发症者 ④合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术等的各型糖尿病 ⑤细胞内缺钾者，胰岛素与葡萄糖、氯化钾合用可促使钾内流

【不良反应与注意事项】 如何 处理？ 低血糖症：为最常见的不良反应 反应性高血糖 变态反应 胰岛素抵抗 脂肪萎缩 胰岛素抵抗(insulin resistance)是指正常量的循环胰岛素产生低于正常的生物学反应。

发生：胰岛素剂量过大、未按时进餐、肝肾功能不全、升血糖反应有缺陷者。 早期症状表现 短效制剂——饥饿感、心跳加快、出汗、焦虑、震颤等，严重者引起昏迷、惊厥及休克，甚至脑损伤及死亡； 长效胰岛素——以头痛和精神、运动障碍为主要表现。 预防及缓解措施：应教会病人熟知反应症状，以便及早发现和进餐，或饮用糖水等。 抢救：严重者应立即静脉注射50%葡萄糖。

二、人胰岛素类似物 （一）速效胰岛素类似物 优点： ①便于灵活应用 ②快速起效并快速恢复 ③药物吸收较稳定

门冬胰岛素（insulin aspart） 【药理作用】 本药是将人胰岛素氨基酸链B28位的脯氨酸由天门冬氨酸替代而成，通过电荷排斥效应阻止胰岛素单体或二聚体的自我聚合过程，从而达到比药用胰岛素起效快的目的。 通过与脂肪和肌肉细胞上的胰岛素受体结合，促进葡萄糖的摄取，抑制葡萄糖从肝脏的释放，进而起到降低血糖的作用。 【临床应用】 用于糖尿病患者的皮下持续性泵入治疗。

（二）超长效胰岛素类似物 作用时间更长，主要用于24h长期控制血糖

甘精胰岛素 （insulin glargine） 甘精胰岛素在pH4的环境下呈澄清溶液状态，注射到皮下（pH为7.4）后形成细小的胰岛素微沉淀｡这些微沉淀在较长的时间里持续稳定地释放胰岛素单体｡皮下注射后1~2h起效，作用可维持24h以上｡用于治疗NIDDM患者和6岁以上儿童及成人IDDM患者的高血糖症。每天只需给药1次，保持在24h内持续释放而无峰值变化。

第二节 口服降糖药 一、磺酰脲类

【药理作用与机制】 对胰岛功能尚存的病人有效 l.降血糖作用 机制： ①刺激胰岛素释放：药物与磺酰脲类受体结合阻滞ATP敏感的钾通道阻止钾外流细胞膜去极化电压依赖性钙通道开放胞外钙内流触发胞吐作用胰岛素释放 ②降低胰岛素的代谢 ③增强靶细胞对胰岛素的敏感性 ④增加胰岛素与其受体的结合与及受体的结合能力

2.对水排泄的影响 氯磺丙脲抗利尿作用 治疗尿崩症 3.对凝血功能的影响 为第三代磺酰脲类的特点

【临床应用】 糖尿病 尿崩症 只用氯磺丙脲

【不良反应】 胃肠不适 皮肤过敏 嗜睡、眩晕、神经痛 黄疸和肝损害，氯磺丙脲尤较多见 白细胞和血小板减少及溶血性贫血 持久性的低血糖症 长其应用可能引起甲状腺功能减退 动物致畸作用

药物相互作用 血浆蛋白结合率高 水杨酸类、保泰松、吲哚美辛、香豆素类、磺胺类、青霉素

二、双胍类 降血糖 降血脂 降体重 二甲双胍 作用机制： 促进脂肪组织摄取葡萄糖 增加肌肉组织中糖的无氧酵解 降低葡萄糖等在肠道吸收 减少肝内糖原异生，减少葡萄糖的生成 改善胰岛素与其受体的结合和受体后机制，增强胰岛素的作用 抑制胰高血糖素释放 降血糖 降血脂 降体重

临床应用及不良反应 主要用于轻症糖尿病患者，尤适用于肥胖及单用饮食控制无效者 严重不良反应：乳酸性酸血症、酮血症等

三、胰岛素增敏剂——噻唑烷酮类化合物 罗格列酮（rosiglitazone） 吡格列酮（pioglitazone） 曲格列酮（troglitazone）

【药理作用与机制】 罗格列酮与过氧化物酶增殖物激活受体γ结合，增强一系列改善胰岛素敏感性的蛋白和基因的表达 1.促进骨骼肌葡萄糖的摄取、糖原合成和葡萄糖氧化 2.增加脂代谢合成相关基因和酶的表达，调节脂肪细胞信号分子的贮存和释放 3.增加外周组织的胰岛素的敏感性，改善胰岛B细胞功能

主要用于胰岛功能尚存的胰岛素抵抗的糖尿病病人和其他降糖药疗效不佳的2型糖尿病者。 【临床应用】 主要用于胰岛功能尚存的胰岛素抵抗的糖尿病病人和其他降糖药疗效不佳的2型糖尿病者。

【不良反应】 副作用主要有嗜睡、水肿、血液稀释、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状(腹泻、恶心、呕吐) 等。

胰高血糖素样肽-1激动剂 胰高血糖素样肽-1激动剂——依克那肽是长效GLP-1受体激动剂。通过长效激动GLP-1受体，在不引起低血糖和体重增加的基础上治疗2型糖尿病。 其适应证：单用二甲双胍、磺酰脲类制剂或两种药物联合治疗达不到目标血糖水平的糖尿病患者。

脂肪酸代谢干扰剂 脂肪酸代谢干扰剂依托莫司通过抑制肉碱脂酰转移酶Ⅰ而明显减少NIDDM患者的脂肪酸氧化，增加葡萄糖的利用、降低血糖，还可降低血脂和对抗酮血症。对1、2型糖尿病均有效。

阿卡波糖(acarbose） 四、α-葡萄糖苷酶抑制剂 机制: 在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的糖苷水解酶（glycoside-hydrolase)，从而减慢水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收。 单独应用或与其他降糖药合用，降低餐后血糖及糖化血红蛋白（HbA1C） 主要副作用为胃肠道反应。

五、促胰岛素分泌药 瑞格列奈(repaglinide) 作用机制：与磺酰脲类同 模仿胰岛素的生理分泌，有效降低餐后血糖 主要适用于2型糖尿病患者，老年糖尿病患者也可服用，且适用于糖尿病肾病者

2型糖尿病早期起始胰岛素治疗 胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能减退是引发2型糖尿病的两个重要因素。2型糖尿病早期以胰岛素抵抗为主,胰岛β细胞代偿性分泌胰岛素,使血糖维持在正常范围。随病情进展,当胰岛β细胞不能分泌足够的胰岛素时,便出现高血糖。持续的高糖毒性可刺激β细胞持续分泌胰岛素,进而致使β细胞数量减少,直至功能衰竭。如果此时通过某种治疗使β细胞得到暂时休息,将有可能部分或全部恢复β细胞的功能。

六、胰淀粉样多肽类似物 醋酸普兰林肽(pramlintide acetate) 醋酸普兰林肽是胰淀粉样多肽的类似物。普兰林肽可以延缓葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，减少肝糖生成和释放，具有降低糖尿病患者体内血糖波动频率和波动幅度，改善总体血糖控制。主要用于1型和2型糖尿病患者胰岛素治疗的辅助治疗，但不能替代胰岛素。

七、醛糖还原酶抑制剂 醛糖还原酶抑制剂依帕司他(epalrestat)可有效改善机体聚醇代谢通路异常，从而预防和延缓糖尿病并发症。 依帕司他可以改善糖尿病病人尾部神经和坐骨神经的传导速率，并可抑制坐骨神经中神经纤维密度的下降。该药可以有效预防并改善糖尿病并发的末梢神经障碍、振动感觉异常等症状。

保护胰岛功能的可能机制 早期使用胰岛素治疗,可使2型糖尿病患者尽快达到良好的血糖控制,消除葡萄糖毒性作用,部分恢复早时相胰岛素分泌,保护胰岛β细胞,并延缓并发症的发生。因此在临床,胰岛素的治疗不应认为是口服药物治疗失败后的最终手段。

大纲要求 掌握胰岛素的药理作用和临床应用，熟悉其常用制剂与用法。 掌握口服降血糖药的分类及降血糖的作用机制、不良反应及临床应用。

A型题 1．关于胰岛素的作用下列哪一项是错误的 A．促进脂肪合成，抑制脂肪分解 B．抑制糖原分解，促进糖原的合成 C．促进葡萄糖转运，加速葡萄糖的氧化和酵解 D．促进钾离子进入细胞，降低血钾 E. 抑制蛋白质合成和氨基酸的转运 2．胰岛功能丧失时，仍具降血糖作用的药物有 A．苯乙双胍 B. 甲磺丁脲 C．瑞格列奈 D．格列本脲 E．胰高血糖素样肽-1 答案 答案

答案 答案 3．既可用于2型糖尿病治疗又可用于尿崩症的治疗的药物是 A．垂体后叶素 B．氢氯噻嗪 C．氯磺丙脲 D．甲苯磺丁脲 E．苯乙双胍 4． 磺酰脲类降血糖作用的主要机制是 A．促进葡萄糖分解 B．增强胰岛素的作用 C．刺激胰岛B细胞释放胰岛素 D．抑制胰高血糖素分泌 E．使细胞内cAMP减少 答案 答案

答案 答案 5．格列本脲降血糖的主要作用机制是 A．拮抗胰高血糖素的作用 B．增强糖的无氧酵解 C．抑制葡萄糖的肠道吸收 D．刺激胰岛B细胞释放胰岛素 E．升高血清糖原水平 6．容易造成乳酸血症的药物是 A．甲福明 B．优降糖 C．氯磺丙脲 D．依克那肽 E．胰岛素 答案 答案

答案 答案 7．以胰高血糖素样肽-1(GLP-1)为靶点的降血糖药物是 A．醋酸普兰林肽 B．依克那肽 C．氯磺丙脲 D．阿卡波糖 E．罗格列酮 8. 抑制α-葡萄糖苷酶的降糖药是 A．格列本脲 B．磷酸西他列汀 C．阿卡波糖 D．胰岛素 E．二甲双胍 答案 答案

答案 答案 9.可增强磺酰尿类降血糖作用的药物是 A．双香豆素 B．口服避孕药 C．异丙肾上腺素 D．糖皮质激素 E．噻嗪类利尿药 10.格列本脲的适应证是 A．重型糖尿病 B．尿崩症 C．糖尿病酮症酸中毒 D．糖尿病昏迷 E．2型糖尿病单用饮食治疗无效者 答案 答案

B型题 答案 答案 A ．胰岛素 B ．阿卡波糖 C ．氯磺丙脲 D ．二甲双胍 E ．罗格列酮 11．可用于尿崩症治疗的是 12．糖尿病人妊娠时应选用 13．属于胰岛素增敏剂的是 14．肥胖和超重患者用饮食疗法控制血糖不佳时宜选用 15．抑制寡糖分解的药物是 答案 答案

X型题 答案 答案 16．有关降血糖药正确的描述应该是 A．胰岛素慢性耐受与免疫反应有关 B．肝功能不良者禁用氯磺丙脲 C．双胍类可以引起乳酸血症 D．低血糖症是胰岛素最常见也是最重要的不良反应 E．胰岛素与碱性蛋白结合可延缓吸收 17．对下列药物正确的描述应该是 A．甲福明不被肝脏代谢，大部分以原型经肾脏排出 B．胰岛素主要在肝、肾灭活，也可被肾胰岛素酶直接水解 C．甲苯磺丁脲在肝内被氧化成羟基化物，并迅速从尿中排出 D．氯磺丙脲因排泄慢，作用维持时间最长 E．胰岛素急性耐受者与血中拮抗胰岛素的物质增多有关 答案 答案

18．胰岛功能丧失仍有降血糖作用的药物是 A．胰岛素 B．优降糖 C．甲福明 D．氯磺丙脲 E．甲苯磺丁 19．具有促进胰岛素分泌作用的药物是 A．格列美脲。 B．依克那肽 C．磷酸西他列汀 D．二甲双胍 E．阿卡波糖 答案 答案

20．下列属于人胰岛素类似物的是 A．诺和灵R B．鱼精蛋白锌胰岛素 C．门冬胰岛素 D．赖脯胰岛素 E．甘精胰岛素 21．胰岛素常见不良反应有 A．胃肠反应 B．低血糖症 C．胰岛素抵抗 D．脂肪萎缩 E．过敏反应 答案 答案

答案 答案 22．非胰岛素类降糖药包括 A．餐时血糖调节剂 B．α-葡萄糖苷酶抑制剂 C．诺和灵R D．磺酰脲类 E．双胍类 23．下述需首选胰岛素治疗的糖尿病是 A．合并高热的各型糖尿病 B．合并妊娠的糖尿病 C．合并消耗性疾病的各型糖尿病 D．轻或中度糖尿病 E．合并重度感染的糖尿病 答案 答案

简答题 1．试述胰岛素的生理作用。 2．磺酰脲类降糖药的临床应用及作用机制 3．噻唑烷二酮类化合物药理作用、作用机制及临床应用

选择题答案： 1E 2A 3C 4C 5D 6A 7B 8C 9A 10E 11C 12A 13E 14D 15B 16ABCDE 22ABDE 23ABCE

简答题答案 1．胰岛素可增加葡萄糖的转运，加速葡萄糖的氧化和酵解，促进糖原的合成和贮存，抑制糖原分解和异生；能增加脂肪酸的转运，促进脂肪合成，抑制脂肪分解；可增加氨基酸的转运，促进核酸、蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解；促进K+内流，增加细胞内K+的浓度，降低血钾。

2.临床应用 ①糖尿病：用于胰岛功能尚存的2型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）且单用饮食控制无效者；②治疗尿崩症：仅可选用氯磺丙脲。 作用机制：①刺激胰岛B细胞释放胰岛素：当磺酰脲类药物与受体结合后，可阻滞钾通通，减少钾外流，致使细胞膜去极化，促使电压依赖性钙通道开放，胞外钙内流，触发胞吐作用及胰岛素的释放；②抑制胰高血糖素的分泌，提高靶细胞对胰岛素的敏感性；③增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力。

3．药理作用 ①改善胰岛素抵抗、降低高血糖 提高细胞对葡萄糖的利用而发挥降低血糖的疗效；②改善脂肪代谢紊乱；③对2型糖尿病血管并发症具有防治作用；④改善胰岛B细胞功能。 临床应用： 主要用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病。

作用机制：① 活化的PPARγ与几种核蛋白形成杂化二聚体复合物，导致脂肪细胞分化产生大量小脂肪细胞，增加了脂肪细胞总量，提高和改善胰岛素的敏感性。同时使脂肪组织上胰岛素介导的葡萄糖转运蛋白4 (GLUT-4) 的表达增加；② 增强胰岛素信号传递。研究发现，可阻止或逆转高血糖对酪氨酸蛋白激酶的毒性作用，促进胰岛素受体底物-l的磷酸化。罗格列酮尚可增加胰岛素受体数量；③ 降低脂肪细胞瘦素 (leptin)、IL-6和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达，因为 TNF-α通过干扰胰岛素受体酪氨酸磷酸化和增加对抗丝氨酸磷酸化的作用，能引起对体内、外胰岛素的抵抗；④ 升高脂联素水平，改善胰岛B细胞功能；⑤ 增加外周组织葡萄糖转运体1及葡萄糖转运体4等的转录和蛋白合成，增加基础葡萄糖的摄取和转运；⑥ 抑制血管内皮(细胞)生长因子 (VEGF) 介导的血管增生反应，降低血管并发症的发生。

编者：艾静 龚冬梅（哈尔滨医科大学）

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