张奉春 中国医学科学院 北京协和医学院(清华大学医学部) 北京协和医院 风湿免疫科 非甾体抗炎药的发展与使用 张奉春 中国医学科学院 北京协和医学院(清华大学医学部) 北京协和医院 风湿免疫科

抗风湿病的目的 用药原则 非甾体抗炎止痛药

抗风湿的目的 阻止病情发展 缓解疼痛 改善功能 提高生活质量 延长生命 治愈疾病

治疗分类 特异性治疗 症状性治疗 改变病情治疗 预防性治疗

影响药物治疗的因素 治疗时机 病原菌 疾病亚型 民族 个体差异 不同方案

用药原则 付出：效益（cost/benefit ratio） 经济，副作用：疗效 药理作用，不良反应

非甾体抗炎止痛药 nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs

发展历史 作用机制 分类 主要不良反应 对策和使用

适应症 抗风湿作用 急慢性关节炎 软组织疼痛 镇痛作用 退热作用

NSAIDs发展简史 1860年 Rev.Edmond Stone观察到柳树皮有明显止痛效果 1863年 水杨酸合成 1863年 水杨酸合成 1899年 阿司匹林上市 1960年 上百种的NSAIDs(消炎镇痛药)逐步发展和上市 1971年 John Vane提出NSAIDs作用机理：抑制前列腺素合 成酶的学说 1991-1995年 环氧化酶两种异构体COX-1和COX-2的发现和COX 概念形成 近年来 COX-2抑制剂在临床上应用推动了这一重要概念的进展 2002年 发现COX-3

使用情况 世界范围使用最广泛的一类处方药 美国1 700万人日常用药 7 300万张处方/年 英国2 300万张处方/年, 1 200万张用于>60岁者 英国、澳大利亚：20%的住院病人用NSAIDs 3 000万人/天，>60岁占 40% 5亿/年

我国风湿性疾病的概况 患病率 RA 国内 ：0.32%~0.36% 国外：0.4% AS 0.26% 1%~2% OA（>60岁）44.3%（汕头），42.0%（上海） >60%（国外） 其他疾病：痛风，RS，PSA，SLE……

COX的进展 20世纪90年代初：COX包括COX1及COX2

NSAIDs发展 第一代 阿司匹林 保泰松 吲哚美辛 第二代 20世纪60/70年代：布洛芬 双氯芬酸 美洛昔康 尼美舒利 第一代 阿司匹林 保泰松 吲哚美辛 第二代 20世纪60/70年代：布洛芬 双氯芬酸 美洛昔康 尼美舒利 前体药：乐松 罗丁…… 第三代 20世纪90年代末 SCI

90年代中期：开发特异性COX-2抑制剂 （SCI） 1999年 第一代SCI上市 赛来昔布（西乐葆） 罗非昔布（万洛）

COX COX分类、功能及与NSAIDs的关系 COX-3： COX-1： COX-2： 分布广泛 生理状态下也少量存在 具体不明，可 维持机体重要生理功能 NSAIDs类抑制该酶引起一系列不良反应，如胃肠道损伤等 COX-2： 生理状态下也少量存在 炎症过程中大量合成 NSAIDs类抑制该酶，发挥抗炎、止痛、解热的药理作用 COX-3： 具体不明，可 能与对乙酰氨 基酚的独特作 用机制相关 Cox1存在与大多数组织的核膜和微粒体片段中，于1976年由Miyanmoto等首次从牛 小囊腺中提取，其mRNA表达和蛋白水平在人体内保持相对稳定。Cox1促进前列腺 素生成，从而维护人体正常功能，如胃肠道细胞保护、血管内平衡和肾功能等。 Cox2于1989年由Simmons等报道，它在基础状态下表达有限，可被广泛的血管内外 激活物所诱导，如白介素1、肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素（IFN）－ 、内皮素等， 它在组织修复、保持正常的肾脏和血小板功能中同样有着重要作用。 Cox3是目前学术界探讨的一大热点，也是我们所要讨论的核心问题。 COX1抑制剂在介导止痛、解热效应的同时，也可导致胃肠道反应、肾功能损害，抑制 血小板凝集； COX2抑制剂，在止痛、退热的同时还有抑制细胞因子产生的作用，但它 同样也会引起不少不良反应。近来证明，COX1 和COX2的活性在很大程度上是重叠的。 人肾脏观察到COX2的不良反应表现在肾血管床，髓质，间质细胞，致密斑而COX1表 现在集合管，薄亨利氏袢和肾血管床。COX2抑制剂的胃肠道反应，血小板抑制作用和 肾损害较低，但仍可导致周围水肿，水钠潴留和高血压。由于前列环素产生减少，COX2 抑制剂可能引起心肌缺血并发症。因此，具有更好疗效和更低副作用的Cox3抑制剂是否 会成为cox抑制剂的发展方向已成为一个引人注目的话题。 1、Xie W, Chipman JG, Robertson DL, Erikson RL, Simmons DL. Expression of a mitogen- responsive gene encoding prostaglandin synthase is regulated by mRNA splicing. Proc Natl Acad Sci U S A 1991; 88:2692–6 2、DeWitt DL, Smith WL. Primary structure of prostaglandin G/H synthase from sheep vesicular gland determined from the complementary DNA sequence. Proc Natl Acad Sci U S A 1988; 85:1412–6 3、Mitchell JA, Akarasereenont P, Thiemermann C, Flower RJ, Vane JR. Selectivity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs as inhibitors of constitutive and inducible cyclooxygenase. Proc Natl Acad Sci U S A 1993; 90: 11693–97 4.Jan M Schwab, Hermann J Schluesener, Stefan Laufer. COX3：just another COX or the solitary elusive target of paracetamol? The Lancet, 2003, 361:981-982 Williams CS et al. Am J Physiol, 1996;270(1):G393–G400 Williams CS et al. Gastroenterology, 1996;111(4):1134–1140 Sano H et al. Cancer Res, 1995; 55(17):3785~3789 Jan M Schwab et al. Lancet, 2003, 361:981-982

非甾体抗炎药的种类

常用于治疗关节炎的NSAIDs 分类 英文 每日总剂 （mg） 每次剂量 半衰期（h） 次/d 丙酸衍生物 布洛芬 ibuprofen 2 1200-3200 400-600 3-4 萘普生 naproxen 14 500-1000 250-500 2 洛索洛芬 loxoprofen 1.2 180 60 3 苯酰酸衍生物 双氯芬酸 diclofenac 2 75-150 25-50 3-4 吲哚酰酸类 吲哚美辛 indometacin 3-11 75 25 3 舒林酸 sulindac 18 400 200 2 阿西美辛 acemetacin 3 90-180 30-60 3 吡喃羧酸类 依托度酸 etodolac 8.3 400-1000 400-1000 1

常用于治疗关节炎的NSAIDs 半衰期（h) 每日总剂量（mg) 每次剂量（mg) 次/d 分类 英文 非酸性类 萘丁美酮 nabumetone 24 1000-2000 1000 1-2 息康类 炎痛喜康 piroxicam 30-86 20 20 1 烯醇酸类 美洛昔康 meloxicam 20 15 7.5-15 1 磺酰苯胺类 尼美舒利 nimesulide 2-5 400 100-200 2 昔布类 塞来昔布 celecoxib 11 200-400 100-200 1-2

NSAIDs的不良反应 胃肠道 肾毒性 凝血障碍 其他: 肝功能 过敏 心脑血管

胃肠道不良反应

NSAID相关胃肠道不良反应发生率及死亡率* 年估计数(患者人数与比例) 服用NSAIDs 诊断 患者人数 住院 死亡 死亡率 骨关节炎(OA) 8,000,000 56,000 8800 0.1% 类风湿关节炎 2,000,000 30,000 4400 0.2% 可能类风湿关节炎** 3,000,000 21,000 3300 0.1% 合计 13,000,000 107,000 16,500 0.1% **社区医生诊断，而非风湿病专科医生诊断 *Adapted from Singh G Am J Med 1998; 105(suppl 1B): 31S-38S.

美国因NSAIDs诱发胃肠道损伤而死亡 人数每年达16,500 2 4 6 8 10 12 14 16 18 宫颈癌 哮喘 恶性黑色素瘤 NSAID相关胃肠道并发症 白血病 糖尿病 AIDS 死亡人数 45,000 40,000 35,000 30,000 25,000 20,000 15,000 10,000 5,000 ARAMIS资料库最新统计显示，因NSAID诱发胃肠道而死亡的病人数目超过因子宫颈肿瘤、哮喘和恶性黑色素瘤之死的病人 死亡率/10万 Singh G. and Ramey D.J. Rheum. 1998, 25(suppl); 8-16

对策和使用

对 策 肠溶片 前体药 改变给药途径 餐后 直立位服药 合用其他药物 理论上解决

目前SCI的问题 COX-1不仅是基础酶也是诱导酶 1. 在RA滑膜及体外培养的滑膜细胞可测出COX-1 和COX-2

肾毒性 对凝血功能的影响 肝功能受损 过敏

NSAIDs的心脑血管意外

NSAIDs的使用原则 个体化 年龄 身体状况 其他药物使用情况 避免联合使用NSAIDs 避免长期使用 严格控制剂量 疗效不好及时换药 年龄 身体状况 其他药物使用情况 避免联合使用NSAIDs 避免长期使用 严格控制剂量 疗效不好及时换药 严格掌握适应证

大家好，非常高兴今天给各位介绍芬必得，我们史克公司的拳头产品，我们希望通过这个介绍让各位能很清楚地了解今年我们在学术上传递芬必得的具体产品信息，以便帮助你们让医生知晓芬必得作为止痛药领导品牌所具备的优势

兼备Rx疗效 OTC安全 唯一NSAIDs 芬必得－快速有效缓解疼痛 芬必得－胃肠道安全性出色 今年芬必得产品的口号是“Fenbid疗效卓越,OTC安全护航”，芬必得作为OTC产品在中国已经应用了17年，是经典的OTC药物, 疗效卓越且安全性好，首先，其快速起效，有效缓解疼痛；胃肠道方面安全性出色；在心血管方面有良好的安全性，因此其整体的评估较好

OTC – 药物安全性的代码 使用安全,疗效确切,质量稳定,应用方便 OTC 药物定义和特点 OTC (over the counter drug,非处方药)是指不需要医生处方， 消费者可直接从药店购买的药物 FDA提出处方药转换成OTC时,该药物应具备的特点: 疗效确切,没有明显的副作用 不会引起药物依赖性,不在体内蓄积,不会导致耐药性或抗药性 患者能针对其疾病状况安全地进行自我诊疗 我国《对处方药和非处方药分类管理意见的通知》中也提到了 OTC药物特点是: 首先，我们先了解一下，什么是OTC，OTC英文是over the counter drug，即非处方药，是指不需要医生处方，消费者可直接从药店购买的药物；国外很多OTC药物是从处方药转化过来的，美国FDA提出处方药转换成OTC时,该药物应具备的特点:首先，其疗效确切,没有明显的副作用；其次，不会引起药物依赖性,不在体内蓄积,不会导致耐药性或抗药性，第三，患者能针对其疾病状况安全地进行自我诊疗。我国《对处方药和非处方药分类管理意见的通知》对OTC产品的特点也做了说明：良好的安全性,疗效确切,质量可控,使用方便 使用安全,疗效确切,质量稳定,应用方便 FDA the food &Drug letter Dec.20, 2002 关于我国实施处方药与非处方药分类管理若干意见的通知

布洛芬属于三个级别中最安全和有效的A级药物， FDA认可布洛芬是安全和有效的OTC药物 FDA根据OTC药物活性成分及其组成将所有OTC药物 分为三个级别: A级: 被认为是安全和有效的(GRASE) B级: 认为其安全和有效性较差于A类 C级: 其安全性和有效性差于A类和B类,且需要更多的数据证实 美国FDA根据各种药物的活性成分及其组成，将被评估的OTC药物分为三个级别：A级，B级C级;A级是被认为是安全且有效的(简称GRASE), B级药物是被认为其安全和有效性较差于A类药物; C级药物被认为其安全性和有效性差于A类和B类药物,且需要更多的数据证实;由于布洛芬属于三个级别中最安全和有效的A级药物，因此被FDA认为是安全和有效的OTC药物. 布洛芬属于三个级别中最安全和有效的A级药物， 因此是安全和有效的OTC药物 FDA data on file

布洛芬-经典的OTC药物,安全备至 由于布洛芬具有良好的安全性 1983年英国批准布洛芬为OTC药物 1984年美国也批准布洛芬为OTC药物 由于布洛芬具有良好的安全性，早在1983年就被英国批准为OTC药物，1984年美国也批准布洛芬为OTC药物，至今为止布洛芬在全球有超过二十三年的OTC药物使用经验，因此是可放心使用的经典OTC药物 J Clin Pharmacol.1992 Apr; 32(4): 317-23

布洛芬快速、有效缓解疼痛 芬必得的通用名是布洛芬，接下来我们给大家讨论一下布洛芬是如何快速、有效缓解疼痛的

布洛芬缓解疼痛的起效时间明显短于扑热息痛 % 疼痛缓解中位时间 布洛芬 有临床意义疼痛缓解的患者比例 扑热息痛 安慰剂 在一项与扑热息痛的对比研究中，发现布洛芬缓解紧张性头痛的中位时间（50％患者头痛缓解的平均时间）明显短于扑热息痛，说明布洛芬在缓解疼痛方面比扑热息痛起效更快 时间（分） 在紧张性头痛治疗中，布洛芬服药至有临床意义的头痛缓解 中位时间明显短于扑热息痛 IJCP Supplement 135 April 2003:13-7

布洛芬有效缓解关节炎患者的疼痛 关节炎患者使用布洛芬和扑热息痛治疗14天，布洛芬组疼痛强度 （VAS评分）的降低程度明显大于扑热息痛组 疼 *P<0.05, ** P<0.005 疼 痛 强 度 （mm） 在一项对骨关节炎患者使用布洛芬和扑热息痛两组对比治疗后发现，布洛芬组疼痛强度（VAS评分）的降低程度明显大于扑热息痛组，说明布洛芬比扑热息痛更有效缓解关节炎患者疼痛 时间（天） 关节炎患者使用布洛芬和扑热息痛治疗14天，布洛芬组疼痛强度 （VAS评分）的降低程度明显大于扑热息痛组 Ann Rheum Dis 2004;63:1028-1034

布洛芬对关节炎具有较好的疗效 % 经过2周的治疗，关节炎患者将布洛芬疗效评定为 极好或好的比例明显高于扑热息痛 布洛芬 扑热息痛 整 体 疗 P=0.001 整 体 疗 效 在一项与扑热息痛对比的研究中，经过2周的治疗，关节炎患者将布洛芬组疗效评定为极好或好的比例明显高于扑热息痛组，显示其良好的疗效 经过2周的治疗，关节炎患者将布洛芬疗效评定为 极好或好的比例明显高于扑热息痛 Ann Rheum Dis 2004;63:1028-1034 Ann Rheum Dis 2004;63:1028-1034

关节炎药物的 胃肠道安全性至关重要 骨关节炎患者通常会服用大量的NSAIDs药物，很多NSAIDs药物会有很多胃肠方面的副作用，因此考虑这些药物对胃肠道安全性至关重要

服用NSAIDs的骨关节炎患者以老年人居多 % 1.3 18.2 38.3 43.6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 18-44 45-64 65-74 75+ 骨 关 节 炎 患 者 NSAIDs 处 方 量 百 分 比 骨关节炎患者服用NSAIDs处方量随着年龄增长而增加；在一项英国的研究中发现，在18-44岁的人群中，骨关节炎患者NSAIDs处方比例仅为1.3％, 而在65-74岁人群中，骨关节炎患者NSAIDs处方比例超过了1/3比例；相反，对于其它肌肉骨骼疾病，NSAIDs处方比例随着年龄增加而减少；实际上，老年骨关节炎患者比例高于中青年患者,而老年人胃肠耐受性通常较差；因此药物的胃肠安全性更重要 年龄 骨关节炎患者NSAIDs处方量随着年龄的增长而增加 老年患者比例高于中青年患者,而老年人胃肠耐受性通常较差 使用药物的胃肠安全性尤为重要 Hawkey et al 2000 Aliment Pharmcol Ther 2000; 14:177-185

关节炎患者胃肠道反应严重影响其生活质量(QOL) 最严重 关节炎患者 0.455 0.399 0.32 0.213 0.199 1 消化不良 腹痛 恶心 腹泻 便秘 总体胃肠道严重度 尽管NSAIDs药物能缓解疼痛，但NSAIDs药物的胃肠道副反应严重影响着患者的生活质量；实际上，关节炎患者服用NSAIDs比普通人更容易出现严重的胃肠道症状，特别是消化不良和腹痛症状方面。 症状 最轻微 关节炎患者更容易出现严重的胃肠道症状，特别是消化不良和腹痛 * 根据胃肠道症状计分系统判定 J Rheumatol. 2000 Jun;27(6):1373-8

布洛芬－ 胃肠道安全性出色的NSAIDs 以上我们知道，对于骨关节炎患者服用NSAIDs后胃肠道反应较对照人群更为严重，而这里我们说布洛芬胃肠道安全性出色，为什么呢？

荟萃分析证实布洛芬在NSAIDs中胃肠道毒性低 95%可信区间 比较药物 研究数目 相对危险度 （相对危险度） P值(异质性) 布洛芬 -- 1.0+ --+ --+ 非诺洛芬 2 1.6 1.0 to 2.5 0.310 阿司匹林 6 1.6 1.3 to 2.0 0.685 双氯酚酸 8 1.8 1.4 to 2.3 0.778 奇诺力 5 2.1 1.6 to 2.7 0.685 双氟尼酸 2 2.2 1.2 to 4.1 0.351 甲氧萘丙酸 10 2.2 1.7 to 2.9 0.131 吲哚美辛 11 2.4 1.9 to 3.1 0.488 托美汀 2 3.0 1.8 to 4.9 0.298 吡罗昔康 10 3.8 2.7 to 5.2 0.087 酮洛芬 7 4.2 2.7 to 6.4 0.258 炎爽痛 2 9.2 4.0 to 21.0 0.832 + 计算相对危险度的参照药物. 在常规剂量下，比较其它同类药物，芬必得导致消化道的毒副作用最小。在对比常用的11种非甾体抗炎药的研究中发现，如将芬必得对胃肠道相对危险性系数定为1，那么其余11种药的危险系数则在2.3～11.7之间。因此芬必得对消化道的毒副作用比其它同类药物发生率低，因此芬必得是安全有效的药物 David Henry. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ 1996;312: 1563-1566

布洛芬引发出血性溃疡的风险小 NSAIDS 类药物引发出血性溃疡的风险比较 OR 值 在一项对多种NSAIDs药物的对比研究中，结果显示，布洛芬引发出血性溃疡的风险最小。讲到这里，大家就明白了，胃肠道的副作用其实分为胃肠道反应及胃肠道毒副作用2个不同的层次，胃肠道反应只表现为恶心，翻胃，甚至呕吐，这是比较轻微的副作用，是可以通过饭后服药等方法而减低发生率从而加以控制的。而胃肠道毒副作用包含了胃肠道毒性及引发出血性溃疡的，也就是能够危害患者健康的严重的副作用，芬必得在这方面的表现非常突出，优于其它的NSAIDs， 所以我们说芬必得的肠胃道安全性出色；OR值在统计学上指某种特定治疗引发某种事件的几率。如果这个数值大于1代表这是一种有风险或潜在风险因素，小于1代表的是保护性因素。从上图可以看出，所列的NSAIDs均有引起出血性溃疡的风险，但是布洛芬的OR值最低，带来风险最小。 Langman MJ, et al. Lancet. 1994; 343: 1075-78

布洛芬－ 良好的心血管安全性 我们都知道，前2年的万络事件，使得止痛药的心血管安全性问题成为焦点，从国际的一些研究发现，布洛芬在心血管安全性表现出色

布洛芬引发心肌梗死的风险最小 1.078 1.719 1.27 1.143 1.341 1.092 1.17 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 布洛芬 双氯酚酸 引哚美辛 萘普生 依托度酸 萘丁美酮 舒林酸 心肌梗死的比值 在对1,394,764至少服用1种NSAIDs药物的患者进行病例对照研究; 结果显示，不同的NSAIDs与心肌梗死的相关性不同，研究证实：布洛芬引发心肌梗死的风险最小 对1,394,764至少服用过1种NSAIDs患者进行病例对照研究;结果显示，不同的非选择性NSAIDs与心肌梗死的相关性不同 Ann Rheum Dis 2006; 65(Suppl II): 61

布洛芬整体耐受性好 总结以上的医学文献，布洛芬从各方面的整体评估较好。

布洛芬整体耐受性优良 74.2% 68.6% 69.2% % 在一项随机、双盲的PAIN研究中, 对8677例患者比较布洛芬、 评价药物为优 或好的患者比例 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 74.2% 68.6% 69.2% 在一项随机、双盲的PAIN研究中, 对8677例患者比较布洛芬、阿司匹林、扑热息痛在治疗急性疼痛中的耐受性,结果表明服用布洛芬患者将其评为优秀或者好的比例最高,说明布洛芬整体方面耐受性优良；在PAIN研究中，患者对这三种药物进行综合评估，评定三种药物为优或好的患者比例见图所示，该研究主要评估三种药物的不良反应发生情况，从而表明布洛芬为整体不良反应发生率最低，患者对其耐受性最佳。 在一项随机、双盲的PAIN研究中, 对8677例患者比较布洛芬、 阿司匹林、扑热息痛在治疗急性疼痛中的耐受性,结果表明服用 布洛芬的患者将其评为优秀或者好的比例最高 IJCP Supplement 135 April 2003: 28-31

谢 谢