第二节、单基因病的遗传方式 单基因病：是由单个（一对等位） 因突变引起的，突变基因影响表现 型，它是以简单形式传，与孟德尔以 豌豆为实验材料所描述的特征相似或 相同，所以称为孟德尔遗传病。

常染色体疾病： 如致疾病基因位于22对常染色体上或者位于与性别无关的染色体上，称为常染色体疾病。 X连锁遗传病： 如致疾病基因位于X染色体上，称为X连锁遗传病。 显性遗传： 杂合子时能够表达性状的称为显性遗传。 隐性遗传： 只有个体 突变的等位基因纯合时才能表现临床症状（或者是两个不同的突变等位基因的复合杂合子）。

目前,孟德尔方式遗传的人类表现型超过5000种,大约4000种与人类有关,约600种已经证明有一种或几种疾病由突变引起的。 一半以上是AD性状， 36%是AR性状， 约10%为X连锁遗传。

大多数孟德尔性状的遗传方式是通过观察家系形式表达 系谱一词来源法语：“pied de grme”。英文pidgree。 先证者（ Proband ）: 家系中第一个被确诊的患者。

Symbols MALE, UNAFFECTED FEMALE, AFFECTED MALE, DECEASED MATING CONSANGUINEOUS MATING THREEMALES, TWO FEMALES THREEINDIVIDUALS, SEX NOT SPECIFIED MALE, HETEROZYGOUS FOR AUTOSOMAL RECESSIVE TRAIT FEMALE, HETEROZYGOUS FOR X-LINKED RECESSIVE DIZYGOTIC(NON-IDENTICAL) TWINS MONOZYGOTIC(IDENTICAL) TWINS SPONTANEOUS ABORTION(MISCARRIAGE) STILLBIRTH PREGNANCY

一.常染色体显性遗传 （Autosomal dominant inheritance—AD）

（一）完全显性 是指杂合子（Aa）患者表现出与显性纯 合子（AA）患者完全相同的表现型。 如短指就是一种常染色体完全显性的畸形。

婚配型

图4-9 短指（趾）症的系谱

家族性高胆固醇血症家系 连续遗传，均为杂合子发病； 同胞发病近1/2 男女发病几率均等； 双亲之一为患者；

AD的特点： 1) 连续传递（或垂直传递）； 2) 双亲之一受累，子代1/2可能性发病，男女发病几率均等； 3) 双亲无病后代则不发病。 分析系谱的三个要素： 首先，确定遗传方式； 其二，说明判断根据； 第三，写出先症者和双亲的基因型。 除短指/并指、家族性高胆固醇血症外，常见的AD还有：遗传性结肠癌、多囊肾病、进行性舞蹈病和多发性神经纤维

(二)不完全显性 不完全显性（incomplete dominance）或半显性（semi-dominance）。 有时杂合体（Aa）的表现型较纯合体轻，这种遗传方式称为不完全显性。 这里，杂合体（Aa）中的显性基因A和隐性基因a的作用都得到－定程度的表达 。 杂合体（Aa）的表现型介于显性纯合体（AA）与隐性纯合体（aa）的表现型之间。

例如人类对苯硫尿的尝味能力，可作不完全显性遗传实例。苯硫尿（PTC）苦味的白色结晶状物。 尝味者基因型为TT，味盲者基因型为tt。杂合子Tt尝味能力介于TT和tt之间。 P TT X tt F1 Tt X Tt F2 TT Tt Tt tt 尝味1/4 中间型2/4 味盲1/4 遵循分离律进行遗传。

人类软骨发育不全症为不完全显性遗传病。 婚配型： ① 杂合Aa X aa正常 ② Aa X Aa Aa aa AA Aa Aa aa 轻者 正常 重者 轻者 正常

软骨发育不全

p36图 软骨发育不全症

(三)不规则显性 杂合体由于某种原因不表现出相应的表现型,或即使发病,病情程度有差异,遗传方式有些不规则,称为不规则显性。 通过多指症家系分析说明不规则显性。

系谱中II2，其后代子女均有发病者，致病基因来自其父I3，I3虽未发病，但带有显性致病基因，由于某种原因致病基因未能表达。仍将致病基因传给后代，后代在适宜条件下表现出多指症状。

在某种意义上讲，外显率是我们认识由于基因突变引起的表达或表现型能力的人为现象，当表达的定义是临床疾病时，携带 突变的个体可能不表现疾病，这种情况称为不外显。 定义外显率是通过肯定基因携带者（杂合子）突变等位基因表达表现型比例确定的。

显性基因在杂合状态下是否表达相应症状，常用外显率来衡量。 外显率：是指在一个群体有致病的个体中，表现出相应病理表型人数的百分率。 如：在10名杂合个体（Aa）中，只有8人形成了与基因A相应的性状，就认为基因A的外显率为80%。未外显的杂合个体称为钝挫型。钝挫型的致病基因虽未表达，但仍可传给后代。 杂合体（Aa）的症状表现轻重程度不同，导致个体间表现程度的差异，一般用表现度来表示。

（四）共显性 ABO血型的遗传可作为显性遗传的实例。 ABO血型决定于一组复等位基因。 一对常染色体上的等位基因，彼此间没有显性和隐性的区别，在杂合状态时，两种基因都能表达，分别独立地产生基因产物，这种遗传方式称为共显性遗传。 ABO血型的遗传可作为显性遗传的实例。 ABO血型决定于一组复等位基因。 复等位基因是指在一个群体中，一对特定的基因座位上的基因不是两种（如A和a），而是三种或三种以上，有时可达数十种。

但是，对每一个人来说只能具有其中的任何两个等位基因。复等位基因是由于一个基因发生多种突变，从而产生多种基因型的结果。 ABO血型的基因已定位于9q34，在这一座位上，由IA、IB、和i三种基因组成复等位基因。 就IA、IB、i这一组复等位来说，复等位基因的数目是3个，所以共有：n(n+1)/2=3(3+1)/2=6种基因型。

IA 、IB对i为显性， IA 、IB为共显性 ABO血型 IA IA和IAi — 决定A抗原 — A型血 IB IB和IBi — 决定B抗原 — B型血 ii — 决定H物质 — O型血 IA IB — 决定A、B抗原 — AB型血 根据双亲的血型可以估计后代的血型，例如： B ？ O

根据孟德尔分离律的原理，已知双亲血型，就可以估计出子女中可能出现的血型和不可能出现的血型（表），这在法医学的亲子鉴定中有一定意义。 双亲和子女之间血型遗传的关系 IA IB X IA IB IA IA IAIB IAIB IBIB A血型 AB血型 B血型 (共显性) 此外,人类MN血型系统也属共显性遗传.

表 双亲和子女之间血型遗传的关系 双亲血型 子女可能血型 子女不可能血型 AA AO AB AAB BB BO BAB 表 双亲和子女之间血型遗传的关系 双亲血型 子女可能血型 子女不可能血型 AA AO AB AAB BB BO BAB ABO ABAB OO A, O A, B, AB, O A, B, AB B, O A, B O B, AB - A, AB AB, O

(五)延迟显性 有些显性遗传病并非出生后即表现出来，而是到较晚期才出现症状，这种情况称为延迟显性（delayed dominance）。 慢性进行性舞蹈病（Huntington’s chorea）可作为实例。此病为染色体显性遗传病，致病基因位于4p16。杂合子（Aa）在20岁时只有1％发病，40岁有38％发病，60岁有94％发病。这里，年龄对发病是一个重要的修饰因素。可见本病杂合子在个体发育早期，致病基因并不表达，但到一定年龄后，致病基因的作用方表达出来，称为延迟显性。

家族性结肠息肉也是延迟显性遗传病，患者35岁左右结肠息肉可恶变成结肠癌，下列家系中II3结肠息肉已恶变成结肠癌。他的姐姐II1和母亲I2均死于结肠癌，他的后代子女龄尚轻，未发病，但仍有1/2 可能发病，应定期检查。

二、常染色体隐性遗传 (Autosomoal Recessive Inheritance，AR ) 先天聋哑？？？ 常染色体隐性遗传特征为突变基因纯合子发病，或者是同一位点上两个不同突变的等位基因的复合杂合子发病。

目前已知的常染色体隐性遗传病或异常性状达1631余种。 白化病（albinism）可作为常染色体隐性遗传病的实例。白化病是由于全身黑色素细胞均缺乏黑色素,所以皮肤毛发呈白色。本病患者只有当一对等位基因是隐性致病基因纯合子（aa）时才发病，所以患者的基因型都是纯合子（aa）。

白化病（Albinism ） 巩膜无色素

Albinism

AR: 苯丙酮尿症（ Phenylketonuria ，PKU ） 镰形细胞贫血（ Sickle cell anemia ） 白化病 （ Albinism ） 尿黑酸尿症（ Alcaptonuria ） 半乳糖血症 （ Galactosemia ），等。

苯丙酮尿症PKU

婚配型 同胞中¼发病 表型正常同胞中2/3携带者 ¼正常

当一个个体为杂合状态（Aa)时，虽然本人不发病，但为致病的基因携带者，他（她）能将致病基因a传给后代，因此患者父母双方都应是致病基因（Aa）的肯定携带者（obligatory carrier）。如果两个杂合子（Aa）婚配，后代子女患者（aa）占1／4，表型正常者占3／4。表型正常的人中1／3基因型为纯合子（AA）,2/3为杂合子（Aa），是致病基因的可能携带者。

发病是不连续的-------散发 男女均可发病 近亲婚配发病率增高。 发病是不连续的-------散发 男女均可发病 近亲婚配发病率增高。

AR系谱特点 1. 隔代传递( horizontal) 2. 男女发病机会均等 3.双亲是杂合子携带者，后代1/4机会发病，表型正常的 同胞中2/3是携带者，1/4正常. 4.双亲患病.其下一代子女均患病 5. 双亲之一患病，其下一代子女均可能正常 6.近亲婚配后代发病率比非近亲婚配高

AR分析中注意的问题：

2. 在无病的家系中，杂合子携带者在筛查计划中往往被忽略。 3. 利用现代化的分子生物学技术（如检测酶的活性）可精确识别携带者。 4. 拟显性，纯合子受累者与杂合子携带者婚配，后代将有50%的几率成为突变等位基因的纯合子，类似AD。 　　　 aa × Aa 　 Aa 　 aa 1 ： 1

5、近亲婚配发病风险增高 近亲婚配：通常将3～4内有共同祖先的一些个体称 为近亲。近亲个体间的婚配称为近亲婚配。 　为近亲。近亲个体间的婚配称为近亲婚配。 近亲婚配的危害主要是子女中有害基因纯合的几率 　增高。 不同亲属级别之间基因相同的几率不同，如： 一级亲属 基因相同几率 1/2 亲缘系数0.5 父母、 　同胞 二级亲属 1/4 0.25 祖父母、外祖父母 、叔、伯、姑、舅、姨 三级亲属 1/8 0.125 姨表、堂表兄妹。

近亲婚配发病风险增高计算 某种AR，致病基因频率为1/100～1/1000 携带者频率为1/50～1/500（2pq） 随机婚配 1/50 X 1/50 X 1/4=1/10000 近亲婚配 1/50 X 1/8 X 1/4= 1/1600 1/500 X 1/500 X 1/4=1/1000，000 1/500 X 1/8 X 1/4= 1/16000 发病率 致病基因频率 携带者频率 1/3600 1/60 1/30

四、X 连锁 遗传 X—linked inheritance X-linked recessive inheritance, －－－XR 致病基因位于X染色体上，伴随着X染色体传递而遗传，其致病基因是隐性的，称为X连锁隐性遗传（XR）。

如： Genotype 　　Phenotype XAXA 　nor 　 XAY nor XAXa carrier XaXa 　 p XaY p 从基因型和表现型看，女性具有两条X染色体，致病基因是隐性的，而致病基因频率很低，纯合的概率很低，女性发病比男性少。

　　　因为男性的细胞中只有成对的等位基因中的一个基因，故称为半合子（hemizygote）。有一个致病基因就发病，所以男性发病率比女性高，往往只有男性发病。 　　　红绿色盲可作X连锁隐性遗传病实例 。致病基因定位于Xq28 。据报道，男性发生率7.0%,女性0.5% 。 　　红绿色盲可作X连锁隐性遗传病实例 。致病基因定位于Xq28 。据报道，男性发生率7.0%,女性0.5% 。

（1） 正常女性 X 男性红绿色盲 婚配型： XB Xb Y XB Xb XB Y 女性携带者 正常男性 女性携带者　　　　正常男性 男患的后代子女表型均正常,男患的致病基因只传给女儿。

双亲无病,后代儿子发病,女儿则不发病,儿子的致病基因来自母亲-----交叉遗传 婚配型 (2) 女性携带者 X 正常男 XB Xb XB Y XB Xb XB Y XB XB XB Xb XB Y Xb Y 正常 女携 正常男性 男患 双亲无病,后代儿子发病,女儿则不发病,儿子的致病基因来自母亲-----交叉遗传

先症者双亲都无病，其致病基因来自携带者母亲. 图4-20 甲型血友病的系谱 先症者双亲都无病，其致病基因来自携带者母亲. 系谱中的病人都是男性。不存在男传男，是X连锁遗传的标志

XR特点： 从婚配型和系谱中可反映出X连锁隐性遗传系谱和特点，表现在： ①男性患者过远多于女性患者，系谱中往往只有男性患者； ②男性患者的双亲都无病，其致病基因来自携带者母亲； ③由于交叉遗传，男患者的同胞、舅父、姨表兄弟、外甥中常见到患者，偶见外祖父发病，在此情况下，男患者的舅父一般正常； ④由于男患者的子女都是正常的，所以代与代间可见明显的不连续（隔代遗传）。

（二) X连锁显性遗传 X-linked dominant inheritance，XD 致病基因位于X染色体上，伴随着X染色体传递而遗传，致病基因是显性的，称为X连锁显性遗传（XD）。

X连锁显性遗传 -- XD Genetype Phenotype XAXA p XAXa 杂合子患者 XaXa nor ———————————— XAY P XaY nor

XAXa XaY XAXa XAY XaXa XaY 婚配型： 1 ）XAY × XaXa 2 ）XAXa × XaY XAXa XaY XAXa XAY XaXa XaY 男患后代女儿都发病，儿子都正常。 女患后代儿、女均有1/2的机会接受来自母亲带有突变等位基因的X染色体而发病。

抗VD佝偻病 无男性 男性传递 男患者的女儿全都患病；儿子正常 男女患者比例为1:2，反映了男女性X染色体的比例 无男性 男性传递 男患者的女儿全都患病；儿子正常 男女患者比例为1:2，反映了男女性X染色体的比例 男患者（半合子发病）的症状比女患者（杂合子发病）重

2）系谱中（或人群中）女患〉男患，近于2：1，男患较杂合子女患病情重； XD特点： 从婚配型和系谱中可反映出X连锁隐性遗传系谱和特点，表现在： 1）连续发病； 2）系谱中（或人群中）女患〉男患，近于2：1，男患较杂合子女患病情重； 3）男患后代女儿发病，儿子则不不发病（不存在男传男）；女患后代均有1/2 可能发病； 4）双亲无病后代则不发病。

五 、Y连锁遗传 如果致病基因位于Y染色体上，并随着Y染色体而传递，故只有男性才出现症状。 这类致病基因只由父亲传给儿子，再由儿子传给孙子，女性是不会出现相应的遗传性状或遗传病，这种遗传方式称为Y连锁遗传（Y-linked inheritance）。 由于这些基因控制的性状，只能在雄性个体中表现，这种现象又称为限雄遗传（holandric inheritance）。

外耳道多毛性状呈Y连锁遗传较多见。外耳道多毛性状基因位于Y染色体上，到了青春期外耳道长出2～3CM的丛状黑色硬毛。 下列是外耳道多毛性状一个家系：