第四章 单基因病 ( monogenic disease ) T—A G—C C—G A—T A-T G-C A T -T G C C G 第四章 单基因病 ( monogenic disease ) A—T G—C A A-T C—G T -T C G G C A T AA C G C TTGCG

人类最常见的 单基因表型:眼睛 性状、相对性状 1:影响生物的性状因素:氨基酸的种类,氨基酸的数目,氨基酸的排列,肽链的空间结构 其中,肽链的基本单位是氨基酸,一条或多条肽链通过空间上的缠绕形成蛋白质.所以蛋白质的结构可以影响性状. 2.蛋白质的功能是构成生物体的结构,作为载体参与运输,催化功能,传递信息和作为抗体参与免疫.从蛋白质的第一点功能可知,蛋白质的确可以表现性状. 3.说到底,蛋白质都是由基因决定的,什么样的基因就会翻译成什么样的氨基酸组合,从而形成什么样的蛋白质,于是就表现什么样的性状.因此最最本质的都是基因决定性状. 1.基因是有遗传信息的DNA片段,这种遗传信息控制着生物的性状,比如人的双眼皮就有相应的双眼皮基因来控制; 2.生物性状是由蛋白质来表现,蛋白质一来可以直接构建生物的形态,二来也可以通过控制(酶)生物体内的生化反应(新陈代谢)来控制生物的生长和发育. 3,基因就是通过蛋白质的合成和降解来控制生物的性状 4,蛋白质的不同,最更本的是它的氨基酸组成不同,基因只决定蛋白质的氨基酸顺序,这种氨基酸顺序将决定蛋白质的结构,其结构将决定其功能,其功能将使生物表现出一定的性状 即: 基因----氨基酸顺序----蛋白质结构----蛋白质功能----生物的性状 性状、相对性状

人类最常见的 单基因表型:鼻子

人类最常见的 单基因表型:耳朵

性状名称 一些人类的单基因遗传性状 遗传方式 常染色体显性 常染色体隐性 长睫毛 短睫毛 有耳垂 无耳垂 湿耳垢 干耳垢 有腋臭 无腋臭 钩鼻尖 直鼻尖 能卷舌 不能卷舌 顶发旋顺时针方向 顶发旋逆时针方向 有中指毛 无中指毛 眼有蒙古褶 眼无蒙古褶 褐色虹膜 蓝色虹膜

遗 传 的 基 本 规 律

3 ： 1 (1)性状是由成对的遗传因子 一、分离律 决定的 (2)遗传因子在体细胞中成对 存在的,但在每一个配子中 P 每一种因子则只有一个,受 精卵中每一种因子又恢复 成对。 (3)控制不同相对性状的遗传 因子独立存在。 一、分离律 圆形 皱缩 P 圆形 F1 F2 圆形 皱缩 3 ： 1

P RR rr r R F1 Rr Rr R r r R F2 RR Rr Rr rr 生物在形成生殖细胞时， 成对的基因彼此分离，分别进入不同的生殖细胞。这一基因的行动规律就称为分离律（law of segregation）， 也称为孟德尔第一定律。 r R 生殖细胞 F1 Rr Rr R r r R 生殖细胞 F2 RR Rr Rr rr

细胞学基础：减数第一次分裂中，同源染色体的分离就是分离律的细胞遗传学基础。 R r P 细胞学基础：减数第一次分裂中，同源染色体的分离就是分离律的细胞遗传学基础。 R r 生殖细胞 R r R r F1 R r R r 生殖细胞 R R r R r r F2

二、自由组合律 黄圆 绿皱 P 黄圆 黄圆 F1 绿皱 黄圆 绿圆 黄皱 F2 9 ： 3 ： 3 ： 1

P 生殖细胞 F1 F2 9 : 3 : 3 : 1 R Y r y R Y r y R r Y y R r Y y 绿皱 黄圆 绿圆 黄皱 9 : 3 : 3 : 1

自由组合律(law of independent assortment)：生物在形成生殖细胞时，不同对的基因独立行动，可分可合，随机组合在一个生殖细胞中。

第四章 单基因病 单基因病(monogenic disease)： 由单基因突变所致的疾病称为单基因病。 基 本 概 念 第四章 单基因病 单基因病(monogenic disease)： 由单基因突变所致的疾病称为单基因病。 基 本 概 念 基因座(locus) 纯合子(homozygote) 等位基因(allele) 杂合子(heterozygote) 基因型(genotype) 显性(dominant) 表型(phenotype) 隐性(recessive)

研究方法 先证者(proband)或索引病例(index case)：家系中 被医生或研究者发现的第一个患病个体或具 有某种性状的成员。 系谱(pedigree)：某种遗传病患者与家庭各成员相互关系的图解。 系谱分析(pedigree analysis)：通过对性状在家系后代的分离或传递方式来推断基因的性质和该性状传递的概率。

常见系谱

第一节 常染色体显性遗传病 第二节 常染色体隐性遗传病 第三节 X连锁遗传病 第四节 Y连锁遗传病 第五节 遗传异质性

第一节 常染色体显性遗传病 一、定义： 常染色体显性(autosomal dominance，AD) 致病基因位于1-22号常染色体上，遗传方式是显性的, 杂合时即可发病。

基因用英文字母表示: 显性性状的基因用大写字母， 隐性性状的基因用小写字母 AA Aa aa Aa 为AD病患者常见基因型 原因：1、正常基因突变率低 （0.01-- 0.001) 2、患者结婚类型少

常见婚配类型 亲代 × Aa aa Aa aa Aa aa 配子 Aa aa A a a 1 : 1 子代 Aa aa

二、常染色体显性遗传病的系谱特征: 1.有连续遗传的现象。 2.男女患病机会均等。 3.患者双亲中有一方发病，患者的 子代有1/2的发病风险。 4.若双亲未发病，子女也无病，如果子女发病，可能是新的突变所致。

常染色体显性遗传病的系谱

三、常染色体显性遗传病的类型 完全显性遗传 不完全显性遗传 共显性遗传 不规则显性遗传 延迟显性遗传 从性显性遗传

（一）完全显性（complete dominance） 杂合子的表现型(Aa)与显性纯合子(AA)患者表现型无差别，称为完全显性。 并指I型（syndactyly type I）

症状：患者第3、4指间有蹼，末端指节愈合，足的第2、3趾间有蹼。 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 1 2 1 2 3 4 1 并指Ⅰ型系谱 (MIM 185900 ) Back

亲代 × 配子 1 : 1 子代 Aa aa 基因定位： 2q34~ q36，同源框D4(HOXD4)可能参与肢芽的构型；而程序性凋亡对手足形成是重要机制。 A a a Aa aa

三、常染色体显性遗传病的类型 完全显性遗传 不完全显性遗传 共显性遗传 不规则显性遗传 延迟显性遗传 从性显性遗传

(二)不完全显性(incomplete dominance) 杂合子(Aa)的表型介于显性纯合子(AA)和正常的隐性纯合子(aa)之间。也称半显性(semidominance) 例如：软骨发育不全 纯合患者胚胎死亡。 杂合子为软骨发育不全性侏儒。 由于新突变较多，故本病常见散发。

症状：患者躯体矮小，为四肢短小的侏儒，有特征性面容:头大、额突出、面中部发育不良。躯干长，四肢管状骨短粗,膝内翻，肘伸展受限，手指呈车轮状张开。 本病是成纤维生长因子受体3基因突变所致。致病基因（ACH）:已定位于4P16.3。

三、常染色体显性遗传病的类型 完全显性遗传 不完全显性遗传 共显性遗传 不规则显性遗传 延迟显性遗传 从性显性遗传

(三)共显性遗传 共显性(codominance)：一对等位基因，彼此间没有显隐的区别，杂合时，两种基因分别表达其基因产物,形成相应的表型。 MN血型、 ABO血型系统(MIM 110300)

ABO血型的基因已定位于9q34的一组复等位基因，在这一座位上由 IA、IB和i三种基因组成复等位基因。 IA决定红细胞表面的抗原A， IB决定红细胞表面有抗原B， i决定红细胞表面无抗原A和B， IA和IB对i为显性，IA和IB表现为共显性。

已知双亲血型，就可以推测出子女可能有的血型和不可能有的血型，这在法医学的亲子鉴定中有一定的意义。 基 因 型 表现型 IAIA IAi A型血 IBIB IBi B型血 ii O型血 IAIB AB型血 已知双亲血型，就可以推测出子女可能有的血型和不可能有的血型，这在法医学的亲子鉴定中有一定的意义。

i 基因则有258位碱基G的缺失，导致移码突变，形成无功能的蛋白质。 基因已定位：9q34； IA、IB基因的编码区长1062bp，编码41kD的蛋白质，它们的差异在294、523、654、700、793、800、927位碱基。 IA 基因为A、C、C、G、C、G、G。 IB 基因为G、G、T、A、A、C、A。 i 基因则有258位碱基G的缺失，导致移码突变，形成无功能的蛋白质。

三、常染色体显性遗传病的类型 完全显性遗传 不完全显性遗传 共显性遗传 不规则显性遗传 延迟显性遗传 从性显性遗传

(四)不规则显性(irregular dominance) 不规则显性：杂合子(Aa)，受某种遗传因素或环境因素的影响有时表现为疾病，而有时没有表现出相应的病症。即这一疾病有时表现为显性，有时又表现为隐性。 例：多指（polydactyly postaxial) (MIM 174200) 13q31-q34

I 1 2 3 4 II 1 2 3 III 1 2 3 多指(轴后A1型) 多指(轴后A1型)系谱 (MIM 174200) B型：额外指发育不良，常常只形成一个皮肤赘，外显率为65%。 I 1 2 3 4 II 1 2 3 III 1 2 3 多指(轴后A1型)系谱 (MIM 174200) 出现隔代遗传的现象。 多指(轴后A1型)

外显率(penetrance)：指一个群体有致病基因的个体中，表现出相应病理表型人数的百分率。 完全外显：有致病基因的个体100％表现出相应的病理表型。 不完全外显：有致病基因的个体没有100％表现出相应的病理表型。 顿挫型：那些未外显的个体称为顿挫型。

修饰基因 (modifier gene)： 是一些对主基因的表 型效应产生加强或减弱作 用的基因。 1 2 1 2 3 1 2 3 1 2 3 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 1 2 3 1 2 1 2 3 多指(轴后A1型)系谱(MIM 174200)

三、常染色体显性遗传病的类型 完全显性遗传 不完全显性遗传 共显性遗传 不规则显性遗传 延迟显性遗传 从性显性遗传

Huntington舞蹈症系谱(MIM 143100) (五)延迟显性 延迟显性(delayed dominance)：杂合子(Aa) 在生命的早期，致病基因并不表达，达到一定 年龄以后，其作用才表达出来。 Huntington舞蹈症系谱(MIM 143100) 本病常于30-40岁发病, 患者有进行性不自主的舞蹈样动作，长累及躯干和四肢肌肉，以下肢最常见。随病情加重，出现精神症状，并有智能衰退，最终成为痴呆。患者有大脑基底神经节变性，主要损害在尾状核、壳核和额叶。

Huntington舞蹈症(MIM 143100) I 1 2 II 1 2 3 4 5 6 IV 1 2 I 1 2 III 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 II 1 2 3 4 5 6 41 44 42 46 30 20 45 患者致病基因若由父亲遗传，患者在20岁以前发病，且病情严重—早现。 患者致病基因由母亲遗传，患者发病年龄多在40-50岁，且病情轻。

基因(Huntingtin )定位：4p16.3。 动态突变 基因编码区(CAG)n 9～34次，平均 20 次 37～100次，平均 46 次

三、常染色体显性遗传病的类型 完全显性遗传 不完全显性遗传 共显性遗传 不规则显性遗传 延迟显性遗传 从性显性遗传

(六) 从性遗传 杂合体（Aa）的表达受性别影响，在某一性别表达出相应表型，在另一性别则不表达出相应表型，这种遗传方式称为从性遗传（sex-influrenced inheritance） 如:遗传性早秃 (MIM109200)

question 概念：等位基因 外显率 系谱分析 顿挫型 早现 修饰基因 习题：1、掌握常染色体显性遗传方式的系 谱特点 概念：等位基因 外显率 系谱分析 顿挫型 早现 修饰基因 习题：1、掌握常染色体显性遗传方式的系 谱特点 2、常染色体显性遗传的几个亚型及 代表病例。

练习: 在一个产院，有A、B两位妇女同时生孩子，各生下了一个女孩，产程中有一次停电事故，产后A妇女看自已的孩子不像自己，而B妇女抱的孩子更像自己，因而怀疑停电时把孩子弄错了。经与院方交涉，院方否认弄错。A妇女不满，上诉法院。经法医鉴定，A夫妇的血型分别为AB型和O型，孩子为B型，B夫妇的血型都是B型，孩子为O型。试问，他们的孩子是否弄错？为什么？

IAIB × ii A夫妇 IAi IBi B夫妇 IBi × IBi IBIB 2 IBi ii