疱疹病毒 Human herpes viruses, HHV 第24章 疱疹病毒 Human herpes viruses, HHV
教学目的 掌握 常见疱疹病毒的种类及所致疾病 熟悉 疱疹病毒的共同特征 潜伏部位 了解 其他人类疱疹病毒的致病性
一类中等大小、结构相似 有包膜的DNA病毒 广泛分布于人类、哺乳动物 鸟类 鱼类 现已发现114种，分3个亚科
病毒 亚科 潜伏细胞 单纯疱疹病毒Ⅰ型 (HSV-1) α 神经元细胞 单纯疱疹病毒Ⅱ型 (HSV-2) 水痘－带状疱疹病毒 (VSV) EB病毒 (EBV) γ B淋巴细胞 巨细胞病毒 (CMV) β 单核吞噬细胞，淋巴细胞 人疱疹病毒6，7 型 淋巴组织 人疱疹病毒8型
疱疹病毒的共同特征 1.病毒颗粒呈球形，150nm 20面体立体对称，有包膜、刺突 线形双链DNA
2.除EBV、HHV-6 、HHV-7外，均能在人二倍体细胞内复制产生明显CPE，并有核内嗜酸性包涵体，形成多核巨细胞 3.感染类型多样化 表现 增殖性感染 潜伏性感染 先天感染 诱导细胞转化
Herpes simplex virus, HSV; 第一节 单纯疱疹病毒 Herpes simplex virus, HSV; HHV-1
一、生物学性状
有HSV-1和HSV-2两个血清型 DNA同源性50% 核心为dsDNA 衣壳呈20面体对称，外复披膜，上有刺突
HSV可在多种原代人胚细胞、二倍体细胞增殖出现CPE，产生嗜酸性核内包涵体 实验动物有小鼠、豚鼠和家兔等
二、致病性与免疫性
流行病学 人群感染率高，广泛存在潜伏感染 病人和健康带毒者是传染源 密切接触与性接触为主要的传播途径 HSV-1 一般通过口腔或污染的手及飞沫感染 HSV-2 一般通过性接触传播
传染源：患者、病毒携带者 传播途径 直接密切接触：HSV-1 两性接触：HSV-2 致病特点 HSV-1 主要引起生殖器以外的皮肤 粘膜和器官感染 HSV-2 主要引起生殖器疱疹
感染类型 HSV-1 原发感染： 6个月-2岁婴幼儿 90%是隐性感染，无临床症状 显性感染 （龈口炎、疱疹性角结膜炎、皮肤疱疹性湿疹或疱疹性脑炎）
皮肤损伤性水疱
唇疱疹 疱疹性湿疹 口腔黏膜疱疹 生殖器疱疹
HSV-2： 腰以下及生殖器感染为主生殖系统疱疹新生儿疱疹等
潜伏感染与复发性感染 原发感染后少数病毒可长期存留于神经细胞内，激活后机体再次出现病理损伤。复发往往是在同一部位 HSV-1：三叉神经节和颈上神经节 HSV-2：骶神经节
潜伏感染 原发感染后, HSV由感觉神经 感觉神经节 HSV-1: 三叉神经节和颈上神经节 HSV-2: 骶神经节 潜伏感染 原发感染后, HSV由感觉神经 感觉神经节 HSV-1: 三叉神经节和颈上神经节 HSV-2: 骶神经节 潜伏的HSV不复制，对抗病毒药物不敏感
复发性感染 非特异性刺激：发热、月经、感染等 激活潜伏病毒 沿感觉神经纤维 下行到末梢 感染粘膜或皮肤上皮细胞 免疫记忆反应 复发性感染 非特异性刺激：发热、月经、感染等 激活潜伏病毒 沿感觉神经纤维 下行到末梢 感染粘膜或皮肤上皮细胞 免疫记忆反应 病程短, 组织损伤轻, 感染更局限
3.先天性感染及新生儿感染 流产 早产 死胎 畸形 新生儿疱疹 4.致癌作用
HSV-2可能引起宫颈癌 患过生殖器疱疹的妇女，宫颈癌发病率高 宫颈癌患者HSV-2抗体阳性率高 宫颈癌组织细胞内可检出HSV-2抗原 癌细胞转化
免疫性 体液免疫： 细胞免疫： 灭活细胞外病毒，阻止病毒经血液扩散 破坏已受感染的宿主细胞，清除细胞内病毒 对于神经节内的潜伏病毒，均不能发挥作用
三、微生物学检查法
病毒分离培养 标本：水疱液、唾液 细胞：BHK-21，Vero CPE： 细胞肿胀；融合细胞 快速诊断 PCR或原位杂交检测核酸 血清学诊断 包涵体 快速诊断 PCR或原位杂交检测核酸 血清学诊断 检测抗体
四、防治原则
1. 避免与患者接触 易感人群注射特异性抗体 2. 阿昔洛韦和泛昔洛韦 能够抑制HSV感染的复发 作用是直接针对病毒DNA多聚酶 故难以清除潜伏状态的病毒 3. HSV疫苗正在研究中 4.孕妇生殖器疱疹行剖宫产
Varicella zoster virus 第二节 水痘-带状疱疹病毒 Varicella zoster virus （VZV）
在儿童初次感染时引起水痘（Varicella） 恢复后病毒潜伏在体内，青春期或成年以后少数人复发可引起带状疱疹（Zoster）故称为水痘－带状疱疹病毒 （Varicella-Zoster Virus）
一、生物学性状
典型的疱疹病毒结构 只有一个血清型 对一般实验动物不敏感，在人胚成纤维细胞中增殖，并缓慢产生细胞病变
二、致病性与免疫性
传染源：患者 传播途径 VZV经呼吸道、口咽黏膜、结膜和皮肤等处侵入机体 好发年龄为3-9岁，多在冬季春季流行
水痘和带状疱疹
水痘 (Chicken Pox) 病毒 经呼吸道、结膜、皮肤等处侵入人体 先在局部 淋巴结增殖 皮肤广泛发生丘疹 水疱疹和脓疱疹 进入血液散布到各个内脏继续大量增殖 2-3周潜伏期
潜伏感染： 原发感染后，病毒潜伏于脊髓后根神经节或颅神经的感觉神经节 机体免疫力下降，病毒被激活，病毒沿神经轴突下行到所支配的皮肤细胞内增殖 发生疱疹，排列呈带状 称带状疱疹 发生于身体的一侧，以躯干中线为界 好发部位为胸、腹和面部 多见于成年人，特别是40岁以上成年人
带状疱疹（Shingles） 儿童时期患过水痘痊愈 在皮肤上沿着感觉神经的通路发生串联的水疱疹，形似带状 病毒潜伏在脊髓后根神经节或脑感染神经节中 该神经所支配的皮肤细胞内增殖 机体免疫力下降等条件刺激 病毒沿感觉神经轴索下行
免疫性 儿童患水痘后，机体产生持久的特异性细胞免疫和体液免疫，极少再患水痘 病毒中和抗体和细胞免疫不能有效地 清除潜伏于神经节中的病毒，故不能 阻止病毒被激活而发生带状疱疹
三、微生物学检查法
临床表现都较典型，无需做微生物学诊断 脱落细胞检查嗜酸性核内包涵体和多核巨细胞，或IFA查病毒抗原
四、防治原则
预防 治疗 1.减毒活疫苗 2.在接触传染源72-96h内 高滴度免疫球蛋白 对免疫功能低下的儿童，尤为必要 阿昔洛韦、泛昔洛韦 阿糖腺苷 IFN-α
Human cytomegalovirus 第三节 人巨细胞病毒 Human cytomegalovirus （HCMV）
1956年Smith等首先用组织培养方法 从患者腺体组织培养中分离出病毒 由于感染的细胞肿大并具有巨大的 核内包涵体故得名 巨细胞包涵体病 CMV多为潜伏感染，常可由怀孕、器官移植、 免疫抑制、艾滋病等因素被激活 具有严格种属特异性，人巨细胞病毒只感染人
一、生物学性状
形态结构：与HSV极相似 宿主范围： 较窄，不感染其它动物；仅成纤维细胞中增殖 病毒在细胞培养中增殖缓慢，复制周期长 核内包涵体呈“猫头鹰眼”状
CMV的包涵体
二、致病性与免疫性
潜伏部位：唾液腺、乳腺、肾 白细胞等 传播途径 接触感染、先天感染、血源性感染 性感染等 感染普遍 初次感染＜2岁 成人抗体60%-90% 通常呈隐性感染，少数感染者有临床症状 可长期带毒形成潜伏感染 潜伏部位：唾液腺、乳腺、肾 白细胞等 传播途径 接触感染、先天感染、血源性感染 性感染等
1. 先天性感染 母体感染-胎盘-胎儿-巨细胞包涵体病 患儿发生黄疸、肝脾肿大、血小板减少性紫癜 溶血性贫血或脉络膜视网膜炎和肝炎等 少数严重者造成早产、流产、死产或产后死亡 存活儿童常出现智力低下，并有神经肌肉运动 障碍、耳聋和脉络膜视网膜炎等症状 （多于风疹病毒）
先天性疾病： 巨细胞包涵体病：肝脾肿大、黄疸 神经系统损伤：耳聋和智力低下等
2.围产期感染 HCMV潜伏感染的孕妇，分娩时胎儿可经产道感染，多数症状轻微 间质性肺炎 3.儿童和成人感染 口-口 手-口 性接触 儿童和成人的HCMV感染多是无症状 4.输血感染 单核细胞增多症 肝炎
肾移植 骨髓移植 免疫抑制剂 5.免疫功能低下者的感染 发热 白细胞 血小板减少单核细胞增多 肺炎 肝炎 结肠炎 脑膜炎 AIDS最常见的机会性感染 6.细胞转化与致癌潜能 具有潜在的致癌作用 宫颈癌 前列腺癌 结肠癌 Kaposi肉瘤
三、微生物学检查法
2.分离培养 可用人成纤维细胞分离培养 3.核酸检测 核酸杂交和PCR 4.抗原检测 应用特异性抗体免疫荧光检测 5.血清学诊断 1.细胞学检查 2.分离培养 可用人成纤维细胞分离培养 3.核酸检测 核酸杂交和PCR 4.抗原检测 应用特异性抗体免疫荧光检测 5.血清学诊断 ELISA抗体（IgM）检测
细胞培养：成纤维细胞中增殖，生长慢CPE需2～6周 HCMVCPE 包涵体 ELISA：HCMV-IgM；近期感染；胎儿感染
四、防治原则
在输血或器官移植时，应避免CMV传播 人抗CMV免疫球蛋白已应用于改善肝和 肾移植相关的CMV感染症状 CMV减毒活疫苗 正处在临床试验评价阶段 药物：更昔洛韦、磷甲酸钠、 西多福韦等
Epstein-Barr virus，EBV
Epstein和Barr于1964年首次成功地 将Burkitt非洲儿童淋巴瘤细胞培养时发现命名为EB病毒 主要侵犯B细胞
一、生物学性状
形态结构类似HSV 比其他疱疹病毒具有更多的基因变异株 只能培养于人或灵长类B淋巴细胞系， 通常不产生CPE。病毒感染后，含有EBV基因组的细胞可在体外继续培养并被转化或永生化
选择性表达潜伏期抗原，刺激B细胞增生或永生化 潜伏感染 EBV感染B细胞或上皮细胞 细胞含EBV基因组 (游离或整合) 选择性表达潜伏期抗原，刺激B细胞增生或永生化
二、致病性与免疫性
EB病毒在人群中广泛感染 我国3-5岁儿童感染率达90%以上 主要通过唾液传播，也可经输血传染 EB病毒在口咽部上皮细胞内增殖 然后感染B淋巴细胞 感染B细胞进入血循环可造成全身性感染 病毒可长期潜伏
传染性单核细胞增多症 初次感染大剂量病毒，多见青少年 是一种急性全身淋巴细胞增生性疾病 症状为发热、咽炎、颈淋巴腺炎、 肝脾肿大、血液中大量异形淋巴细胞 持续数月后自愈，预后良好
非洲儿童淋巴瘤（即Burkitt淋巴瘤） 于中非、新几内亚和美洲温热带地区 呈地方性流行 多见于5-12岁儿童 好发部位为颜面、腭部 所有BL病人血清均含EBV抗体，其中80%以上滴度高于正常人 在肿瘤组织中发现EBV基因组 100%死亡率
Burkitt淋巴瘤
鼻咽癌： 多发于广东、广西、湖南、福建 40岁以上中老年人
EBV与鼻咽癌关系密切： ①从鼻咽癌活检组织中找到EBV-DNA和核抗原 ②鼻咽癌患者血清中相关抗体效价高于正常人 ③患者未恶变前已查出相关抗体 经治疗好转后，抗体滴度下降
三、微生物学检查法
1. EBV特异性抗体的检测 2. 异嗜性抗体的检测 传染性单核细胞增多症
四、防治原则
疫苗 基因工程疫苗 亚单位疫苗 阿昔洛韦
第五节 其他人疱疹病毒
人类疱疹病毒6型（HHV-6） 抗原性与已知的人疱疹病毒不同，故将其归类于人疱疹病毒，称人类疱疹病毒6型 （Human Herpes Virus 6，HHV-6）
生物学性状 典型HHV结构，基因组160～170KB，包膜较厚 有两个血清型（A、B型）
致病性 传染源:健康带毒者 传播途径:唾液、飞沫传播、垂直传播 感染多见于6个月至2岁婴幼儿，表现为 高热，退热后颈部躯干部出现淡红色斑丘疹 少数病例会引起脑炎、重症肝炎等合并症
传播途径：通过唾液传播 婴儿玫瑰疹（roseola）：潜伏期4～7天 高热及呼吸道症状 4天左右热退，颈部 躯干出现斑丘疹 维持24-48小时
微生物学诊断和防治 主要通过病毒分离和核酸检查进行 尚无有效疫苗
人类疱疹病毒7型（HHV-7） 1990年由Frenkel等从健康人的外周血单个核细胞中分离发现。 HHV-7主要感染CD4+ T细胞。
血清流行病学调查表明， 2岁以上者抗体阳性率高达92.9％ 实验室诊断包括病毒分离、血清学试验以及PCR 法
人类疱疹病毒8型（HHV-8）
1994年从AIDS患者的Kaposi肉瘤组织标本中检测发现。 研究表明，在所有Kaposi肉瘤损伤患者中应用PCR法都能检测到HHV-8 DNA。
思考题 1.疱疹病毒的种类及所致疾病 2.疱疹病毒的潜伏部位