慢性乙肝治疗目标、策略及挑战 北大医院 斯崇文 教授

慢性乙型肝炎是进展性疾病

慢性乙型肝炎的自然史 (5年病情的进展及病死率) 慢性肝炎 12-20% 非活动性肝病 肝硬化 活动性肝病 6-15% 20-23% 45% 肝细胞性肝癌 失代偿性肝硬化 86% 死亡 Fattovich G et al. Hepatology 1995; Liaw YF et al. Liver 1989; Ikeda K et al. J Hepatol 1998.

持续高HBV载量是慢性乙肝病情进展 的主要病因

血清HBV DNA水平与肝组织病变的相关性 对26个前瞻性研究的回顾 12 5 10 4 8 3 组织学活动度（HAI） 2 6 HAI评分的中位改善 1 4 2 1 2 3 4 5 –1 –2 2 4 6 8 10 12 基线 HBV DNA 水平, log10 copies/mL log10 HBV DNA 中位数的降低 在未经抗病毒治疗患者中，HAI与HBV DNA的相关性 (r=0.78; P=0.0001) 在经过抗病毒治疗的患者中， HAI与 HBV DNA改变的相关性 (r=0.96; P<3x10-6) Mommeja-Marin H, et al. Hepatology. 2003;37:1309-1319.

HBV水平与肝硬化的相关性 (台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访) 血清HBV DNA水平 隨访人年数 隨访病例数 肝硬化病例数 调整后相对危险度*(95%CI) 血清HBeAg(-)患者 103 拷贝/ml 24873.5 2132 104 1.0 104 拷贝/ml 7123.3 631 55 1.9 (1.4-2.7) ‡ 105拷贝/ml 4663.4 451 96 4.9 (3.7-6.4) ‡ 血清HBeAg(+)患者 103 拷贝/ml 230.7 22 2 2.6(0.6 -10.5) 104 拷贝/ml 191.3 18 3 6.2(1.9 -19.5} † 105拷贝/ml 5332.8 520 135 8.6(6.6 -11.2) ‡ * 对性别、年令、抗-HCV、吸烟和饮酒因素进行调整 † P<0.01, ‡ P<0.0O1 Chen CJ et al. J Hepatol 2005,42:172 (A476)

HBVDNA水平与肝癌的相关性 (台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访) test of trend p<0.01 Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35)

病毒载量可作为HCC及慢性肝病的预测因素 Chen et al, 2004: 关于既往HBV病毒载量与目前肝病状况相关性的前瞻性研究 研究为期10年 HBsAg阳性的中国海门成人居民 初始队列为 83,794名，创建于1992–1993年 12-15% 为HBsAg阳性 研究开始时HBsAg阳性者的病毒血症水平与生存率呈负相关 Chen, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2004;19(Suppl.):A245.

HCC 病死率与基线HBV病毒载量的关系 生存分布函数 生存时间 (年) 1.00 0.96 0.92 0.88 0.84 0.80 1 2 HBV DNA (-) 0.96 低水平HBV DNA 1.6 x 103 - < 105 cp/mL RR = 1.8 (0.5-5.8) 0.92 生存分布函数 0.88 高水平HBV DNA > 105 cp/mL RR = 9.9 (3.2-31.0) 0.84 0.80 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 生存时间 (年) Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362

慢性乙肝病死率与基线HBV病毒载量的关系 1.00 0.96 0.92 0.88 0.84 0.80 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 生存分布函数 生存时间 (年) 低水平HBV DNA 1.6 x 103 - < 105 cp/mL RR = 1.5 (0.2-11.8) HBV DNA (-) 高水平HBV DNA > 105 cp/mL RR = 13.4 (1.9-97.1) Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362

乙型肝炎与发生肝细胞癌的危险性 台湾11 893例男性乙肝进展及肝细胞癌发生的研究 12 HBsAg(+), HBeAg(+) RR = 60.2 10 8 累计发生率(%) 6 RR = 9.6 4 HBsAg(+), HBeAg(-) 2 HBsAg(-), HBeAg(-) 年限 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Yang HI, et al. N Engl J Med, 2002

持续抑制病毒复制是治疗的关键！ 持续抑制 HBV 复制

治疗目标 持续抑制病毒是降低肝脏损害的关键。长期目标是预防肝脏失代偿、向肝硬化和/或肝细胞癌的进展，延长生命1 持续抑制乙肝病毒复制和肝病的复发2 最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而延长存活时间和改善生活质量3 清除或显著抑制乙肝病毒复制，阻止肝病进展为肝硬化或肝癌4 1. APASL Guideline 2005, 2. AASLD Guideline 2004, 3. 中国慢性乙肝防治指南2005, 4. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US

美国乙型肝炎治疗指南 HBeAg HBV DNA (copies/mL) ALT 处理 + < 105 随访 ≥ 105 ≤2ULN 考虑肝活检; 如果有肝炎病变，则应治疗 >2ULN 治疗 - < 104 ≥ 104 考虑肝活检;如果有肝炎病变，则应治疗 Keeffe et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:87-106.

美国乙型肝炎治疗指南: 肝硬化患者 代偿期患者 HBV DNA (copies/mL) 处理 < 104 治疗或随访 ≥ 104 治疗 失代偿患者 HBV DNA 处理 低于检测水平 随访; 等待肝移植 阳性 给予口服抗病毒治疗；等待肝移植 Keeffe et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:87-106.

中国CHB治疗指南 慢性乙型肝炎 失代偿期肝病、 肝移植、免疫抑制患者 代偿性肝病 HBeAg阳性 HBeAg阴性 治疗 ALT≥2×ULN HBV DNA≥1×105 拷贝/ml ALT＜2×ULN ALT≥2×ULN HBV DNA≥1×104 拷贝/ml 治疗 观察，ALT升高 或肝组织学检查 有中重度炎症者 可考虑治疗 治疗

短期抗病毒治疗（1年）能否能达到上述目标？ 现阶段的治疗终点 HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBV DNA转阴，ALT复常，HBeAg血清转换 HBeAg阴性慢性乙型肝炎 没有明确的治疗终点 HBsAg血清转换？ 持续的血清HBV DNA阴转，ALT复常？ 短期抗病毒治疗（1年）能否能达到上述目标？

短期治疗能否实现长期病毒抑制？- HBeAg阳性患者 治疗期 随访期 PEG-IFN-α2a + 安慰剂 HBeAg 血清转换 EOT = 27%; EOF = 32% -1.95 -2.61 HBV DNA均值 (log10 拷贝/mL) -2.39 PEG-IFN-α2a -4.48* + 拉米夫定 HBeAg 血清转换 EOT = 24%; EOF = 27% -5.81 -7.18 拉米夫定 HBeAg 血清转换 EOT = 20%; EOF = 19% * 所有数据为相对于基线水平所减少的log10 Lau et al AASLD 2004

短期治疗能否实现长期病毒抑制？ 干扰素治疗HBeAg阳性患者 治疗方案 HBeAg 清除率 作者 普通IFN 33% Lok & McMahon, 2004 Peg IFN α-2b 29% Janssen et al, 2005 Peg IFN α-2a 30% Lau et al, 2004

短期治疗能否实现长期病毒抑制？ 核苷类似物治疗HBeAg阳性患者 来自不同研究的数据，未进行直接比较 (不同人群，不同基线水平) 35 17(32) 30 21(26) 14(23) 25 21(22) 20 血清转换 (消失), % HBeAg 15 10 5 -5 LdT‡ -10 LAM* ADV 10† ETV** Lau et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. Dienstag et al. N Engl J Med. 1999;341:1256-1263. Marcellin et al. EASL 2005. Abstract 73. Lai et al. AASLD 2005. Abstract LB01. Chang et al. AASLD 2004. Abstract 70.

短期治疗能否实现长期病毒抑制？- HBeAg阴性患者 2 3 4 5 6 7 8 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 PEG IFN-2? +安慰剂 + 拉米夫定 拉米夫定 治疗期 随访期 HBV DNA均值 (log10 拷贝/mL) 研究时间（周） Marcellin et al, EASL 2004

大部分HBeAg阳性患者需要长期抗病毒治疗 短期抗病毒治疗 核苷类似物 1年 干扰素 6个月-1年 20-30% 70-80% HBeAg血清转换 未达HBeAg血清转换 80%维持应答 20%反跳 仅约20% HBeAg阳性患者可通过短期治疗实现较长期病毒抑制 80% HBeAg阳性患者需长期治疗维持对病毒的抑制

HBeAg阴性患者更需要长期抗病毒治疗 HBeAg阴性患者 2-3% HBsAg血清转换 短期抗病毒治疗 核苷类似物 1年 干扰素 6个月-1年 2-3% HBsAg血清转换 仅约2-3% HBeAg阴性患者可通过短期治疗实现较长期病毒抑制 需长期治疗维持对病毒的抑制

88%的慢性乙肝患者需要长期抗病毒治疗 40%HBeAg 阴性患者 60%HBeAg阳性患者 88%患者需要长期抗病毒治疗 仅12%可实现稳定病毒抑制 40%HBeAg 阴性患者 60%HBeAg阳性患者 88%患者需要长期抗病毒治疗

长期治疗究竟是多长? 临床上对长期治疗的定义并不清楚，1年？2年？终身？ 有关市场调研显示，临床医生认为口服抗病毒药物主要缺点是疗程太长（平均疗程约为17-18个月） 如果明确指出“对大部分患者需要长期抗病毒治疗以维持对病毒复制的持续抑制，长期治疗的疗程应在2年或3年以上。”，是否有足够文献支持？

长期治疗中基因耐药发生率逐步升高 患者, % 100 阿德福韦酯1,3 (N236T/A181V) 拉米夫定2* (M204V/I) AASLD 的最新数据 80 70% 60 53% 患者, % 42% 40 29% 24% 20 18% 11% 2% 0% 1年 2年 3年 4年 5年 *尚无该研究随访5年的数据 1. Qi et al. EASL 2004. Abstract 57. 2. Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687. 3. Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492

慢性乙型肝炎治疗中的交叉耐药 拉米夫定与恩替卡韦1,2 拉米夫定与恩曲他滨（Emtricitabine）3 拉米夫定与替比夫定4 未经核苷类似物治疗的患者在恩替卡韦治疗96周后，无一例耐药发生 拉米夫定难治性患者在ETV治疗48周后，7%的患者出现ETV耐药 拉米夫定与恩曲他滨（Emtricitabine）3 体外实验显示，四种拉米夫定耐药变异型对恩曲他宾有着很高的交叉耐药性 拉米夫定与替比夫定4 拉米夫定变异M204I可减弱病毒对替比夫定的敏感性 1. Colonno et al. EASL 2005. Abstract 478. 2. Gish et al. AASLD 2005. 3. Qi et al. EASL 2005. Abstract 57. 4. Lai et al. Gastroenterology 2005;129:528-536.

什么样的药物更适合长期治疗？ 长期治疗的循证医学证据 服用方便 合理的成本效益比 持续抑制病毒复制，改善各项关键指标 良好的安全性和耐受性 耐药发生低且迟 服用方便 合理的成本效益比

小结 乙肝病毒的活跃复制是慢性乙肝病情进展的根本原因 慢性乙肝的治疗目标是持续抑制病毒复制，延缓肝病进展 目前对于大多数慢性乙肝患者，短期抗病毒治疗不能实现对病毒复制的持续抑制 ，需要进行长期抗病毒治疗 长期抗病毒治疗也面临诸多挑战，有待进一步探讨 如何确定HBeAg阴性患者的治疗终点 长期治疗应治疗多长时间？ 哪些抗病毒药物和治疗方法适宜长期治疗？ 长期治疗中耐药的发生、交叉耐药应如何处理 ……

The End Thanks

贺维力核心临床研究数据更新 ADV 438 5年结果 GSK International Dr. Jon Dixon

贺维力治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者: 240 周 安慰剂 (n = 62) 贺维力* (n = 123) 贺维力 (n = 60) (n = 80) 安慰剂** (n = 40) 贺维力 (n = 55) (n = 70) 贺维力 (n = 55) (n = 40) 贺维力治疗 达5年 贺维力治疗 达4年 48周 96周 144周 240周 The study enrolled 184 patients; randomized in a 2:1 ratio ADV or placebo for the first 48 weeks. After 48 weeks, ADV patients were re-randomized to either continue ADV or go to placebo in the second 48 weeks. A total of 80 patients received ADV for 96 weeks. Patients who complete the 96 week study may continue in a long-term study for an additional 3 years. 肝活检 肝活检 (4年贺维力研究组的肝脏组织学基线) 肝活检† (4年贺维理研究组的第一年肝脏组织学结果) 肝活检† 肝活检† * 贺维力10 mg/日组的患者在48周时按2:1的比例重新随机分组 ** 患者转入普通开放标签研究 † 可选的肝组织活检 Hadziyannis et al. AASLD 2005

基线特征 人群数据 4年治疗队列 (n=55) 5年治疗队列 (n=70) 男性 (%) 84 81 白种人 (%) 69 70 亚裔人群 (%) 29 26 年龄中位数 (岁) 46 47 ALT中位数 (U/L) 62 99 HBV DNA中位数 (log copies/mL) 5.85 7.08

基线特征: 组织学 人群数据 4年治疗队列 (n=55) 5年治疗队列 (n=70) 基线和治疗终点时的肝活检 22 24 Knodell 炎症坏死评分中位数 8.0 8.5 Ishak 纤维化评分中位数 2.5 2.0 桥接纤维化或肝硬化 5 7

贺维力: HBeAg阴性慢性乙肝4年研究结果 HBV DNA <1000拷贝/mL和ALT正常化 (Kaplan Meier方法评估) 77% 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 48 周 96 周 192 周 63% 144 周 73% 83% 88% 91% HBV DNA ALT 患者 (%) Message: Long-term treatment with ADV up to 192 weeks resulted in continuous and sustained suppression of HBV DNA and ALT normalisation in the majority of HBeAg-negative patients. Information: This is a cohort of patients originally randomized to receive ADV 10 mg in the first year of study 438 (see previous 3 slides) who received ADV 10 mg for 192 weeks. These results were generated using Kaplan Meier estimates i.e., this demonstrates the percentage of patients that have achieved the event by a time-point. The analysis does not account for patients that subsequently lose the endpoint. The Roche Monitor Amplicor PCR assay used was to evaluate HBV DNA (LLQ = 1,000 copies/mL). Serum ALT concentrations were assessed at a central laboratory (Covance). The upper limit of normal was 43 IU/L for males and 34 IU/L for females. Four patients (3,2%) lost HBsAg by week 192. Reference: Hadziyannis SJ, et al. Adefovir dipivoxil (ADV) demonstrates sustained efficacy in HBeAg- Chronic Hepatitis B (CHB) patients. J Hepatology 2005;42(S2):178. N= 79 79 70 69 Hadzyannis SJ et al J Hepatol (Abst) 2005

贺维力: HBeAg阴性慢性乙肝5年研究结果 (患者脱落等于治疗失败) 血清HBV DNA < 1000 拷贝/mL ALT 正常化 100 患者 (%) 80 77% 78% 75% 75% 71% 72% 68% 67% 67% 69% 60 40 Using Missing = Failure for patients who drop out for resistance and/or addition of anti-HBV meds and Missing = Excluded for patients missing for other reasons; 1 patient who developed HCC was considered failure 20 48 96 144 192 240 48 96 144 192 240 治疗时间 (周) n: 69 58 69 65 55 64 53 64 59 55 Hadziyannis et al. EASL 2005, Hadziyannis et al. AASLD 2005

贺维力治疗HBeAg阴性慢性乙肝96周 Knodell评分的改变 +2 +1 48周 96周 48周 96周 48周 96周 -1 Knodell 评分改变 -2 -3 0% Message: Treatment of HBeAg-negative CHB patients with adefovir dipivoxil results in continued improvements in liver histology over time. Delaying or stopping therapy leads to worsening in liver histology. Information: This was a randomized, double-blind, placebo-controlled study of ADV 10 mg in HBeAg-negative patients where 123 patients were randomized to receive ADV and 61 to placebo. After 48 weeks, the patients receiving placebo were assigned to ADV 10 mg, and the patients receiving ADV 10 mg were re-randomized to continue ADV 10 mg or receive placebo. Patients had a liver biopsy prior to starting study medication and at week 48. A sub-set of patients consented to an additional liver biopsy at week 96. Liver biopsies were assessed in a blinded fashion by a single histopathologist using the Knodell HAI scoring system. In patients who initially received placebo (PINK), there was a worsening in liver histology reflected by a two-point increase in total Knodell score, which was reversed in the second 48 weeks after patients started therapy with ADV. In patients that received ADV throughout (YELLOW), there was a significant reduction in total Knodell score at 48 weeks, and continued improvement in the second 48 weeks. In patients that initially received ADV and then received placebo (ORANGE), there was a significant reduction in total Knodell score seen in the first 48 weeks, which was largely reversed in the second 48 weeks when the patients received placebo. Reference: SJ. Hadziyannis, et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B. New Engl J Med 2005;352:2673-81 -4 -5 安慰剂 → 贺维力 贺维力→贺维力 贺维力→ 安慰剂 N=20 N=20 N=19 N=19 N=8 N=8 Hadziyannis SJ et al, NEJM 2005

贺维力：治疗4年组和5年组与基线相比的组织学应答 治疗5年时超过50%的患者出现桥接纤维化和肝硬化的改善 20 40 60 80 100 患者 (%) 进展 无改变 改善 Patients with baseline and follow-up biopsy included. 4年 (n = 22) 5年 (n = 24) 4年 (n = 22) 5年 (n = 24) 肝脏坏死炎症 肝纤维化 贺维力治疗4年和5年Knodell坏死炎症评分较基线下降中位数分别为4.5分和5分; Ishak纤维化评分中位数改变两组均下降了1分. Hadziyannis et al. AASLD 2005

贺维力：治疗4年组和5年组的Ishak纤维化评分 80 17/24 (71%) 患者 (%) P = .005* 60 12/22 (55%)‡ 40 20 治疗4年组 治疗5年组 1 2 3 4 5 贺维力治疗年数 *对治疗5年组的时间趋势用Cochran-Armitage精确测试 ‡1例患者同时接受拉米夫定治疗. Hadziyannis et al. AASLD 2005

贺维力治疗HBeAg阴性慢性乙肝5年的安全性 22 例（18%）患者发生与贺维力无关的严重不良事件 治疗到第5年时，确认1例患者血磷 <2.0mg/dL ，4 例患者出现血清肌酐较基线升高 ≥0.5mg/dL

阿德福韦酯和拉米夫定的基因型耐药累计发生率 100 变异率 (%) 拉米夫定 80 70% 70% 阿德福韦酯 60 53% 42% 40 29% 24% 18% 20 11% 2% 0% 1 2 3 4 5 治疗年数 1. Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687-96 2. Colonno et al. Hepatology 2004;40: 661A. 3. Xiong et al. EASL 2005. 4. Gish et al. AASLD 2005. Abstract 67146. 5. Sherman et al. AASLD 2004

治疗48周后, 30%的患者病毒载量 > 1000 拷贝/mL 阿德福韦酯治疗发生耐药的预测因素 根据治疗1年时 HBV DNA水平预测第3年对阿德福韦酯的敏感性 在这30%（34位）患者中, 10位(29%) 在144周时发生了贺维力耐药 治疗48周后, 30%的患者病毒载量 > 1000 拷贝/mL 24 (70.6%) 对阿德福韦酯敏感 30% HBV DNA > 3 log10 30% HBV DNA > 3 log10 70% HBV DNA < 3 log10 70% HBV DNA < 3 log10 10 (29.4%) 第144周时发生耐药 76 (95.0%) 对阿德福韦酯敏感 4 (5.0%) 第144周时发生耐药 Locarnini et al. EASL 2005. Abstract 36.

贺维力：HBeAg阴性慢性乙肝治疗5年的应答 评价指标 第5年的结果 HBV DNA <103 拷贝/ml 37/55 67% ALT 复常 38/55 69% Ishak纤维化评分改善 (下降≥ 1分 ) 17/24 71% A181V 和/或 N236T 变异 29% 血清肌酐较基线升高≥0.5mg/dL 4/55 3% Hadziyannis et al AASLD 2005

结 论 HBeAg阴性慢性乙肝患者在第四年到第五年的治疗中肝脏纤维化获得持续改善 贺维力长期治疗可获得: 结 论 HBeAg阴性慢性乙肝患者在第四年到第五年的治疗中肝脏纤维化获得持续改善 贺维力长期治疗可获得: ALT持续正常化 HBV DNA持久抑制 耐受性良好 贺维力治疗5年的累计耐药发生率为29%

贺维力治疗拉米夫定耐药HBeAg阴性慢性乙肝 加用贺维力3个月 44例继续联合治疗 20例停用拉米夫定，贺维力治疗继续 Manolakopoulos et al AASLD 2005

贺维力治疗拉米夫定耐药HBeAg阴性慢性乙肝 6m 12m 24m HBV DNA 下降的中位数 (log copies/ml) 3.17 3.41 3.29 3.32 3.39 4.34 Manolakopoulos et al AASLD 2005

拉米夫定耐药的慢性乙肝患者发生 阿德福韦酯耐药 基线 拉米夫定耐药的50位韩国患者 47例证实YMDD变异 3例rtA181T变异 48周 9/47 (19%) 发生对阿德福韦酯耐药 1 A181V 2 A181T 3 N236T 1 A181V + N236T 2 A181T + N236T Lee et al AASLD 2005

拉米夫定耐药患者发生对阿德福韦酯的耐药 8例对拉米夫定耐药的男性患者改用阿德福韦酯治疗单药治疗 (4例直接换药, 3例先联合治疗1个月, 1例先联合治疗7个月)，其后发生阿德福韦酯耐药: N236T (n=2), A181V (n=5), A181T (n=1) 出现阿德福韦酯耐药的时间为13-19个月，1例患者在第41个月发生耐药 (先联合治疗了7个月) HBV DNA 升高≥5 log10 copies/mL 2例患者发生肝功能失代偿，1例患者死亡 用恩替卡韦 (n=2)，替诺福韦(n=2), 拉米夫定(n=2), 替诺福韦+拉米夫定(n=1), 不治疗(n=1)处理阿德福韦酯耐药 3例患者HBV DNA下降≥3 log10 copies/mL Fung et al J Hepatol 2005

治疗乙肝相关性肝硬化的成本效益 患者 – 年龄50岁，慢性乙肝相关的肝硬化或失代偿性肝硬化，病毒活跃复制的假想病人队列 治疗 – 被考虑的4种策略: 不干预 拉米夫定单药治疗 阿德福韦酯单药治疗 拉米夫定治疗出现耐药后转为阿德福韦酯治疗 恩替卡韦作为二线敏感分析 Kanwal F et al, AASLD 2005

治疗乙肝相关性肝硬化的成本效益 月治疗费用: 阿德福韦酯较不采取治疗在每个生命调整质量年多花费$20,011 拉米夫定 $158 阿德福韦酯 $528 恩替卡韦 $720 阿德福韦酯较不采取治疗在每个生命调整质量年多花费$20,011 首先采用拉米夫定治疗，变异后改用阿德福韦酯治疗较直接采用阿德福韦酯治疗在每个生命调整质量年多花费$107,165 由于治疗费用增加22%，恩替卡韦显示治疗回报的下降 Kanwal F et al, AASLD 2005

HBeAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉米夫定3年治疗的成本效益比 方法 – 使用公开发表的临床试验数据和西班牙公共卫生系统建立一套决策分析模型 直接卫生成本包括 (美元) – 药物获取, 受访者, 检测病毒学应答的诊断或实验室检查以及HBV的药物耐药性 Buti et al, AASLD 2005

HBeAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉米夫定3年治疗的成本效益比 3年的治疗成本(美元) 10,125 22,141 3年的病毒学应答 30.6 77.0 平均成本-效益(3年时每位患者的病毒学应答对治疗成本) 33,121 28,745 Buti et al, AASLD 2005

HBeAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉米夫定3年治疗的成本效益比 阿德福韦酯治疗3年的治疗成本比拉米夫定高2.2倍 采用阿德福韦酯治疗获得病毒学应答比拉米夫定高2.5倍 因此，每位采用阿德福韦酯治疗的患者获得病毒学应答的治疗成本低于拉米夫定 Buti et al, AASLD 2005

上海市仁济医院 上海市消化疾病研究所 曾民德 教授 ADF 30001 Study 第二年临床研究总结报告 研究题目：阿德福韦酯片(ADV)治疗中国HBeAg阳性慢性乙肝病人 — 一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II/III期及延长期临床研究 上海市仁济医院 上海市消化疾病研究所 曾民德 教授

研究设计 4 年 PAA组 AAA组 AAP组 12周 筛选期 双盲期 1 28周 双盲期 2 开放治疗期1 ADV 开放治疗 开放治疗期2 筛选期 双盲期 1 PLA (n=120) ADV (n=240) ADV (n=120) 28周 双盲期 2 开放治疗期1 ADV 开放治疗 开放治疗期2 4 年 PAA组 AAA组 AAP组

疗效评估指标 HBVDNA ALT HBeAg/ HBeAb 104周与基线相比血清HBVDNA水平下降的对数值 104周时与基线相比， HBVDNA有效抑制病人比例（定义为HBVDNA水平下降到≤105拷贝/ml或下降≥2log10，罗氏COBAS AMPLICORTM HBV MONITOR，最低检测限<300拷贝/毫升） ALT 104周时相对于基线的ALT正常化比例 HBeAg/ HBeAb 104周时HBeAg消失的病人比例 104周时HBeAg血清转换（两因素/三因素）病人比例 从基线到104周期间，发生持久HBeAg血清转换的病人比例

受试者人数 第一年入组病例数 480 第一年完成研究病例数 474/480(98.7%) 第二年完成研究病例数 456/474(96.2%) 6例病人退出研究 第二年完成研究病例数 456/474(96.2%) 18例病人退出研究，其中3例由于不良事件退出 ，13例 自愿退出（其中10例在完成第一年研究后未接受56周随访），2例失访。

疗效结果-HBV DNA水平 -0.2log10 -4.7log10 -4.5log10 -5.0log10 -5.0log10

疗效结果-HBV DNA转阴率 45% 42% 41% 30% 28% 1%

疗效结果-HBV DNA有效抑制病人比例 94% 91% 89%

疗效结果-ALT正常化比例 78% 79% 76% 71% 69% 21%

疗效结果-HBeAg消失

疗效结果-血清转换（二因素）

疗效结果-血清转换（三因素）

疗效结果-持久HBeAg血清转换 在第二年的研究中，共有50例患者发生持久HBeAg血清转换，其中PAA组，AAA组和AAP组分别有14%(17/120)， 7%(17/240)和13%(16/120)。 * 持久HBeAg血清转换定义为患者在连续3次的随访中均出现HBeAg血清转换(定义为HBeAg消失、抗-HBe出现和HBVDNA105拷贝数/mL)，每次随访至少间隔3个月，即HBeAg血清转换持续6个月以上。发生持久HBeAg血清转换的患者将停止服用ADV，但继续在研究中进行无药随访。

安全性结果 — 52-104周期间药物相关不良事件（实际治疗人群） 安全性结果 — 52-104周期间药物相关不良事件（实际治疗人群） N (%) PAA N=120 AAA N=240 AAP 发生至少1个药物相关不良事件的病例数 7 (3%) 1(<1%) 感染 鼻咽炎 2(<1%) 实验室异常 ALT 升高 1(<1%)1 AST 升高 胆红素升高 CPK 升高 皮肤/皮下组织疾病 皮疹 3(1.3%) 脱发 *1 均为同一患者, 编号442

安全性结果 — 52-104周所有严重不良事件列表（实际治疗人群） 安全性结果 — 52-104周所有严重不良事件列表（实际治疗人群） 治疗组 病例号 SAE 程度 因果关系 治疗天数 退出治疗 退出 PAA组 71 乙肝反跳 重度 无 430 是 缓解 338 胃癌 455 是* 死亡* AAA组 178 肠梗阻 轻度 645 159 728 未缓解# 411 乙肝加重 563 196 444 135 糖尿病 中度 760 AAP组 387 肝癌 560 *该病例发现胃癌后退出，随访中死亡 #该病例继续随访中

安全性结果-退出与妊娠 0.4%（2/474）病人由于不良事件退出研究 在52-104周研究期间共2例病人报告妊娠 PAA组1例病人因胃癌退出。 AAA组1例病人因乙肝加重退出。 在52-104周研究期间共2例病人报告妊娠 420号病人接受人工流产，继续留在研究中。 258号病人退出研究，剖宫产下健康婴儿。

安全性结果-实验室异常 第二年研究中最常见的具有3/4级毒性的实验室异常是ALT异常，各组总的发生率为8.2%（39/474）。 第二年研究中，3/4级毒性的ALT异常在PAA、AAA、AAP组中发生率分别为4%（5/119）、4%（9/236）和21%（25/119） AAP组具有3/4级毒性的ALT异常较其它两组高，但其中84%（21/25）发生在第56周，19例患者在下一次访视（68周）时ALT恢复正常。

安全性结果—实验室异常 -第二年研究期间血清肌酐和血磷水平变化情况 (实际治疗人群) 安全性结果—实验室异常 -第二年研究期间血清肌酐和血磷水平变化情况 (实际治疗人群) N (%) PAA N=119 AAA N=236 AAP 符合下列至少一个肌酐或血磷改变 标准的病例数 14 (12%) 26 (11%) 10 (8%) 肌酐比基线值升高 >0.5mg/dL 下次随访证实 2 (2%) 4 (2%) 血磷 1.4 到<2.2 mg/dL 11 (9%) 1(<1%) 22(9%) 3(<1%) 8 (7%) 血磷 < 1.4 mg/dL *如果肌酐和血磷都发生改变，同一个病例将按不同标准分别计数。  

病毒基因分析结果 —按基线有无YMDD变异分析 -与基线相比各治疗组52-104周log10 HBV DNA降低情况 (实际治疗人群) PAA N=119 AAA N=236 AAP YMDDv 非YMDDv 基线 HBV DNA 中位数 8.7 8.6 8.8 8.9 52 周 HBV DNA降低中位数 -4.8 -5.0 -4.1 -4.6 -0.2 -0.3 104 周 -5.3 -4.4 -5.2 -5.9 -4.5

病毒基因分析结果 —按基线有无YMDD变异分析 -各治疗组52-104周达到HBV DNA有效抑制的病人比例 (实际治疗人群) PAA N=120 AAA N=240 AAP YMDDv 非YMDDv 基线HBV DNA≥106拷贝/ml的病例数 23 93 52 182 18 98 52周 23/23 100% 89/92 97% 50/52 96% 168/179 94% 3/18 17% 22/97 23% 104周 21/22 95% 84/90 93% 47/52 90% 152/166 92% 18/18 100% 84/96 88%

病毒基因分析结果 —按基线有无YMDD变异分析 -各治疗组基线ALT升高人群52-104周ALT正常化比率 (实际治疗人群) PAA N=120 AAA N=240 AAP YMDDv 非YMDDv 基线ALT 升高人数 22 86 49 178 17 93 52周 19/22 86% 55/85 65% 40/49 82% 136/175 78% 1/17 6% 22/92 24% 104周 20/21 95% 60/84 71% 124/161 77% 15/17 88% 62/91 68%

病毒基因分析结果 —按基线有无YMDD变异分析 -各治疗组52-104周达到HBeAg血清转换(2因素)的病人比例 (实际治疗人群) PAA N=120 AAA N=240 AAP YMDDv 非YMDDv 基线HBeAg阳性的病例数 23 96 50 187 18 97 52周 0/23 0% 21/95 22% 4/50 8% 15/183 1/18 6% 7/96 7% 104周 1/22 5% 25/93 27% 5/50 10% 27/169 16% 5/18 28% 18/95 19%

病毒基因分析结果 —ADV耐药相关变异 0-52周治疗期间发生HBV DNA水平较治疗最低水平增高≥1 log10 的45例病人的104周的血清作基因分析 52-104周共有141例病人在ADV治疗期间发生HBV DNA水平较治疗最低水平增高≥1 log10，对他们104周的血清作基因分析 共有149例病人做测序分析（37例病人在第一年和第二年均发生上述情况） 分析发现： 52周时未发现ADV相关基因耐药变异 104周时N236T位点的突变3例（病人153、430和481），A181V位点的突变3例（病人159，58和110）。该6例均发生在AAA组，ADV突变发生率为1.3%(6/480)。

讨论与结论-疗效结果 第104周时，PAA组、AAA组和AAP组患者与基线相比HBVDNA水平对数值降低中位数分别为-5.3、 -5.0和-4.7 log10拷贝/毫升， 与52周相比，104周HBV DNA水平继续降低 第52周时，PAA组、AAA组和AAP组与基线相比HBVDNA水平对数值降低的中位数分别为-5.0和-4.5和-0.2 log10拷贝/毫升。

讨论与结论-疗效结果 第104周时，PAA组、AAA组和AAP组分别仍有94％、91％和89％的患者HBVDNA得到有效抑制。 第104周时，PAA组、AAA组和AAP组HBVDNA转阴率分别为45％、42％和41％，与52周相比，104周HBVDNA转阴率继续上升 第52周时，PAA组和AAA组HBVDNA转阴率分别为30％、28％和1％。

讨论与结论-疗效结果 第104周时，PAA组、AAA组和AAP组ALT正常化比例分别为76％、78％和71％，与52周相比，104周ALT正常化比例继续上升 第52周时，PAA组、AAA组和AAP组ALT正常化比例分别为69％、79％和 21％。 第104周时，PAA组、AAA组和AAP组ALT中位数水平均为0.6xULN，仍保持在低于1xULN 第52周时，PAA组、AAA组和AAP组ALT中位数水平分别为0.7xULN、0.6xULN和3.0xULN。

讨论与结论-疗效结果 第104周时PAA、AAA和AAP组HBeAg转阴率，分别为30％、19％和28％，较52周继续升高

讨论与结论-疗效结果 在第二年的研究中，PAA组，AAA组 和AAP组分别有14%(17/120)， 7%(17/240)和13%(16/120)的患者发生持久HBeAg血清转换。 另外，AAP组患者在52－104周期间重新接受ADV治疗后，能再获病毒学、血清学和生化学疗效，第104周时以上各疗效指标均与PAA组和AAA组接近。

讨论与结论-安全性结果 第二年研究期间各组不良事件的发生率均低于第一年。各组发生率 5%的不良事件不常见。 第二年研究期间经研究者评价认为与研究药物相关的不良事件不常见，发生率均低于第一年。皮疹为最常见的研究药物相关的不良事件。 第二年仅有1.7%（8/474）病人报告发生严重不良事件。所有严重不良事件经研究者评估均认为与研究药物无关。 第二年研究期间有一例因胃癌死亡病例，0.6%（3/474）病人由于不良事件退出研究，2例由于乙肝加重退出；1例由于肝癌退出。

讨论与结论-安全性结果 第二年研究期间各治疗组肌酐及血磷值平均水平同基线相比无变化。 1.7%（8/474）病例在第二年研究期间发生高于基线值>0.5mg/dL的肌酐值升高，其中5例最高值均超过正常范围，但5例均未经下次随访证实。 各组中均没有发现确认的血清磷值<1.4mg/dL的病例。

讨论与结论-卫生经济学结果 各组之间在第104周在生活质量方面不存在差别。 与第52周相比，三组在第104周均显示出生活质量的改善。 与第52周相比，AAP组104周生活质量的改善具有显著的统计学意义。

讨论与结论-病毒基因型和表型分析结果 ADV治疗第二年期间，发现6/480（1.3%）例与ADV耐药有关的HBV DNA变异。 第二年治疗期间，基线有无YMDD突变对疗效指标无显著影响。ADV对野生株和YMDD变异株均有效，与国外ADV临床研究中报告的结果相似。 基线有无YMDD突变对第二年研究期间的安全性指标无影响。

结论 本研究表明，继ADV一年治疗之后，继续ADV10mg 每日1次治疗一年在HBeAg阳性的中国慢性乙肝患者中能够取得疗效学的进一步改善，安全性问题没有增加，耐药少见。

谢 谢！

贺维力®临床应用建议 --国际、中国治疗指南摘要 上海长海医院 万谟彬 教授

治疗目标 持续抑制病毒是降低肝脏损害的关键。长期目标是预防肝 脏失代偿、向肝硬化和/或肝细胞癌的进展，延长生命1 持续抑制乙肝病毒复制和肝病的复发2 最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而延长存活时间和改善生活质量3 清除或显著抑制乙肝病毒复制，阻止肝病进展为肝硬化或肝癌4 1. APASL Guideline 2005, 2. AASLD Guideline 2004, 3. 中国慢性乙肝防治指南2005, 4. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US

治疗前的处理 治疗前应作全面的评估1,2,3 (1) 生化学指标：ALT、AST、胆红素、白蛋白等2 (2) 病毒学标志：HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平2,3 (3) 根据病情需要，检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血清肌酐等2 (4) 有条件的单位治疗前后各行1次肝穿刺检查2,3 (5) 排除其它肝病感染的检查：抗-HCV，抗-HDV，AFP等3 应向病人详细解释药物的适应症、风险/益处、优点/缺点、价格和可能出现的问题1 应就病毒感染性/传播途径和家庭成员预防措施等问题向病人提出忠告1 1. APASL Guideline 2005 2. 中国慢性乙肝防治指南2005 3. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US

贺维力被SFDA批准的适应症 有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（ALT或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。 贺维力产品说明书

贺维力建议治疗对象 HBeAg阳性的慢性乙肝初治患者1,2,3,4 HBV DNA定量1105拷贝/ml，ALT水平2~10×ULN者，或ALT<2×ULN但肝穿刺检查显示G2和/或S2以上病变者3 HBV DNA阳性但低于1105拷贝/ml者，经监测病情3个月，HBV DNA仍未转阴，且ALT异常3 贺维力可作为该类患者的一线治疗1,2,3,4 如果患者HBV DNA定量较高，伴ALT水平升高或正常，贺维力治疗可作为优先选择之一4 HBeAg阴性的慢性乙肝初治患者1,2,3,4 拉米夫定耐药患者1,2,3,4 HBV DNA阳性的代偿期肝硬化患者1,2,3,4 干扰素治疗失败的慢性乙肝患者2,3 其它核苷类似物停药后反跳的慢性乙肝患者3 合并HIV感染的慢性乙肝患者1,4 1. APASL Guideline 2005, 2. AASLD Guideline 2004, 3. 中国慢性乙肝防治指南2005, 4. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US

贺维力建议治疗对象 HBeAg阳性的慢性乙肝初治患者1,2,3,4 HBeAg阴性的慢性乙肝初治患者1,2,3,4 HBV DNA定量1104拷贝/ml，ALT水平间歇或持续2×ULN者，肝活检有中度至重度炎症和纤维化 (≥G2或/和≥S2) 3 该类患者需长期治疗，贺维力长期治疗耐药发生率低，应作为首选3,4 拉米夫定耐药患者1,2,3,4 HBV DNA阳性的代偿期肝硬化患者1,2,3,4 干扰素治疗失败的慢性乙肝患者2,3 其它核苷类似物停药后反跳的慢性乙肝患者3 合并HIV感染的慢性乙肝患者1,4 1. APASL Guideline 2005, 2. AASLD Guideline 2004, 3. 中国慢性乙肝防治指南2005, 4. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US

贺维力建议治疗对象 HBeAg阳性的慢性乙肝初治患者1,2,3,4 HBeAg阴性的慢性乙肝初治患者1,2,3,4 拉米夫定耐药患者1,2,3,4 该类患者可加用或改用贺维力治疗1,2,3,4 HBV DNA阳性的代偿期肝硬化患者1,2,3,4 干扰素治疗失败的慢性乙肝患者2,3 其它核苷类似物停药后反跳的慢性乙肝患者3 合并HIV感染的慢性乙肝患者1,4 1. APASL Guideline 2005, 2. AASLD Guideline 2004, 3. 中国慢性乙肝防治指南2005, 4. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US

贺维力建议治疗对象 HBeAg阳性的慢性乙肝初治患者1,2,3,4 HBeAg阴性的慢性乙肝初治患者1,2,3,4 拉米夫定耐药患者1,2,3,4 HBV DNA阳性的代偿期肝硬化患者1,2,3,4 HBeAg阳性或阴性、HBV DNA 1104拷贝/ml的代偿期肝硬化患者4 该类患者需要长期治疗，贺维力长期治疗耐药发生率低，可作为首选3,4 干扰素治疗失败的慢性乙肝患者2,3 其它核苷类似物停药后反跳的慢性乙肝患者3 合并HIV感染的慢性乙肝患者1,4 1. APASL Guideline 2005 2. AASLD Guideline 2004 3. 中国慢性乙肝防治指南2005 4. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US

贺维力建议治疗对象 HBeAg阳性的慢性乙肝初治患者1,2,3,4 HBeAg阴性的慢性乙肝初治患者1,2,3,4 拉米夫定耐药患者1,2,3,4 HBV DNA阳性的代偿期肝硬化患者1,2,3,4 干扰素治疗失败的慢性乙肝患者2,3 以前曾接受干扰素治疗但无应答，目前血清学、病毒学等指标符合抗病毒治疗要求，可用贺维力治疗2 其它核苷类似物停药后反跳的慢性乙肝患者3 合并HIV感染的慢性乙肝患者1,4 1. APASL Guideline 2005, 2. AASLD Guideline 2004, 3. 中国慢性乙肝防治指南2005, 4. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US

贺维力建议治疗对象 HBeAg阳性的慢性乙肝初治患者1,2,3,4 HBeAg阴性的慢性乙肝初治患者1,2,3,4 拉米夫定耐药患者1,2,3,4 HBV DNA阳性的代偿期肝硬化患者1,2,3,4 干扰素治疗失败的慢性乙肝患者2,3 其它核苷类似物停药后复发的慢性乙肝患者3 拉米夫定停药后复发的患者，可用贺维力治疗3 合并HIV感染的慢性乙肝患者1,4 1. APASL Guideline 2005, 2. AASLD Guideline 2004, 3. 中国慢性乙肝防治指南2005, 4. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US

贺维力建议治疗对象 HBeAg阳性的慢性乙肝初治患者1,2,3,4 HBeAg阴性的慢性乙肝初治患者1,2,3,4 拉米夫定耐药患者1,2,3,4 HBV DNA阳性的代偿期肝硬化患者1,2,3,4 干扰素治疗失败的慢性乙肝患者2,3 其它核苷类似物停药后复发的慢性乙肝患者3 合并HIV感染的慢性乙肝患者1,4 HBV和HIV混合感染的患者肝病死亡率比仅感染HBV或HIV的患者高14倍4 混合感染者如不需抗HIV治疗，因贺维力10mg无抗HIV逆转录酶活性，优先用贺维力治疗1,4 1. APASL Guideline 2005, 2. AASLD Guideline 2004, 3. 中国慢性乙肝防治指南2005, 4. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US

贺维力用法及剂量 应在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用1 推荐剂量为每日1次，每次10mg ，饭前或饭后口服均可1 基线肾功能不全患者应调整给药间隔1 对于拉米夫定耐药的慢性乙肝患者，加用贺维力时，应重叠3个月或根据HBV DNA检测阴性后撤换拉米夫定2 1.贺维力产品说明书 2. 中国慢性乙肝防治指南2005

治疗期间的监测 治疗过程中应对相关指标定期监测和随访，以评价疗效和提高依从性：1,2 (1) 生化学指标治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次1,2 (2) 病毒学标志治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA1,2 (3) 根据病情需要，检测血常规、血小板、血清磷酸肌酸激酶、肌酐等指标2 (4) 应定期监测血淸肌酐和血磷2 1. APASL Guideline 2005 2. 中国慢性乙肝防治指南2005

贺维力疗程 HBeAg阳性的慢性乙肝初治患者 疗程至少1年1,2,3 如HBV DNA 和ALT复常，HBeAg转阴但未出现抗-HBe者，建议继续用药，直至HBeAg血清转换后至少再继续用药6个月。当监测2次，每次至少间隔6个月，HBeAg血清转换并伴有HBV DNA (PCR法) 检测不出时，可以停药1,3,4 因随着疗程延长出现HBeAg血清转化的比例逐步升高，未达到上述标准的患者应长期治疗4 1. APASL Guideline 2005, 2. AASLD Guideline 2004, 3. 中国慢性乙肝防治指南2005, 4. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US

贺维力疗程（续） HBeAg阴性的慢性乙肝初治患者 疗程至少1年1,2,3 需长期治疗，每6个月检测血清HBV DNA (PCR法)和ALT4 当监测3次 (每次至少间隔6个月) HBV DNA (PCR法) 测不到和ALT正常时可以停药1,3 1. APASL Guideline 2005, 2. AASLD Guideline 2004, 3. 中国慢性乙肝防治指南2005, 4. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US

贺维力疗程（续） 拉米夫定耐药患者 根据患者个体情况而定，如HBeAg阳性的代偿期患者应持续治疗至出现HBV DNA阴转（PCR方法）和HBeAg血清转换后继续治疗6个月1 HBV DNA阳性的代偿期肝硬化患者 无固定疗程，需长期应用1,2 长期治疗至出现HBV DNA阴转（PCR方法）和HBsAg转阴2 1. 中国慢性乙肝防治指南2005, 2. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US

阿德福韦酯耐药的检测和处理 耐药在临床上定义为在连续2次的观测中确定患者血清HBV DNA水平较治疗中的最低点升高≥1log102 贺维力治疗HBeAg阳性患者1、2、3年的耐药发生率分别为0%、1.6%、3.1% ，治疗HBeAg阴性者则分别为0%、3.0%和5.9%~11%1 因贺维力耐药发生率低，因此在治疗1年后每6个月进行耐药检测2 贺维力治疗发生耐药后，可用拉米夫定治疗2 1. 中国慢性乙肝防治指南2005, 2. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US

贺维力停药后的随访 治疗结束后，不论有无治疗应答，停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素 (必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA，以后每3~6个月检测1次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔1,2 如果患者停药后病情复发，应恢复乙型肝炎的治疗3 1. APASL Guideline 2005, 2. 中国慢性乙肝防治指南2005, 3.贺维力产品说明书

谢 谢！

慢性乙肝长期抗病毒治疗的现有证据 首都医科大学附属北京友谊医院 贾继东 教授

治疗乙肝的目的 长期抑制病毒 改善临床结局

治疗乙肝的目的 长期抑制病毒 改善临床结局 少数病人疗程有限 更多的病人需要长期治疗

大多数口服抗乙肝病毒治疗患者 需要长期治疗 ~12% HBeAg 消失 或血清转换 血清转换后6～12月 可以停止治疗 HBeAg+ 12% 需要长期治疗 HBeAg- 40% 一年后无血清转换 HBeAg+ 48% 需要长期治疗 ~88% 患者开始口服抗病毒治疗后需要长期 (> 1 yr)治疗

HBeAg阳性患者 拉米夫定长期治疗

拉米夫定：ALT升高患者治疗5年的HBeAg血清转换 血清转换 = HBeAg阴性 与 HBeAb阳性 27 37 54 56 63 38 42 65 69 77 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1 2 3 4 5 疗程（年） 患者 (%) ALT  1  ULN (n = 41) ALT  2  ULN (n = 26) Key messages Incremental increases in HBeAg seroconversion occur with continued 拉米夫定 treatment. 拉米夫定 results in increased HBeAg seroconversion in patients with elevated ALT. Points of explanation HBeAg seroconversion was defined as a decrease in HBeAg to undetectable 水平s and increase in HBeAg to detectable 水平s on at least one occasion. Of the 58 patients on 拉米夫定 therapy, 41 had baseline serum ALT >1xULN and 26 had baseline serum ALT >2xULN. For those patients with elevated baseline serum ALT, seroconversion rates continued to increase with duration of 拉米夫定 therapy, such that by the end of year 5, 77% of patients with baseline ALT >2xULN had seroconverted. Additional information The analysis of HBeAg seroconversion is based on the last observation carried forward principal. Once seroconversion occurred it was assumed to have been maintained thereafter and patients withdrawn without achieving seroconversion were assumed to have remained HBeAg positive. Predictors of HBeAg seroconversion are similar for both alpha-interferon and 拉米夫定. Increased baseline ALT is a predictor for HBeAg seroconversion in 拉米夫定 treated patients. Elevated ALT concentrations are an indicator of immune-mediated destruction of hepatocytes. Hence, these results suggest that HBeAg seroconversion in patients receiving 拉米夫定 may be more likely in patients with an immune response to HBV. Guan, et al. 2002

贺普丁治疗 5 年HBeAg 血清转换率 M = 遗失数据 O = 观察的例数 O=5 O=44 O=1 O=1 15/55 M=0 患者在第 4年进入观察 患者在第 5年进入观察 M = 遗失数据 O = 观察的例数 O=5 O=44 O=1 O=1 15/55 M=0 18/49 M=6 26/51 M=4 32/52 M=3 30/50 M=5 5/155 M=0 11/134 M=0 17/150 M=0 27/152 M=5 26/155 M=2

持久应答至少2年后再停药HBeAg及HBVDNA复发率 停药后随访最长至2年 10 20 30 40 50 停止治疗 6 months 31% 1 year 2 years 复发率 % 21% 15% 16% 13% 11% HBV DNA 阳性 HBeAg 阳性 Ryu et al. J Hepatology. 2003;39:614-619.

拉米夫定基因型耐药累计发生率 70 53 42 24 年 可检测到的YMDD 变异, % 100 75 50 25 基线 1 基线 1 (n = 335) 2 (n = 93) 3 (n = 58) 4 (n = 58) 年 Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687.

拉米夫定长期 (3 年) 治疗 组织学益处 (美国临床试验) 63名病人拉米夫定治疗一年时如HBeAg仍阳性，继续治疗 2年 65% 发生拉米夫定耐药 非YMDD变异病人比YMDD变异病人病情更加容易改善且不易恶化 8/11的病人肝硬化好转, 12/19的病人桥接纤维化改善; 只有一个病人进展为肝硬化 长期存在 YMDD变异者获得的改善最少 - 3名进展为桥接纤维化的病人均存在YMDD > 2年 Histologic Improvement: ≥ 2-point decrease in Histologic Activity Index (HAI) necroinflammatory score; worsened, ≥ 2-point increase in HAI necroinflammatory score. Dienstag et al. Gastroenterology. 2003;124:108.

拉米夫定长期治疗(3年)改善肝脏纤维化 总的 无 YMDD 90 83 YMDD阳性 80 5/6 63 70 桥接纤维化改善的患者(%) 54 83 63 15 9 –20 –10 10 20 30 40 50 60 70 80 90 12/19 3/33 进展为桥接纤维化的患者 (%) 7/13 5/6 YMDD阳性 无 YMDD 总的 3/20 Three patients with progression all had YMDD for >2 years Dienstag et al. Gastroenterol 2003

拉米夫定长期治疗肝硬化患者的临床益处 651名患者来自9个亚太国家的41个中心 按 2:1随机分入拉米夫定或安慰剂组 平均年龄44岁 HBeAg+ 或 HBeAg- Ishak 分期 ≥ 4 按 2:1随机分入拉米夫定或安慰剂组 主要终点： 疾病进展的时间 CPT增加 ≥ 2, HCC, SBP, 静脉曲张出血, 肝脏相关死亡 治疗中位时间，32 月 (范围, 0-42 月） 研究在第二次阶段分析时终止 Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.

拉米夫定长期治疗代偿期肝硬化的临床益处 患者, % 安慰剂 (n = 215) 拉米夫定 (n = 436) 所有P值 ≤ .05 18% 9% 7% 8% 3% 4% 10 20 30 临床终点 CPT 增加 肝细胞性肝癌 Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.

拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展 5% 21% 疾病进展的患者% 13% 随机化之后的时间 (月) Liaw et al, NEJM 2004 25 安慰剂 (n=215) 21% YMDD变异 (n=209) (49%) 20 野生型 (n=221) 安慰剂 疾病进展的患者% 15 13% YMDD变异 10 Clinical endpoints among patients with YMDD mutants occurred at a lower frequency than among patients receiving 安慰剂 Two patients had evidence of YMDD mutants at baseline and five patients had no post-baseline samples, so data on YMDD mutants during therapy were available for 644 patients. At least one post baseline sample with evidence of YMDD mutants was found in 209 (49%) of 430 patients during 拉米夫定 therapy and 11 (5%) of 214 patients receiving 安慰剂. Only 5% of patients without YMDD mutant had detectable HBV DNA breakthrough compared with 62% of patients with YMDD mutant in the 拉米夫定 group. . 5% 5 野生型 6 12 18 24 30 36 随机化之后的时间 (月) Liaw et al, NEJM 2004

HBeAg阳性患者 阿德福韦酯长期治疗

阿德福韦酯长期治疗HBV DNA转阴率和ALT复常率 100 80% 80 73% 63% 60 48% 患者, % 40% 40 29% 20 血清 HBV DNA < 1000 拷贝/mL ALT 复常 Kaplan-Meier estimates of time to confirmed event Marcellin et al. EASL 2005. Abstract 73.

阿德福韦酯长期治疗提高HBeAg血清转换率 48周 (n = 171) 96周 (n = 85) 144周 (n = 65) 100 80 60 53% 46% 46% 患者, % 40 33% 23% 20 14% HBeAg 消失 HBeAg 血清转换 Kaplan-Meier estimates of time to confirmed event Marcellin et al. EASL 2005. Abstract 73.

阿德福韦耐药性的评估 对所有在48周和144周可以用PCR方法检测到HBVDNA (> 1000 拷贝/mL)的样本进行分析 144周时ADV 耐药的发生率 (3%, 2/65) Marcellin et al. Hepatology. 2004;40:655A.

HBeAg阴性患者 拉米夫定长期治疗结果

拉米夫定治疗4年HBeAg阴性患者 N = 94 患者, % 83 66 60 59 39 40 34 8 100 75 50 25 拉米夫定治疗4年HBeAg阴性患者 N = 94 病毒学应答 病毒反弹 100 83 0/7 肝癌 应答者中 75 66 60 59 50 40 39 患者, % Virologic response; PCR negative for at least 2 consecutive determinations Virologic breakthrough; HBV DNA + by PCR (> 1000 copies/mL) for at least 2 consecutive determinations following virologic response. 34 25 8 12 24 36 48 月 n = 94 74 42 22 Gaia et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20: 287.

拉米夫定长期治疗HBeAg阴性患者 回顾性，历史对照的研究 希腊4个中心201位HBeAg阴性患者接受拉米夫定长期治疗 209 例干扰素治疗的历史数据作对照 195 例未经治疗的历史数据作对照 未入组失代偿患者 Papatheodoridis et al. Hepatology. 2005;42:121-129.

Papatheodoridis G V,et al.HEPATOLOGY 2005;42:121-129

Papatheodoridis G V,et al.HEPATOLOGY 2005;42:121-129

Papatheodoridis G V,et al.HEPATOLOGY 2005;42:121-129

Papatheodoridis G V,et al.HEPATOLOGY 2005;42:121-129

HBeAg阴性慢性乙肝结局和对拉米夫定治疗病毒学应答的关系 回顾性分析 20个意大利肝病中心 656 名拉米夫定治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者 拉米夫定治疗中位时间为22月 Di Marco et al. Hepatology. 2004;40:883-891.

HBeAg阴性慢性乙肝结局和对拉米夫定治疗病毒学应答的关系 拉米夫定治疗病毒学反弹后未发生疾病进展的比例 17.7%发生病毒学反弹的病人有肝炎复发 慢性肝炎 (n = 17); CTP A 肝硬化 (n = 15); CTP B/C 肝硬化 (n = 5) 病毒学反弹后发生疾病进展的危险性在肝硬化患者高于慢性乙肝患者 (P < .001) 病毒学反弹后发生疾病进展的危险性在CPT B/C级高于CPT A级肝硬化患者 (P < .001) 肝硬化患者中病毒学反弹增加了肝癌的累计发生率 (P < .001) 第4年总的肝癌发生率为 22.1% Di Marco et al. Hepatology. 2004;40:883-891.

拉米夫定治疗HBeAg阴性病人 存在治疗终点吗? 50名中国病人前瞻性无对照的研究 治疗直到HBVDNA阴转后2年，然后再停药随访 各个治疗阶段HBVDNA水平在检测限以下的比例: 6 个月, 94% – 12 个月, 88% 18 个月, 78% – 24 个月, 74% 27 名HBV DNA阴性病人在治疗2年时停止治疗 12 名病人有病毒学复发 复发的中位时间, 4.5月 7 名病人有临床复发 复发的中位时间, 12 月 *PCR方法检测 病毒学复发, HBV DNA再现 (PCR); 临床复发, 杂交方法测定HBV DNA 再现并且 ALT > 1.5 x正常上限 Fung et al. J Viral Hepat. 2004;11:432-438.

HBeAg阴性患者 阿德福韦酯长期治疗结果

阿德福韦酯治疗HBeAg阴性患者: 240周 活检† 活检† 活检 安慰剂 (n = 62) ADV * (n = 123) ADV 安慰剂** (n = 40) ADV (n = 55) (n = 70) ADV (n = 55) (n = 40) 共5年 ADV (5年队列) 共4年 ADV (4年队列) Wk 48 Wk 96 Wk 144 Wk 240 肝脏活检 活检 (4年队列 ADV 基线) 活检† (4年队列 第1年 ADV) 活检† 活检† * ADV 10 mg/天 组在48周时再随机以2：1的比例分组. ** 病人转入一个一般性开放研究. † 选择性肝脏活检 Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492.

HBeAg阴性患者接受阿德福韦酯持续治疗5 年 5年时有5%病人发生HBsAg消失 100 血清 HBV DNA < 1000 拷贝/mL ALT 复常 80 77% 78% 75% 75% 71% 72% 68% 67% 67% 69% 60 患者, % 40 Using Missing = Failure for patients who drop out for resistance and/or addition of anti-HBV meds and Missing = Excluded for patients missing for other reasons; 1 patient who developed HCC was considered failure 20 48 96 144 192 240 48 96 144 192 240 治疗疗程(周) n: 69 58 69 65 55 64 53 64 59 55 Hadziyannis et al. EASL 2005. Abstract 492. Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492.

4年和5年阿德福韦酯队列研究 和基线比较的组织学改变 5年时> 50% 有桥接纤维化或肝硬化的好转 20 40 60 80 100 恶化 相同 患者, % 改善 4年 (n = 22) 5年 (n = 24) 4年 (n = 22) 5年 (n = 24) 坏死炎症 纤维化 ADV4 年和5年研究中和基线比较的坏死炎症 Knodell评分中位改变分别为 -4.5和 -5.0; 两个队列中 Ishak 纤维化评分中位改变均为 -1.0 Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492.

4年和5年队列研究中Ishak 纤维化评分 Ishak 纤维化评分下降 ≥ 1分 病人的比例 患者, % 17/24 (71%) 80 17/24 (71%) P = .005* 60 12/22 (55%)‡ 40 患者, % 20 4 年队列t 5年队列 1 2 3 4 5 阿德福韦治疗年数 *Cochran-Armitage精确检验对5年队列研究随时间变化趋势 ‡1 名病人同时接受拉米夫定治疗. Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492.

慢性乙肝长期治疗中耐药的管理 广州南方医院 侯金林 教授

具有抗乙肝病毒活性的化合物 药物类型 已获批准 III期临床试验 II期临床试验 核苷类似物 拉米夫定* 恩替卡韦 克拉夫定** 汰比夫定 Emtricitabine* 汰比夫定 Elvucitabine Valtorcitabine Amdoxovir Racivir LB80380 核苷酸类似物 阿德福韦酯 替诺福韦* Alamifovir Pradefovir 细胞活素 α-干扰素 Peg-干扰素 α-2a *目前已批准治疗HIV感染 **在韩国进行III期临床试验

耐药变异的定义 基因型耐药(Genotypic Resistance): 已发现在抗病毒治疗中产生的HBV基因组变异 病毒学反跳(Virologic Rebound): 发生基因型耐药后，血清 HBV DNA水平反弹 临床反跳(Clinical Breakthrough): 病毒学反跳伴有ALT水平升高或肝组织学恶化 表型耐药(Phenotypic Resistance): 体外试验证实对抗病毒药物的敏感性下降，与基因型耐药相关 临床反跳 交叉耐药(Cross Resistance): 一种药物选择出的变异株，对其他抗病毒药物同样也耐药

与耐药相关的病毒变异 HBV DNA聚合酶 A B C D D V173L L180M M204I/V LAM1 / FTC2 ADV3 A181V N236T ETV*4 T184A/G/I/S S202G/I M250V LdT5 M204I A194T TDF6 * 所有恩替卡韦变异发生于已出现YMDD变异的患者中 1. Allen et al. Hepatology. 1998; 27:1670-1677. 2. Gish et al. J Hepatol. 2005;43:60-66. 3. Qi et al. J Hepatol. 2004;40(Suppl 1):20-21. 4. Tenney et al. AAC. 2004;48:3498-3507. 5. Lai et al. Gastroenterology. 2005;129:528-536. 6. Sheldon et al. Antivir Ther. 2005;10:727-734.

交叉耐药分析 在实验室分析中，几种耐药变异影响对其他药物的敏感性 对治疗结果的影响尚不明确 耐药变异 拉米夫定耐药 (L180M + M204V) 阿德福韦酯耐药 (N236T) (A181V) 变异导致在某种程度上对下列药物的敏感性下降* 恩替卡韦 恩曲卡滨 克拉夫定 汰比夫定 Elvucitabine 替诺福韦 拉米夫定 仍保持充分活性的药物 阿德福韦酯 *对敏感性参数的影响; 根据实验室分析的结果, 不是根据患者研究 1. Zoulim F. Antiviral Res. 2004;64(1):1-15. 2. Brunelle et al. Hepatology. 2005;41:1391-1398. 3. Locarnini et al. EASL 2005. Abstract 36.

BIL(mol/L) ALT(IU/L) 基因型耐药和表型耐药的临床过程 ALT BIL HBV DNA HBV DNA (pg/ml) Response Genotypic Phenotypic 600 45 40 500 35 400 30 25 BIL(mol/L) ALT(IU/L) 300 20 200 15 10 100 5 Lamivudine ADV

Genotypic / Phenotypic 基因型耐药和表型耐药 Genotypic / Phenotypic 先或同步 LAM ADV 晚或同步？ ETV 先 LdT 先或同步 TDF ？

长期治疗可导致病毒变异株的出现 恩替卡韦 汰比夫定 累计基因型变异率 恩替卡韦 在未经核苷类似物治疗的患者中，96周病毒学反跳发生率为0%（48周时排除19例无应答患者） 在拉米夫定失效患者中，治疗48周基因型耐药发生率为7%，96周为10％ 汰比夫定 在未经核苷（酸）类似物治疗的患者中，经基因型分析证实汰比夫定治疗52周病毒学反跳为4.5% 100 拉米夫定* 阿德福韦酯 80 70% 60 53% 耐药变异发生率% 42% 40 29% 24% 18% 20 11% 2% 0% 1 2 3 4 5 治疗的年数 *该研究未获得5年研究数据 1. Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687-96 2. Colonno et al. Hepatology 2004;40: 661A. 3. Xiong et al. EASL 2005. 4. Gish et al. AASLD 2005. Abstract 67146. 5. Sherman et al. AASLD 2004. Abstract 1152.

耐药后的临床结果：临床获益的丧失 HBeAg血清转换率下降1 组织学改善的逆转2 疾病进展发生率升高3 肝硬化患者疾病严重恶化4,5 移植失败的风险和肝移植患者死亡6 1. Leung et al. Hepatology. 2001;33:1527-1532. 2. Dienstag et al. Gastroenterology. 2003;124:105-117. 3. Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 4. Yuen et al. J Hepatol. 2003;39: 850-855. 5. Si Ahmed et al. Hepatology. 2000;32: 1078-1088. 6. Mutimer et al. Gut. 2000;46:107-113.

拉米夫定延缓晚期肝病患者的疾病进展和肝细胞肝癌的发生 拉米夫定治疗3年的患者肝细胞肝癌的发生率下降 拉米夫定治疗组HCC发生率为3.9% ，而安慰剂组为7.4% Hazard比= 0.49; P =0.047 YMDD 变异影响的疾病进展时间 在拉米夫定治疗过程中，49%的患者发生YMDD变异 变异的拉米夫定治疗组为13%，拉米夫定治疗野毒株的患者为5% Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.

拉米夫定延缓晚期肝病患者的疾病进展 5% 21% 疾病进展的患者% 13% 随机化之后的时间 (月) 25 安慰剂 (n=215) 21% YMDD变异 (n=209) (49%) 20 野生型 (n=221) 安慰剂 疾病进展的患者% 15 13% YMDD变异 10 Clinical endpoints among patients with YMDD mutants occurred at a lower frequency than among patients receiving 安慰剂 Two patients had evidence of YMDD mutants at baseline and five patients had no post-baseline samples, so data on YMDD mutants during therapy were available for 644 patients. At least one post baseline sample with evidence of YMDD mutants was found in 209 (49%) of 430 patients during 拉米夫定 therapy and 11 (5%) of 214 patients receiving 安慰剂. Only 5% of patients without YMDD mutant had detectable HBV DNA breakthrough compared with 62% of patients with YMDD mutant in the 拉米夫定 group. . 5% 5 野生型 6 12 18 24 30 36 随机化之后的时间 (月) Liaw et al, NEJM 2004

耐药突变对临床治疗的影响 1. 预防 2. 监测 3. 诊断 4. 耐药出现时的处理

在临床治疗中预防耐药的发生 使用抗病毒疗效理想的药物 采用耐受性好、使用方便的治疗方案， 保证依从性 选择长期治疗耐药发生率低的药物 采用耐受性好、使用方便的治疗方案， 避免序贯性单药治疗和治疗中断 考虑联合治疗方案 保证依从性 对于未来有效的治疗选择，预估其耐药发生的可能性 1. Richman J Virol. 2001;27:1670-1677. 2. Zoulim Antivir Res. 2004; 64:1-15.

采用联合治疗方案预防拉米夫定耐药的发生 治疗一年后的耐药发生率 耐药发生率*, % Sung1 Marcellin2 Lau3 100 80 60 耐药发生率*, % 40 34% 20% 18% 20 11% 2% 1% LAM LAM LAM+Peg LAM LAM+Peg LAM+ADV Sung1 Marcellin2 Lau3 1. Sung et al. J Hepatol. 2003 ;38(suppl 2):25-26. 2. Marcellin et al. N Engl J Med. 2004; 351:1206-1217. 3. Lau et al. Hepatology. 2004;40:171A.

监测耐药的发生 血清HBV DNA 是最好的监测指标 根据以下几项调整监测频率: 采用敏感的PCR方法检测HBV DNA 每次监测使用相同的检测方法 根据以下几项调整监测频率: 疾病的严重性 肝脏疾病较轻: 至少每6个月一次 进展性肝病/肝硬化: 每3个月一次 耐药的情况 采用阿德福韦酯或恩替卡韦治疗时不需要像采用拉米夫定治疗时那样频繁监测，至少在治疗初始时可以减少监测频率 1. Locarnini et al. Antivir Ther. 2004;9:679-693. 2. Keeffe et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004.;2:87-106.

诊断: 治疗失败的原因 治疗失败的定义 排除非HBV相关的导致治疗失败的原因 通过HBV变异株的检测确定耐药的发生 血清HBV DNA水平与抗病毒治疗中达到的最低点相比，反跳≥ 1.0 log 排除非HBV相关的导致治疗失败的原因 依从性 患者个体的代谢因素? 通过HBV变异株的检测确定耐药的发生 识别变异株有利于确定后续的治疗策略 (交叉耐药) 1. Locarnini et al. Antivir Ther. 2004;9: 679-693. 2. Brunelle et al. Hepatology. 2005;41:1391-1398.

BIL(mol/L) ALT(IU/L) 基因型耐药和表型耐药处理？ ALT BIL HBV DNA HBV DNA (pg/ml) Response Genotypic Phenotypic 600 45 40 500 35 400 30 25 BIL(mol/L) ALT(IU/L) 300 20 200 15 10 100 5 Lamivudine ADV

耐药的处理 在一些患者中比不治疗要好?1 有疾病重新活动和恶化的风险2 选择出其它的耐药变异3 在更换药物期间有ALT升高的风险4,5 继续现有的药物 在更换药物期间有ALT升高的风险4,5 应考虑到有交叉耐药的风险6 更换新的药物 对变异株可能较对野生株更有效7 考虑到交叉耐药的风险6 加入新的药物 1. Leung et al. Hepatology. 2001;33:1527-1532. 2. Liaw et al. N Engl J Med. 2004; 351:1521-1531. 3. Delaney et al. AAC. 2001;12:1-35. 4. Gish et al. J Hepatol. 2004;40(suppl 1):127. 5. Peters et al. Gastroenterology. 2004;126: 91-101. 6. Zoulim Antivir Res. 2004; 64:1-15. 7. Chin et al. AAC. 2001; 45: 2495-2501.

耐药的处理: 怎样选择一个新的药物? 根据耐药的特点: 根据临床药效特点: 体外表型检测 在组织培养中评估药物敏感性 阿德福韦酯: 对于所有类型的拉米夫定耐药变异株均有效1 拉米夫定: 对N236T变异株有效2；对A181V变异株活性下降 恩替卡韦: 抑制拉米夫定变异株需要双倍剂量; 其针对变异株的疗效不如其对野生株的疗效3 1. Westland et al. J Virol Hepatiti.s 2004;11:1-7. 2. Xiong et al. J Hepatol. 2003; 38(suppl 2):182. 3. Sherman et al. Hepatology. 2004;40(suppl 1): 664A.

耐药的处理: 联合治疗抑或换药? 在目前的治疗中加入第二种药物 单位点的变异株自然存在 包含多位点的基因型变异自然存在或发生的可能性不大 重新治疗可引起耐药株的快速重现 cccDNA作为一个基因库，可以快速重新选择出耐药变异株 将不同交叉耐药特点的药物联合治疗可减少耐药变异的发生 在目前的治疗中加入第二种药物 1. Richman Hepatology. 2000;32:866-867. 2. Zoulim et al. Hepatology. 2003;38:1353-1355. 3. Maynard et al. J Hepatol. 2005;42: 279-281. 4. Zoulim et al. Antiviral Chem Chemother. 2004;15:299-305.

耐药的处理: 联合治疗抑或换药? 联合阿德福韦酯治疗或换为阿德福韦酯单药治疗 在拉米夫定耐药的代偿期肝病患者中，表现出相同的短期疗效1 然而，在现有的拉米夫定治疗中加入阿德福韦酯，在长期治疗中减少了阿德福韦酯耐药的发生 恩替卡韦对于拉米夫定耐药株同样保持活性 (换药) 在48周时，病毒载量平均下降5.11 log10 拷贝/mL 在48周时，基因型耐药发生率为7% 1年 2年 3年 在435 & 460i研究中，非阿德福韦酯耐药的患者 0/131 2*/144 0/76 * 2位患者开始时采用拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗，随后撤掉拉米夫定，在阿德福韦酯单药治疗期间出现阿德福韦酯耐药 1. Zoulim et al. EASL 2005. Abstract 545. 2. Maynard et al. J Hepatol. 2005. 42:279-281. 3. Peters et al. Gastroenterology. 2004;126:91-101. 4. Xiong. EASL 2005. Abstract 36. 5. Sherman et al. AASLD 2004. Abstract 1152.

延缓耐药发生的一线治疗策略； 代偿期肝病患者 肝硬化，失代偿期肝病或肝移植的患者 单药治疗 联合治疗 阿德福韦酯 – 拉米夫定 – 恩替卡韦 – Peg干扰素 联合治疗 核苷酸类似物 + 核苷类似物 如需长期治疗 (大多数病例): 阿德福韦酯可作为首选

小结 耐药角度考虑，阿德福韦酯长期治疗的优势： 长期、序贯单药治疗方案选择出多药联合耐药毒株 联合治疗耐药发生的潜在危险性低 基因耐药出现较晚 与其它核苷类药交叉耐药少 与拉米夫定序贯治疗选择多药联合耐药毒株的机会少 长期、序贯单药治疗方案选择出多药联合耐药毒株 联合治疗耐药发生的潜在危险性低 同时联合：有不同交叉耐药特点的药物联合，耐药发生率低 可作为一线治疗和治疗失败后的选择 在临床研究中需要进一步评估

总 结