第十六章 人类药物依赖性及戒毒药 ·麻醉药品和精神药品等作用于中枢神经系统的药物，连续使用后易产生身体依赖性（即成瘾性）和精神依赖性。 ·«麻醉药品管理办法» ·«精神药品管理办法»

·麻醉药品： 阿片类、 可卡因类、 大麻类、 合成麻醉药、 及其他易成瘾的药品、药用植物及其制剂；

·精神药品： 指直接作用于中枢神经系统，使之行分或抑制，连续使用能产生依赖性的药物。 按依赖性和危害性的程度分为： 第一类：39种（司可巴比妥、安钠加、咖啡因、布桂嗪）； 第二类：64种（异戊巴比妥、戊巴比妥，苯巴比妥、巴比妥；氯氮 、氯硝西泮、溴西泮、地西泮、艾司唑仑、氟西泮；眠而通、格鲁米特；等

·药物依赖性： 身体依赖性（生理依赖性） 精神依赖性（心理依赖性） ·成瘾性=身体依赖性=生理依赖性 ·耐受性 ·戒断综合征

·身体依赖性（生理依赖性）： 中枢神经系统对长期使用依赖性药物所产生的一种适应状态。这时候必须在足量药物维持下，才能保持正常状态。 · 长期使用有耐受性产生，所谓的足量难以或不能达到，正常状态不能维持。

·精神依赖性（心理依赖性）： 它使人产生一种愉快满足的感觉在精神上驱使该用药者具有一种要周期地连续用药的欲望，以便得到满足或避免不适感。

·戒断综合征： 中断用药时，产生强烈的身体损害，表现为精神和身体出现一系列特有的症状（流泪，打哈欠，谵妄状态等）使人感到非常痛苦，甚至有生命危险。

第一节 药物依赖性的特征及临床表现 药物依赖性：药物与机体相互作用所造成的一种精神状态，和/或身体状态。所呈现的临床表现是由于反复使用一种药物而产生的的间歇性的或慢性的中毒现象。

特征 （1）渴求和强迫性： （2）耐受性： （3）有精神依赖性和/或身体依赖性的产生：

一、阿片类药物依赖性的临床表现 阿片（鸦片）类药物： （1）鸦片； （2）吗啡等鸦片中提取的生物碱； （3）吗啡衍生物海洛因； （4）人工合成的杜冷丁、美沙酮、镇痛新。

·阿片（鸦片）是罂粟的未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有20多种生物碱，其中以下三种生物碱有临床药用价值： 吗啡、可待因、罂粟碱 ·临床应用：镇痛、镇咳、心源性哮喘，止泻，心绞痛，心肌梗塞等。 ·海洛因：毒品；二乙酰吗啡

罂粟的花和果实

虞美人

罂粟的果实

精神症状： ·情绪低落、消沉、易激惹； ·服药后：欣快感、松弛、白日梦、精神抖擞； ·性格变化极为严重：自私、说谎、不关心他人、对社会失去责任感； ·记忆力下降，注意力难以集中，等； ·失眠、睡眠质量差、昼夜节律颠倒； ·智能障碍不明显。

身体症状： ·营养状态差、食欲丧失、体重下降、 多汗、便秘、皮肤干燥； ·脸红、头晕； ·体温升高或降低； ·心悸，心动过速； ·白细胞升高，血糖降低；

停药6-8小时出现，72小时候减轻，焦虑等精神症状持续1-2周。 戒断综合征： ·焦虑不安、打哈欠、寒颤、疼痛、失眠； ·哀求给药； ·意识障碍：嗜睡，谵妄状态，有生动的 幻觉； ·自主神经症状明显：恶心呕吐、痛觉过敏、瞳孔扩大、发热出汗； ·肌肉抽搐。 停药6-8小时出现，72小时候减轻，焦虑等精神症状持续1-2周。

耐受性 戒断症状 + + +++

二、巴比妥及其他镇静安眠药 依赖性的临床表现 1、巴比妥类镇静安眠药 药物 显效时间（h） 作用持续时间（h） 长效 中效 短效 超短效 苯巴比妥 巴比妥 戊巴比妥 异戊巴比妥 司可巴比妥 （速可眠） 硫喷妥钠 0.5-1 0.25-0.5 0.25 iv立即 6-8 3-6 2-3 0.25

巴比妥类镇静安眠药特点： ·缩短快动眼睡眠时间，减少梦境； ·反跳现象：多梦甚至噩梦；

长期服用巴比妥类： • 身体症状：消瘦、无力、食欲下降、胃功能不良；易出汗、面色青灰、皮肤划痕反应阳性；药物中毒性肝炎。 • 精神症状：人格改变、智能障碍、对社会失去责任感； • 戒断症状：全身难受、心慌、眩晕；癫痫大发作；精神分裂症症状等；

2、安眠酮（甲喹酮） ·非巴比妥类镇静安眠药； ·特点：对其他药物不敏感的失眠有催眠作用； ·1986年，卫生部关于加强安眠酮管理的通知：不再生产。

3、苯二氮 类 ·特点：、缩短快动眼睡眠时间，减少梦境；反跳现象：多梦甚至噩梦； ·不当的治疗模式： 失眠或焦虑→安眠药治疗→出现反跳性失眠→加大药物治疗→产生耐药性→加大药物治疗→出现依赖性→无法终止治疗。

为防止依赖性，应遵循一下原则 （1）入睡困难，用短效药物； （2）睡眠浅，用中效药物； （3）易醒和早醒，用长效药物； （4）伴焦虑和抑郁，用抗焦虑药和抗抑郁药； （5）精神异常所致，用抗精神病药。

耐受性 戒断症状 + + +++

三、抗焦虑药依赖性的临床表现 苯二氮zhuo类：利眠宁、安定、阿普唑仑 其他类：眠儿通（甲丙胺酯）, 在许多国家已禁用。 临床表现： 戒断综合征：

四、兴奋剂 1、可卡因 可卡因是从古柯中提取的生物碱

可卡因的作用及特点： • 中枢兴奋剂和欣快剂； • 有局麻作用。 • 有强的精神依赖性。 • 迅速产生耐药。

可卡因的中枢药理及毒理作用机制 可卡因 多巴胺能神经元细胞多巴胺转运体 阻止递子再摄取 突触间隙多巴胺↑ 奖赏效应

去甲肾上腺素能 多巴胺能 可卡因 激活去甲肾上腺素受体 激活多巴胺受体 中枢兴奋作用 药物依赖性

耐受性 戒断症状 + + +++ 耐受性 戒断症状 + + + + +++

2、苯丙胺类 ·苯丙胺 ·甲基苯丙胺（冰毒） ·亚甲二氧甲基苯丙胺（MDMA,摇头丸）

• 中枢兴奋药：减少嗜睡及疲劳感 • 很快产生耐药性 • 戒断综合征：抑郁 • 长期大量服用：苯丙胺性精神病 苯丙胺的作用

苯丙胺的药理及毒理作用机制 苯丙胺 儿茶酚胺神经细胞的突触前膜 促进递子释放 阻止递子再摄取 抑制单胺氧化酶 去甲肾上腺素、多巴胺和5-HT的量增加

苯丙胺耐受性的机制 苯丙胺 递子耗竭 合成受损 受体下调 递子释放减少、 兴奋阈值提高 耐受性

耐受性 戒断症状 + + +++

五、其他药物依赖性的临床表现 印度大麻。作为毒品的大麻主要是指矮小、多分枝的印度大麻。主要活性成分是四氢大麻酚。

印度大麻作用 ·疼痛：神经痛、痛风、风湿性关节炎； ·破伤风、狂犬病、惊厥、抑郁； ·降低青光眼眼压； ·减轻癌症化疗有关的恶心和呕吐； ·治疗脑卒中后遗症等； 加拿大和荷兰已批准大麻用于医疗 但是，大麻的依赖问题由来已久

大麻的成瘾性 • 可能作用： 欣快, 放松性抑制, 食欲增加, 行为辨不清方向， 反射协调能力改变, 对时空的感知混乱。 • 戒断症状： 失眠, 偶有出现活动增加和食欲减退的报告。

常见的有成瘾性的药物及毒物（毒品） 1、阿片类：吗啡、海洛因； 2、可卡因； 3、大麻； 4、苯丙胺类：苯丙胺、冰毒、摇头丸； 5、镇静催眠药：速可眠、安眠酮； 6、抗焦虑药：利眠宁、安定

第十六章 人类药物依赖及戒毒药 一、论述题 1．试述易产生依赖性的药物有哪些。 2．以吗啡为例，论述药物依赖性的特征及临床表现。 3．试述阿片类药物依赖的分子作用机制。 4．试述戒毒药的种类和机制。

二、解释下述概念 1. 成瘾性（addiction）； 2．身体依赖性（physiological dependence）； 3．精神依赖型 (psychological dependence)； 4．戒断综合征 (abstinence syndrome)； 5．阿片受体； 6．美沙酮维持疗法；

药物依赖性的形成机制 强化效应和奖赏系统的概念 脑内有一种奖赏机制，在采取有利生存和繁衍的行动后，可以给予一种愉快舒适的感受（正性奖赏），促使人继续采取这种行动；如果遇到对生存和繁衍不利的情况，则给予痛苦和不舒适的感受，称为惩罚（负性奖赏）。

药物依赖性的突出表现是不能自我克制地追求毒品等依赖性药物，这种药物引起的强制性行为称为强化效应。 引起强化效应的药物（或刺激因子）称为强化因子。

根据强化效应性质分为： ①正性强化因子，指能引起欣快或精神愉快舒适的感受的药物（或刺激），可引起用药者主动寻找这种药物（或寻求刺激）的强化效应。正性强化因子又称为奖赏。 ②负性强化因子，指能引起精神不快或身体不适（如戒断症状）的药物（或刺激），促使用药者为避免这种不适而采取被动寻找这种药物（或寻求刺激）行为的强化效应。

·为什么会形成药物依赖性？ 正性强化因子 奖赏系统 :精神效应→精神依赖性→渴求 药物 药物依赖性 停药后的身体效应→身 体 依 赖 性 负性强化因子 奖赏系统 :精神效应→精神依赖性→渴求 停药后的身体效应→身 体 依 赖 性 药物

中脑边缘系统的多巴胺神经通路，可引起人的欣快等精神效应，即正性强化效应（奖赏效应），这是驱使滥用者强迫性主动觅药行为的主要动力，也是形成精神依赖性的基础。 吗啡、海洛因等药物刺激蓝斑核去甲肾上腺素系统，抑制去甲肾上腺素神经元放电，停药后该神经元放电增加，引起戒断症状，是身体依赖性的基础。

中脑边缘多巴胺系统是药物奖赏效应产生的神经解剖基础 （神经科学图15.13） 腹侧被盖区 伏隔核 多巴胺系统 与精神依赖性有关的脑区 中脑边缘多巴胺系统是药物奖赏效应产生的神经解剖基础 （神经科学图15.13）

起源于蓝斑的去甲肾上腺素能 弥散性调节系统。（神经科学 图15.11） 去甲肾上腺素系统 功能牵涉到 注意力、 意识、 睡眠周期、 学习和记忆、焦虑和疼痛、情绪、 脑代谢。 蓝斑核(LC) 与身体依赖性有关的脑区： 起源于蓝斑的去甲肾上腺素能 弥散性调节系统。（神经科学 图15.11）

第二节 阿片类药物依赖性的分子作用机制 长期慢性给阿片类药物可使G蛋白、cAMP等第二信使和蛋白磷酸化系统发生变化，这些适应性改变可能参与了阿片类依赖性的产生和发展。

一、胞内信息转导通路概述 许多神经递质、激素、药物等作为胞外信息信号分子，称为“第一信使”，与相应受体结合后，通过G蛋白介导产生细胞内“第二信使”，激活蛋白激酶，导致底物蛋白磷酸化，最终引发靶细胞产生一系列生物学效应，这就是从胞外到胞内的信息转导通路。

生物信息在胞内主要有四条途径： 酪氨酸蛋白激酶（TPK）途径； cAMP/ cGMP途径； 磷脂酰肌醇代谢途径； 离子通道和离子泵途径。

通过蛋白激酶和蛋白磷酸酶作用来改变蛋白质磷酸化水平是细胞内生物信息传递的主要方式 细胞内信号传导系统 受体 内外源配体 通过蛋白激酶和蛋白磷酸酶作用来改变蛋白质磷酸化水平是细胞内生物信息传递的主要方式

二、阿片类药物身体依赖性的分子作用机制 1.对蓝斑核的影响 蓝斑核（locus coeruleus,LC)位于第四脑室底部，是脑内最大的去甲肾上腺素能神经核。LC是最重要的阿片类身体依赖性的调控部位。

阿片类药物急性给药 ·激活Gi/o ·抑制LC的AC活性， ·使cAMP水平降低， · cAMP依赖性蛋白激酶（PKA）水平降低， ·在电生理则表现为LC放电频率减弱。

阿片急性给药时抑制LC放电的机制 ·通过Gi/o介导，激活内向整流钾离子 通道；使LC神经元钾离子外流增多； ·通过Gi/o介导，抑制cAMP，抑制一 种非特异性阳离子通道（该通道对钠离子具有较强的通透性），钠离子内流减少； ·神经元处于超极化状态，放电速率减弱。

阿片类慢性长期给药 LC神经元出现耐受现象 LC神经元放电速率逐渐恢复到原有水平，用纳络酮催促可使LC神经元放电速率大大增强。 阿片慢性给药时，发现大鼠LC中Gi和Go 水平升高，但是，同时，AC、cAMP、PKA和某些底物蛋白如酪氨酸羟化酶(TH)磷酸化水平也升高。

激活 ？ 降低 升高 增加 减少 恢复 阿片 急 性 给 药 慢性长期给药 Gi/Go 纳洛酮催促 AC、cAMP、PKA LC神经元放电 内向整流钾离子通道 酪氨酸羟化酶磷酸化水平 特异性阳离子通道（钠离子） 增加 减少 恢复 LC神经元放电

阿片慢性给药时LC的cAMP系统上调代 表了：

基因表达水平上也有所体现。 ·阿片急性作用可使LC神经元cAMP反应序列结合蛋白（cAMP response element binding, CREB)的磷酸化水平降低，c-fos和c-jun的表达也降低。 ·而长期给药此作用较缓和，但用纳络酮催促戒断时CREB的磷酸化水平以及c-fos、c-jun的表达水平骤然升高。

2.对其它核团的研究 阿片慢性给药，在中枢神经系统的其它部位，也发现cAMP系统的上调现象。

三、阿片类药物精神依赖性的分子作用机制 中脑边缘多巴胺系统是药物奖赏效应产生的神经解剖基础。该系统起源于腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA),上行纤维投射到伏隔核(nucleus accumbens,NAc)、杏仁核、隔区等部位。其中，VTA和NAc是两个最重要的核团。

产生依赖性的药物对腹侧被盖区到伏隔核的多巴胺神经元通路的作用。（选自Wise,1996,p248） 可卡因 海洛因 尼古丁 伏隔核NAc 腹侧被盖区VTA 产生依赖性的药物对腹侧被盖区到伏隔核的多巴胺神经元通路的作用。（选自Wise,1996,p248）

VTA-NAc是DA通路，阿片类药物至少通过两种机制影响该通路： （1）在VTA的DA能神经元上有阿片受体，阿片可能直接作用于阿片受体而影响DA能神经元的兴奋性； （2）VTA内有γ-氨基丁酸（GABA）能中间神经元，属于抑制性神经元，该类神经元上有阿片受体，阿片通过与其受体结合降低GABA能神经元活性，进而增强DA能神经元功能活动。

VTA-NAc是奖赏效应的DA通路。在VTA的DA能神经元上有阿片受体，阿片类药物激活阿片受体，影响DA能神经元的兴奋性。是产生精神依赖性的基础。

在VTA的变化 阿片慢性给药，动物在行为上产生依赖时，VTA内Gi/oα亚单位短暂降低，TH水平升高，使DA合成增多，神经元自发放电速率加快。

在NAc的变化 NAc中Gi/o参与调节阿片的强化效应。阿片慢性给药，对NAc中cAMP系统的影响与LC类似，AC、PKA水平升高。

由于DA能神经元的萎缩、神经纤维蛋白的减少以及神经胶质细胞的增多，使VTA-NAc通路的DA能神经元结构发生变化，影响轴突转运，使TH在VTA蓄积，而在NAc减少。 但随后， NAc中DA能神经元突触前膜的DAT减少，使停药后NAc突触间隙DA浓度的持续升高。 VTA-NAc胞内信息转导通路的这些变化构成了药物强化效应的生化基础。

第三节 谷氨酸及其受体与阿片类身体依赖性 大量研究发现，蓝斑核（LC）对戒断症状的表达具有极其显著的影响。 LC内去甲肾上腺素能（NA）神经元的高兴奋性及谷氨酸（Glu）水平增高与身体戒断症状表达之间具有密切联系。

一、阿片类身体依赖相关的神经部位 参与身体依赖及戒断的脑区包括LC、中脑导水管周围灰质（PAG）、内侧丘脑、下丘脑、杏仁核、黑质、苍白球、中缝大核、旁巨细胞网状核（PGi）等，其中LC作用最为突出。 LC有高度密集的NA神经元，存在高密度的阿片受体，主要为κ受体及μ受体。 PGi至LC的兴奋性氨基酸（EAAS）通路是LC的主要兴奋性传入通路。

PGi至LC的兴奋性氨基酸（EAAS）通路是LC的主要兴奋性传入通路。 此神经元上也有阿片受体，主要为κ受体。 旁巨细胞网状核兴奋性氨基酸神经元 阿片受体 谷氨酸受体

二、谷氨酸代谢与谷氨酸受体 Glu是中枢神经系统主要的EAAs递质，储存于突触前囊泡内，当神经末稍发生膜去极化时通过胞吐作用释放，其灭活的主要机制是重摄取。 生理状态下， Glu对神经细胞的兴奋作用短暂，导致神经细胞去极化，产生兴奋性突触后电位。当细胞外间隙中Glu病理性增多时，通过与相应受体结合可导致神经元延迟性死亡，也可造成神经元的直接损害。

谷氨酸受体 可分为两大类5种类型： 1）离子型GluRs（i GluRs），依照受体激动剂的特征又分为N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体、氨基-3-羟基-5-甲基-4-异戊唑丙酸（AMPA）受体、海人藻酸（KA）受体、L-2-氨基-4-磷酸丁酸（L-AP4） 受体。 （2）代谢型GluRs（ mGluRs）。

三、谷氨酸与阿片类身体依赖 LC内NA神经元兴奋性增高的原因可能以外来兴奋传入增多为主，且可能是由EAAs介导的。阿片类依赖戒断时LC局部Glu增高可能是戒断症状表达的共同机制之一， Glu的快速释放可能是催促戒断的关键因素。可通过两条途径实现：

1.L-型钙离子通道功能上调 Tokuyama等将阿片类依赖大鼠脑室内注入纳络酮催促戒断同时给予地尔硫卓，LC局部Glu升高及戒断反应表达均受到抑制。

2.第二信使系统功能上调 慢性阿片处理形成依赖时AC，cAMP、PKA等第二信使系统适应性上调是解释阿片类依赖的流行观点。在催促戒断同时给予H-7（一种cAMP 依赖蛋白激酶及蛋白激酶的抑制剂）可阻断阿片类依赖大鼠身体戒断反应及Glu升高的研究结果亦支持这一观点。

四、κ受体谷氨酸释放中的作用 将Nor-BN1（ κ受体拮抗剂）注入布托啡诺（ κ受体激动剂）依赖大鼠脑室可引起LC内Glu增高并诱发戒断反应。将Nor-BN1注入U69593（一种更高选择性的κ受体激动剂）依赖大鼠LC，局部Glu增高及戒断反应，而同法注入吗啡依赖大鼠引起的Glu增高及戒断反应强度均明显减轻。这些研究提示κ激动剂依赖时，κ受体对戒断时Glu 增高及戒断症状表达起特异作用。

五、谷氨酸受体与阿片类身体依赖 NMDA及AMPA受体对阿片类身体依赖是极为重要的，且对身体依赖形成的作用较催促戒断时抑制戒断反应更为重要。

起源于蓝斑的去甲肾上腺素能 弥散性调节系统。（神经科学 图15.11） 去甲肾上腺素系统 功能牵涉到 注意力、 意识、 睡眠周期、 学习和记忆、焦虑和疼痛、情绪、 脑代谢。 蓝斑核(LC) 与身体依赖性有关的脑区： 起源于蓝斑的去甲肾上腺素能 弥散性调节系统。（神经科学 图15.11）

VTA-NAc是奖赏效应的DA通路。在VTA的DA能神经元上有阿片受体，阿片类药物激活阿片受体，影响DA能神经元的兴奋性。是产生精神依赖性的基础。

PGi至LC的兴奋性氨基酸（EAAS）通路是LC的主要兴奋性传入通路。 此神经元上也有阿片受体，主要为κ受体。 旁巨细胞网状核兴奋性氨基酸神经元 阿片受体 谷氨酸受体

中脑边缘多巴胺系统是药物奖赏效应产生的神经解剖基础 （神经科学图15.13） 腹侧被盖区 纹状体 黑质 与精神依赖性有关的脑区

第十六章 人类药物依赖及戒毒药 一、论述题 1．试述易产生依赖性的药物有哪些。 2．以吗啡为例，论述药物依赖性的特征及临床表现。 3．试述阿片类药物依赖的分子作用机制。 4．试述戒毒药的种类和机制。

二、解释下述概念 1. 成瘾性（addiction）； 2．身体依赖性（physiological dependence）； 3．精神依赖型 (psychological dependence)； 4．戒断综合征 (abstinence syndrome)； 5．阿片受体； 6．美沙酮维持疗法；

第四节 戒 毒 药 • 自然戒断法：顺应性差； 药物戒断法：顺应性好，主流。 • 西药戒毒：脱瘾药和镇静药； 　 中药戒毒：根据不同药物的成瘾，中医辨证治疗；

一、化学药戒毒药（西药戒毒药） （一）阿片类 阿片受体激动剂：缓解症状效果好，不良反应少，本身有成瘾的危害； 非阿片受体激动剂：缓解症状效果相对差，不良反应多，不会导致滥用。

1、美沙酮维持疗法 由来：20世纪60年代，美国医生Dole和Nyswander首先采用，直接原因是当时海洛因滥用在美国造成了严重的社会和公共卫生问题。 目标定位：社会功能的康复

原 理： （1）美沙酮和吗啡一样，也是阿片受体的激动剂； （2）作用较吗啡弱； （3）作用时程长，消除缓慢，介断症状较轻；L-乙酰美沙酮作用时间更长。 应用注意： • 因半衰期长，易产生药物累积，发生呼吸抑制，首剂剂量宜少。

美沙酮代用治疗 - 在有需要的期间，病人每日都服用适当剂量的美沙酮，疗程并无时间限制。（社会功能的康复） 2003年12月， 国家开始美沙酮维持治疗工作 美沙酮诊所； 美沙酮诊所现有两种治疗计划： 美沙酮代用治疗 - 在有需要的期间，病人每日都服用适当剂量的美沙酮，疗程并无时间限制。（社会功能的康复） 美沙酮戒毒计划 - 对于有决心的病人，在一段时间内逐渐减少美沙酮的服量，直至毋须继续治疗为止。（戒毒）

2、阿片受体拮抗剂 • 希丙吗啡、纳美芬、纳洛酮、纳曲酮 • 作用于 m、d、k 受体； • 阻断阿片受体，消除欣快特性； • 常用方法：脱毒后纳曲酮维持 （纳曲酮防复吸法） • 消除正性强化作用

• 纳曲酮药理作用特点 （1）有效阻断阿片类物质的药理作用，消除欣快特性，治疗指数高； （2）不产生耐受和身体依赖性； （3）无明显拟精神作用或其他副作用； （4）药理作用时间长，口服有效

3、调节相关神经递子的药物 可乐定： • 原来治疗高血压，非阿片类脱毒治疗药； • a2受体激动剂，抑制交感神经中枢的传出冲动； • 控制戒断综合征中的各种症状和体征； • 副作用：体位性低血压； • 与多塞平或硝西泮合用治疗效果好。

4、抗抑郁药伊波加因 伊波加因 • 抗抑郁药，天然吲哚类生物碱； • 缓解阿片类戒断综合征中的各种症状和体征； • 对其他毒品戒断所致的各种症状的环节也有效。

5、影响自身给药行为的药物 • 丁丙诺啡 阿片受体的激动剂和拮抗剂； 对拒绝美沙酮治疗和纳曲酮无效者也有效； • 伊波加因

目的 社会功能的康复 消除正性作用强化作用 消除负性作用强化作用

（二）可卡因的戒毒 • 关键是心理康复； • 戒断症状对症治疗： 氟哌碇醇、氯丙嗪 安定类 抗抑郁药 兴奋躁动、攻击性和暴力行为 紧张、焦虑 • 关键是心理康复； • 戒断症状对症治疗： 兴奋躁动、攻击性和暴力行为 氟哌碇醇、氯丙嗪 紧张、焦虑 安定类 抗抑郁药 抑郁

（三）苯丙胺的戒毒即毒性作用的治疗 精神症状的治疗（毒性作用）： 氟哌啶醇：多巴胺受体阻断剂； 地西泮：促进GABA能神经传递功能； 躯体症状的治疗（毒性作用）： 冠状动脉痉挛：钙通道阻断剂； 高血压危象：酚妥拉明和硝普钠； 肌肉痉挛：硫喷妥纳、琥珀酰胆碱。

疫苗和抗体 可卡因疫苗：美国分子生物学和化学教授K. D. Janda将可卡因大分子蛋白质结合，制成疫苗，预防可卡因成瘾。 苯丙胺抗体：美国阿肯色州医学院McMillan教授将甲基苯丙胺抗体注入体内，特异性对抗甲基苯丙胺的行为效应。

二、中药戒毒药 1、延阳戒毒丸： 2、康复欣胶囊： 3、康复宁III号： 4、368： 5、复方冬元膏：

第五节 药物依赖性试验方法 在作用于中枢的药物，尤其是麻醉药品和精神药品的研制开发中，评价该药的依赖性潜力，是毒理学评价中一项不可缺少的内容。利用适宜的动物实验来评价新药的依赖性潜力，在卫生部颁布的《新药注册管理办法》中有明确的规定和技术要求。

据《新药注册管理办法》该试验分两种方法：直接法和替代法 （1）直接法: 连续给药，停药后观察是否出现戒断症状。 给药：每日至少两次， 剂量：最大耐受量， 连续：至少3个月。 动物：至少一种小动物和一种大动物。 • 阿片样作用药物：用竞争性对抗剂,诱发戒断症状的方法→催促试验。 • 镇静催眠药：观察有无惊厥时可用惊厥诱发法。 →诱导试验。

（2）替代法: 给予试验药物,观察其能否替代经典药物使动物不出现戒断症状. • 镇痛药的代表：吗啡； • 镇静催眠药的代表：巴比妥或戊巴比妥；

（一）身体依赖性实验方法与判断指标 据新药所属类别不同，需进行以下几方面试验: ·镇痛药: 自然戒断实验或替代实验及催促试验 ·镇静催眠药: 戒断实验或替代实验及诱导试验

镇痛药 自然戒断试验 替代实验 催促试验 吗啡型戒断症状分级 大鼠催促试验 小鼠跳跃试验 轻度 中度 重度 极重

大鼠催促试验的戒断症状记分标准 **每１５分钟评分一次，记录１小时累积分 *只评分一次（１小时观察期）

替代实验 诱导试验 巴比妥类戒断症状分级 轻度 中度 重度 镇静催眠药 自然戒断实验 替代实验 诱导试验 巴比妥类戒断症状分级 即“交叉身体依赖性试验”亦称“单次剂量抑制试验” 轻度 中度 重度

（二）精神依赖性实验方法与判断指标 ·自身给药实验：测定与精神依赖性潜力有关的重要指标，即对药物的觅药行为和用药行为的“强化效应”． ·药物辨别实验：利用操作式行为的技术，测定药物的辨别刺激性．

自身给药实验 药物辨别实验 交叉自身给药实验 连续自身给药实验 累进比率实验 精神依赖性实验方法 检测用药行为的强化效应 药物对情绪的主观效应

第十六章 人类药物依赖及戒毒药 一、论述题 1．试述易产生依赖性的药物有哪些。 2．以吗啡为例，论述药物依赖性的特征及临床表现。 3．试述阿片类药物依赖的分子作用机制。 4．试述戒毒药的种类和机制。

二、解释下述概念 1. 成瘾性（addiction）； 2．身体依赖性（physiological dependence）； 3．精神依赖型 (psychological dependence)； 4．戒断综合征 (abstinence syndrome)； 5．阿片受体； 6．美沙酮维持疗法；

大鼠催促试验的戒断症状记分标准 行为表现 ** 异常姿势 ２ ** 高度激惹 触 碰 １ 靠 近 ２ ** 咬牙 间断性 连续性 １ 　　　　　　　　　　　　　　症状　　　　　条件　　　　　　记分 行为表现　　**　异常姿势　　　　　　　　　　　　２ 　　　　　　**　高度激惹　　　触　碰　　　　　　１ 　　　　　　　　　　　　　　　靠　近　　　　　　２ 　　　　　　**　咬牙　　　　　间断性 　　　　　　　　　　　　　　　连续性　　　　　　１ 植物神经　　*　　流　　泪　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４ 系统症状 　　　　　　*　腹　　泻　　　软　便　　　　　　 ４　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　不成形　　　　　　 ８ 　　　　　*　流　　涎　　　轻　度　　　　　　 １ 　　　　　　　　　　　　　　明　显　　　　　　 ２ 　　　　　　*　体重减轻　　　<２％　　　　　　０ 　　　　　　　　　　　　　　<４％　　　　　　５ 　　　　　　　　　　　　　　<６％　　　　　　１０ 　　　　　　　　　　　　　　<８％　　　　　　１５　 　　　　　　　　　　　　　　≥８％　　　　　　２０ **每１５分钟评分一次，记录１小时累积分 *只评分一次（１小时观察期）

吗啡依赖性猴的单次剂量替代试验 （吗啡剂量３mg/kg×4/日） 药物 戒断症状 完全抑制所需剂量 抑 制 催 促 （mg/kg) 　　　吗啡依赖性猴的单次剂量替代试验 （吗啡剂量３mg/kg×4/日） 药物　　　　　　　戒断症状　　　　　完全抑制所需剂量 抑 制　 催 促 （mg/kg) 吗啡　　　　　+　　　　　　　-　　　　　 3.0 sc 美沙酮　　　　+　　　　　　　-　　　　　 3.0 sc 哌替定　　　　+　　　　　　　-　　　　　 10.0 sc 可待因　　　 +　　　　　　　-　　　　　 16.0 sc 右旋丙氧吩 + - 16.0sc 蒂巴因 - + 喷他佐辛 -（+） + 纳洛酮 -（-） + 生理盐水 -（-） -

治疗方案 代表药物 作用和评价 阿片受体激动剂 美沙酮（每日20~35毫克）或丁丙诺啡(每日4~16毫克)递减（数日或数周）   治疗方案 代表药物 作用和评价 阿片受体激动剂 美沙酮（每日20~35毫克）或丁丙诺啡(每日4~16毫克)递减（数日或数周）   可显著缓解缓解戒断症状，美沙酮及其它阿片受体激动剂通常仅对住院病人或在合法的程序中才可使用, 丁丙诺啡目前已被FDA批准用于阿片依赖脱毒治疗