第十八章 解热镇痛抗炎药 antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs

目的要求 掌握解热镇痛抗炎药的作用、作用机理。 掌握阿司匹林的作用、用途、不良反应。 了解其它解热镇痛抗炎药的作用特点。

解热镇痛抗炎药的作用、作用机理☆

解热镇痛抗炎药的作用、作用机理☆ 共同机制——抑制花生四烯酸（AA）代谢过程中的环氧化酶（COX），使前列腺素（PG）合成减少。

一、解热 发热是机体的一种防御反应，也是诊断疾病的重要依据之一。因此，不宜见热就解。解热只是一般的对症疗法，由于体温过高或持久发热能消耗体力，并引起头痛、失眠、谵妄及昏迷，小儿高热易致惊厥，严重者可危及生命，及时应用解热镇痛药可以缓解这些症状。但对幼儿、老年和体弱的患者，体温骤降及出汗过多可导致虚脱，应注意。

氯丙嗪 阿司匹林 药物类别 抗精神病药 解热镇痛抗炎药 效应 抑制体温调节 解热 机制 直接抑制体温调节中枢 抑制PG的合成和释放 氯丙嗪 阿司匹林 药物类别 抗精神病药 解热镇痛抗炎药 效应 抑制体温调节 解热 机制 直接抑制体温调节中枢 抑制PG的合成和释放 特点 1．环境温度低——降温 只降发热体温 1）环境温度越低，降温越显著 不降正常体温 2）可降发热、正常体温   2．高温环境——升温 用途 人工冬眠疗法（降温） 发热

二、镇痛 释放致痛物质 组织受损 发炎 → 痛觉感受器 → 疼痛 ↑(+)PG 当组织损伤或发炎时，局部产生并释放致痛的化学物质（即致炎介质），如缓激肽、PG和组胺等。上述物质作用于神经末梢，可以致痛；PG本身虽有一定的致痛作用，但它主要是通过显著地提高痛觉神经末梢对缓激肽等致痛物质的敏感性而发挥作用。

吗 啡 阿司匹林 药物类别 镇痛药 解热镇痛抗炎药 部位 中枢 主要在外周 直接兴奋阿片受体 抑制炎症局部PG的合成 机制 作用 强镇痛   吗 啡 阿司匹林 药物类别 镇痛药 解热镇痛抗炎药 部位 中枢 主要在外周 直接兴奋阿片受体 抑制炎症局部PG的合成 机制 作用 强镇痛 中等镇痛 创伤剧痛、内脏绞痛无效 慢性钝痛有效 （伴PG增多的炎性疼痛） 特点 各类疼痛 慢性钝痛比急性锐痛好 用途 缓解其他药无效的剧痛 缓解慢性钝痛 不良反应 易成瘾，呼吸抑制 安全性大，无耐受、无成瘾

三、抗炎、抗风湿 PG扩张血管，增加毛细血管通透性 PG增敏炎性介质致炎作用 机制 用途：治疗风湿病 抑制炎症渗出、减少红肿热痛（苯胺类除外） 机制 抑制PG局部合成，发挥消炎、抗风湿作用 抑制溶酶体释放和白细胞活力 用途：治疗风湿病

解热、镇痛、抗炎 都是对症治疗 共同机制是抑制环氧化酶（COX）， 进而抑制体内前列腺素（PG）的合成

表 COX-1和COX-2的特性 COX-1 COX-2 生成 固有的 需经诱导 功能 生理学： 生理学：妊娠时，PG生成增加 保护胃肠 调节血小板聚集（TXA2） 调节外周血管阻力（PGI2） 调节肾血流量分布（PGI、PGE） 抑制剂 选择性 吲哚美辛、阿司匹林、 吡罗昔康 非选择性 萘普生、布洛芬、双氯芬酸钠 美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮

水杨酸类—— 阿司匹林 （asprin，乙酰水杨酸，acetylsalicylic acid）

一、药动学 吸收：主要小肠上段 分布：水杨酸盐血浆蛋白结合率高，易发生药物相互作用 代谢：肝（有限） 排泄：肾（碱化尿液促排） 【体内过程】阿司匹林口服吸收迅速，主要在小肠上段吸收，其吸收速率和吸收程度与胃肠内pH、片剂崩解时间、溶出速率、药物颗粒大小、胃排空速率等有关。一般片剂口服2h左右血药浓度达峰值。阿司匹林在吸收过程中与吸收后迅速被酯酶水解为乙酸及水杨酸，后者以水杨酸盐的形式存在，因此阿司匹林的血浆浓度甚低，t1/2仅为15min。阿司匹林本身与血浆蛋白结合较少，但水解后生成的水杨酸盐与血浆蛋白结合率可达80%～90%。游离型的水杨酸盐在体内迅速分布到各组织，也能进入关节腔、脑脊液和乳汁中，并通过胎盘进入胎儿体内。水杨酸盐主要经肝药酶代谢，大部分与甘氨酸结合成水杨尿酸，少部分与葡萄糖醛酸结合，肝脏代谢水杨酸的能力有限。当口服阿司匹林0.6g时，其水解生成的水杨酸的量较少，按一级动力学消除，t1/2为2～3h；当剂量≥1g时，由于水杨酸生成量大，肝脏代谢水杨酸的能力已达饱和，则按零级动力学消除，t1/2显著延长，甚至可达15～30h，而发生水杨酸盐急性中毒。一般情况下，阿司匹林主要以其代谢产物的形式从尿中排出，只有很少部分以水杨酸形式排出。但随着给药剂量的增加，水杨酸的排出百分率会明显增加。尿液pH可影响水杨酸的排泄速度，当尿液碱化时，解离型的水杨酸盐增多，肾小管对其再吸收减少。故当水杨酸盐急性中毒时，可用碳酸氢钠碱化尿液，以加速水杨酸的排出，降低其血药浓度。

二、作用及应用☆ 解热镇痛 治疗发热、感冒、慢性钝痛 抗炎抗风湿 治疗风湿热、类风湿性关节炎首选 抑制血小板聚集 防止血栓形成 解热镇痛 治疗发热、感冒、慢性钝痛 抗炎抗风湿 治疗风湿热、类风湿性关节炎首选 抑制血小板聚集 防止血栓形成 小剂量：(–)血小板膜环加氧酶—TXA2合成↓ 预防冠状动脉及脑血管血栓形成 阿司匹林的解热镇痛作用较强，常用剂量（0.5g）即有显著的解热、镇痛作用。对感冒发热，可增强散热过程，使发热的体温降到正常。阿司匹林对轻、中度的疼痛，尤其是炎性疼痛，如头痛、牙痛、神经痛、月经痛和术后创口痛等有明显镇痛作用。 阿司匹林的抗炎抗风湿作用也较强，但需较大剂量（每日3～5g），且作用随剂量加大而增强，临床上治疗风湿性或类风湿性关节炎时，所需水杨酸的血药浓度较高，一般解热镇痛的血药浓度为20～100μg/ml，而抗风湿的血药浓度为150～300μg/m1，故用药剂量大。急性风湿热患者用药后24～48h即可退热，关节红肿、疼痛症状亦明显缓解。

抗血栓形成 血栓形成与血小板聚集有关，血小板产生的血栓素A2（TXA2）是强大的血小板释放及聚集的诱导物，它可直接诱发血小板释放ADP，进一步加速血小板的聚集过程。血小板内存在COX-1和TXA2合成酶，能催化花生四烯酸形成PGH2，进而形成TXA2。血管内膜亦存在COX-1及PGI2合成酶，亦能催化花生四烯酸形成PGH2，进而形成PGI2（见图16-2）。阿司匹林能与COX-1氨基酸序列第539位丝氨酸共价结合，不可逆地抑制COX-1的活性，干扰PGH2生物合成，使血小板和血管内膜的TXA2和PGI2生成减少。小剂量（40～80mg）阿司匹林即可显著减少TXA2水平，最大限度地抑制血小板聚集，作用持续2～3天，而对PGI2的合成无明显影响。较大剂量（0.3g）的阿司匹林也能抑制血管壁内PGI2合成酶的活性而减少PGI2的合成，PGI2是TXA2的生理对抗物，其合成减少可能促进凝血及血栓形成。因此，每天给予小剂量阿司匹林可防治血栓性疾病，如冠状动脉硬化性疾病、心肌梗死、脑血栓形成及手术后有静脉血栓形成倾向患者，能减少缺血性心脏病发作和复发的危险，也可使一过性脑缺血发作患者的脑卒中发生率和病死率降低。

不良反应☆ 胃肠反应 直接刺激胃粘膜 凝血障碍 1）抑制血小板聚集，延长出血时间（小剂量） 胃溃疡禁用 服用肠溶片或饭后服用 胃肠反应 直接刺激胃粘膜 胃溃疡禁用 服用肠溶片或饭后服用 凝血障碍 1）抑制血小板聚集，延长出血时间（小剂量） 2）抑制凝血酶原形成（大剂量） 防治：补充VitK 产妇临产不宜应用，以免延长产程和增加产后出血。

不良反应☆ 水杨酸反应 大剂量（每日5g以上） 恶心、呕吐、眩晕、耳鸣、重听、头疼、精神错乱 变态反应 表现：以荨麻疹、哮喘最常见 停药：NaHCO3促排泄 变态反应 表现：以荨麻疹、哮喘最常见 哮喘Ad疗效不佳，糖皮质激素雾化吸入效果好，副作用小、哮喘患者禁用、用醋氨酚替代 过敏反应 偶见皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿和过敏性休克。有些哮喘患者服用阿司匹林后可诱发支气管哮喘，称为“阿司匹林哮喘”。其发病机制尚不十分清楚，可能是阿司匹林类抑制环氧酶，而脂氧酶活性相对增高，使PG合成受阻，而致支气管强烈痉挛的白三烯类（LTs）合成增加，二者失去平衡，因而诱发哮喘。“阿司匹林哮喘”用肾上腺素治疗无效，可试用糖皮质激素。哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用阿司匹林 水杨酸反应 系指阿司匹林剂量过大（每日5g以上）引起的中毒反应，表现为头痛，眩晕，恶心、呕吐，耳呜，以及视力和听力减退等，严重者可致过度换气，酸碱平衡失调、高热、精神错乱、昏迷。应立即停药，静脉滴注碳酸氢钠以碱化尿液，加速水杨酸盐从尿排出。为了保证用药的安全与有效，应监测患者的血药浓度，从而确定其给药剂量和间隔时间，并在治疗过程中经常给予调整，做到剂量个体化，使血药浓度维持在一个既高而又狭窄的范围内，这样可以提高疗效，减轻毒性反应。

瑞夷综合征 瑞夷综合征（Reye syndrome） 对患病毒性感染伴有发热的儿童和青年。少见，但可以致死。 表现：肝衰竭合并脑病 机制：可能与阿司匹林抑制体内干扰素的形成，机体抗病毒能力下降、肝细胞线粒体损伤、造成一系列代谢紊乱有关。 故水痘或流行性感冒等病毒性感染者应慎用，可用对乙酰氨基酚等代替。 （Reye syndrome） 对患病毒性感染伴有发热的儿童和青年，服用阿司匹林有发生瑞夷综合征的危险。此征虽少见，但可以致死。其表现为开始有短期发热等类似急性感染症状，继而惊厥、频繁呕吐、颅内压增高与昏迷等。可有一过性肝功能异常．病理检查发现有内脏组织脂肪变性、急性脑水肿等。可能与阿司匹林抑制体内干扰素的形成，机体抗病毒能力下降、肝细胞线粒体损伤、造成一系列代谢紊乱有关。故水痘或流行性感冒等病毒性感染者应慎用阿司匹林，可用对乙酰氨基酚等代替。

药物相互作用 血浆蛋白结合置换 竞争肾小管分泌系统 双香豆素→出血 磺酰脲类降血糖→低血糖； 糖皮质激素→溃疡 氨甲喋呤→骨髓抑制 呋塞米→水杨酸排泄减少造成蓄积中毒。

药物相互作用 氨茶碱或其他碱性药物如碳酸氢钠→降低阿司匹林疗效 酸性药物→水杨酸盐的血药浓度增加。 与布洛芬等非甾体类抗炎药合用时，可使后者的血药水平明显降低，胃肠道不良反应增加。

苯胺类——对乙酰氨基酚 （acetaminophen，醋氨酚、扑热息痛） 作用 解热作用强，镇痛作用弱，几无抗炎抗风湿作用 用途 单用：发热、慢性钝痛 是阿司匹林的代用品，小儿退热首选 不良反应 小 过量急性中毒→肝坏死 【药理作用】本类药物抑制中枢神经系统PG合成的作用强度与阿司匹林相似，但抑制外周PG合成的作用很弱，因此解热镇痛作用较强而抗炎、抗风湿作用弱。 治疗量的对乙酰氨基酚不良反应较少，对胃刺激性较小。偶见皮疹，荨麻疹、药热及粒细胞减少等过敏反应。 2．过量的对乙酰氨基酚（成人1次10～15g）急性中毒可致严重肝脏损害，有些患者长期服用治疗量可引起慢性肝损害。这可能是对乙酰氨基酚在体内代谢产生过多的毒性代谢物（N-乙酰对位苯醌亚胺），超过了谷胱甘肽的解毒能力，导致肝细胞坏死。故对乙酰氨基酚不宜大剂量或长期服用，肝、肾疾病患者慎用。

吡唑酮类——保泰松 作用用途 不良反应 毒性大，用药剂量不宜过大，用药时间不宜过长 抗炎抗风湿作用强，解热镇痛作用较弱 ——主要用于急性风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎 促进尿酸排泄——治疗急性痛风 不良反应 毒性大，用药剂量不宜过大，用药时间不宜过长

乙酸类——吲哚美辛 （indomethacin, 消炎痛） 作用 消炎退热作用显著 用途 其它药无效或不能耐受的风湿性及类风湿性关节炎 恶性肿瘤性发热及其它不易控制的发热 不良反应 多 吲哚美辛是最强的PG合成酶抑制药，具有显著的抗炎抗风湿和解热镇痛作用。50mg吲哚美辛的抗炎镇痛效果与600mg的阿司匹林相当。其抗急性风湿病及类风湿关节炎的疗效与保泰松相似，约2/3患者症状能获明显改善。对强直性关节炎、骨关节炎和急性痛风性关节炎也有效。此外还可用于恶性肿瘤引起的发热及其他难以控制的发热。由于本药不良反应多且严重，仅用于其他药物疗效不显著的病例，且剂量不宜过大，一日总量不超过200mg，如果连用2～4周仍不见效者，应改用其他药物。

丙酸类——布洛芬（ibuprofen） 用途 1．不能耐受乙酰水杨酸的风湿性及类风湿性关节炎病人 解热镇痛抗炎作用强 胃肠反应少，病人易耐受 2．缓解急性痛风、慢性疼痛

丙酸类 ——萘普生（naproxen, 消痛灵） 解热镇痛抗炎作用强 宜用于不能耐受乙酰水杨酸患者 治疗急性痛风

昔康类——吡罗昔康（炎痛喜康） 常用复方解热镇痛药成分（自学）

解热镇痛抗炎药药的作用机制如何？ 常用解热镇痛抗炎药的分类，每类举一药名。 阿司匹林引起胃肠道反应的机理与防治。 试比较解热镇痛抗炎药和镇痛药的镇痛异同点？

第十九章 中枢兴奋药（自学） 【目的要求】 了解常用中枢兴奋药咖啡因、尼可刹米、二甲弗林、山梗菜碱、甲氯芬酯的作用部位、用途和不良反应。

1. 中枢兴奋药的主要作用部位与分类，各自代表药物是什么？ 2. 咖啡因、尼可刹米、二甲弗林、山梗菜碱、甲氯芬酯的主要临床应用和不良反应。

第二十章 抗组胺药（自学） 目的要求 了解组胺受体的分型和效应。 熟悉组胺受体阻断剂的分类、常用药物的作用及用途。 第二十章 抗组胺药（自学） 目的要求 了解组胺受体的分型和效应。 熟悉组胺受体阻断剂的分类、常用药物的作用及用途。 H1受体阻断药（苯海拉明、异丙嗪、氯苯那敏、阿司咪唑）作用、用途及不良反应。 H2受体阻断药（西咪替丁、雷尼替丁）作用、用途及不良反应。

1.H1和H2受体阻断剂包括哪些药物？各有哪些作用及用途？

End

吡罗昔康（炎痛喜康） 治疗风湿性及类风湿性关节炎 治疗痛经、痛风、骨关节炎

安乃近 解热镇痛作用强，注射给药易致BP骤降，甚至虚脱 仅以口服用于发热、慢性钝痛 损害造血系统