第五章 消化系统用药(2 h) (Digestive System Agents)
组胺的形成:L-Histidine 经脱羧酶的作用形成Histamine;然后储存于组织的肥大细胞中,分布于肺、胃肠道和皮肤,游离组胺与肌体中相应的受体作用而产生生理反应。
作用包括: a. 兴奋平滑肌(H1-受体):支气管痉挛性收缩,呼吸困难(哮喘者尤甚), 胃肠道平滑肌收缩致腹泻;子宫平滑肌收缩致腹痛。b 作用包括: a. 兴奋平滑肌(H1-受体):支气管痉挛性收缩,呼吸困难(哮喘者尤甚), 胃肠道平滑肌收缩致腹泻;子宫平滑肌收缩致腹痛。b. 促进胃壁腺分泌(H2-受体) 胃酸分泌增多,引起胃壁的自消化而致溃疡。c. 扩张血管(兴奋各处的血管平滑肌的H1-受体和H2-受体),致血压下降而休克。
与组织胺形成、释放和作用相对应,抗组胺药也有三种。依据受体的不同,可以分为H1-受体拮抗剂和H2-受体拮抗剂。前者用于治疗变态反应性疾病,已讲过。后者用于胃溃疡的治疗,与质子泵抑制剂一起构成抗溃疡药。
抗溃疡药(Antiulcer Drugs) 消化性溃疡主要是指胃(幽门)溃疡和十二指肠溃疡。主要是胃酸分泌过多,引起胃液对胃壁自消化而致。传统的药物只是用抗酸药,碳酸氢钠,氢氧化铝中和胃酸。近代揭示了胃酸的分泌机制后才出现了真正的抗溃疡药。
最开始是由组胺,乙酰胆碱,胃泌素刺激相应的三者受体。其中组胺刺激的作用最大,故,H2受体拮抗剂是最主要的药物。乙酰胆碱,胃泌素受体拮抗剂作为药物可忽略。最后是由质子泵把氢离子压入胃腔形成胃酸,故干扰H+/K+-ATP酶的质子泵抑制剂也是主要的药物之一。
1 H2-antagonists a. 咪唑类 60年代发现促进胃酸分泌的组胺H2受体。但组胺H1受体拮抗剂对H2受体却没有作用,无奈只能从组胺的结构改造开始,保留咪唑而改变侧链。发现侧链含有胍的对H2受体有作用。增长碳链为4个,得到咪叮硫脲(burimamide)。
后来,得到甲硫咪脲(甲硫咪特,metiaminde),1972年合成成功西咪替丁,是第一个高活性的H2受体拮抗剂。用于胃和十二指肠溃疡、上消化道出血,为临床常用的第一代抗溃疡药物。
西咪替丁 由咪唑五元环,硫醚,和末端的胍组成。
在过量稀盐酸中,氰基缓慢水解,生成氨甲酰胍,再加热水解成胍。与铜离子结合呈蓝灰色沉淀,可与一般胍类化合物相区别。
b. 呋喃类 为第二代。一度以为,咪唑环是受体识别的必要结构,因此对侧链进行结构改造,但并没发现比cimetidine更优秀的药物。用呋喃环代替咪唑环于1983年找到了第二个H2受体拮抗剂,雷尼替丁。活性为第一代的5-8倍。
用呋喃环代替咪唑环
c. 噻唑类(P161下) 法莫替丁(famotidine)具有噻唑母核。1985年由日本山之内上市,现已在众多国家上市生产,我国已经上药典。作用强度为cimitidine 的30-100倍。可能是噻唑环上形成了新的胍所致。为第三代药物。
噻唑环上形成了新的胍
尼扎替丁(nizatidine)具有90%的口服生物利用度。
哌啶甲苯类 (罗沙替丁,roxatidine),结构特殊,目前无法解释构效关系。
SAR: 结构由三部分构成,即碱性芳杂环,易曲绕的中间连结链和平面结构的基团(脒脲基团)。 a
b. 存在一个脒脲基团,该基团在生理pH下可以部分电离。有报道说该基团的碱性不可太强。 c
2 质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitors) H+/K+-ATP酶分布于胃壁细胞表层,具有排除质子,氯离子,重吸收钾离子的作用,使胃酸分泌增强。这种作用不断循环,类似一个泵,故此称呼。因为这是催化胃酸的最后一步,对各种作用于第一步的刺激引起的胃酸分泌均可抑制。质子泵又只存在胃壁细胞,作用专一,副作用小。
第一个上市的药物是奥美拉唑(Omprazole) ,由苯并咪唑环,吡啶环和连接这两个环系的亚磺酰基构成。S有手性,S体为吡帕拉唑(perparazole),吸收更快。其活化形式是次磺酰胺(sulfenaminde),因极性大,不被体内吸收,Omprazole是次磺酰胺的理想之前药(prodrug)。
由苯并咪唑环,吡啶环和连接这两个环系的亚磺酰基构成。
Omprazole使胃壁细胞内质子不能转运到胃中,具强而持久的抑制胃酸与胃酸分泌作用,治疗十二指肠溃疡一周症状消失,四周愈合率90%。对消化性溃疡,食管炎疗效显著。
苯并咪唑环,吡啶环和连接这两个环系的亚磺酰基是必不可少的三个部分。根据这个思想进行结构改造,注意力集中在两个环系的不同取代基。相继还有兰索拉唑(Lansoprazole), 泮托拉唑(Pantoprazole)等。与酶的作用部位是二硫键的不可逆结合。
兰索拉唑 泮托拉唑
第五章、消化系统药物 抗溃疡药:熟悉西米替丁,雷尼替丁,法莫替丁和罗沙替丁,并熟悉构效关系;了解质子泵抑制剂。