Organic Reactions for Drug Synthesis 药物合成反应 Ge Meng Telephone: 15877657967(mobile) 029-82656327-801(office) Email: mengge@mail.xjtu.edu.cn Personal homepage: http://gr.xjtu.edu.cn:8080/web/mengge

Chapter 1 Introduction 药物重要性 化学药物 药物分子 分子构建

Definition of Chemical Drugs 化学药物的定义： 凡具有预防、治疗、缓解、诊断疾病及调节机体功能的化学物质称化学药物。 Features： Preventing， Treatment， Relieving， Diagnosing， Adjusting the functionality.

Classification of Chemical Drugs

药物合成新反应 药物合成反应的涵义并不局限于单纯化学合成反应，而有许多其它内容。 微生物转化反应 (Microbial Transformations) 应用于药物合成，使得许多难以用化学方法完成的反应得以顺利进行。 固相酶 (或固定化菌体细胞) 新技术的兴起，使有生命现象的酶能象化学合成一样完全由人们来驾御，使整个生产过程连续化和自动化。 仿生合成(Bio-mimetic Synthesis) 新技术的应用与渗透，将会使丰富、发展和提高药物合成反应的理论技术。

一、药物合成反应的研究内容 研究内容 在有机化学的基础上，以现代科学手段，深入细致地研究药物合成的基本反应和方法。 讨论药物合成的反应机理，反应物结构、反应条件与反应方向、反应产物之间的关系，反应的主要影响因素，试剂特点，应用范围与限制等。 探讨药物合成反应的一般规律和特殊性质以及各基本反应之间的关系。

二、药物合成反应的任务和作用 药物合成反应的基本理论和方法是药物化学家、制药工艺师和工程师进行科学研究和生产工艺活动必备的基本功，是学习药物化学和化学制药工艺学的基本理论知识。 采用良好的药物合成反应，科学设计药物的合成路线；根据生产实际和科学试验，筛选决策药物的工艺路线(具有生产价值的合成路线)，并将各反应条件控制在最佳状态，实现有机合成药物生产过程最优化。

三、良好药物合成反应特点 (一) 反应条件温和、操作简便、收率高。 (二) 较高的化学、位置和立体选择性。 (三) 适应性强、适用面广、实用性好。 (四) 原辅材料价廉易得、来源丰富。 (五) 不产生公害，不污染环境。

二、药物合成反应的分类及原料 药物合成：是有机化学的一个应用分支。人们根据有机分子的结构，利用价廉易得的原料，加工制成所需药物的工作称为 ~ 。 药物合成反应：一种原料或中间体转变成另一种中间体或药物，必经一种或一系列化学反应来完成，每种化学反应必然属于某一化学反应类型，此种反应类型称作药物合成单元反应，简称 ~ 。

(一) 药物合成反应的分类方法 本教材主要按第2和第3种分类方法将药物合成反应分成十几个类型。 分析反应机理和成键情况则按第1种、第4种分类方法进行讨论。

(二) 药物合成中的原料 药物合成所需的原料实际上就是化工原料和中间体，包括有机原料 (2000多种) 和无机原料。 参与药物合成单元反应的物质统称为反应物。

Examples 反应物中为有机物和无机物时，则有机物为作用物，无机物为试剂。如： 反应物均为有机物时，提供产生新键碳原子的化合物为作用物，而另一不提供新键碳原子的化合物则为试剂。如：

Examples 反应物均为有机物，且新生成的键为碳-碳键时，则可以任意指定作用物或试剂。但一般将化学活性大的或分子量小的有机物作为试剂。如：

(三)试剂的分类

(三)试剂的分类 在讨论反应机理时，常以试剂为标准区别某反应类型： 亲电试剂进攻作用物所引起的反应称为亲电性反应， 亲核试剂进攻作用物所引起的反应称为亲核性反应。 游离基诱发的反应称为游离基型反应。

1.亲电试剂 Electrophilic agents 反应过程中，从作用物得到电子而形成共价键的试剂称为亲电试剂。亲电试剂反应中心的电子云密度较小或有空轨道，在反应中将进攻作用物分子中高电子密度中心。 常见的亲电试剂为正离子，如H+、C+、I+，NO2+、R+等；可接受孤对电子的分子，如BF3，AlCl3，碳基碳原子等; Lewis acids, such as BH3, DIBAL.

2.亲核试剂 Nucleophilic agents 反应过程中，提供电子与作用物形成共价键的试剂称为亲核试剂。亲核试剂的反应中心具有较大的电子云密度或有孤对电子，进攻作用物分子中低电子密度中心。 常见的亲核试剂为负离子，如Cl-、OH-、RO-、NH2-等；具有孤对电子的分子，如H2O、ROH、RNH2等；具有π电子的烯键、芳环等。

Short Review 1. Identification of the substrates and reagents in the organic reaction for drug synthesis? 2. Try to identify the substrates and reagents in the following reactions: 亲核试剂为具有π电子的烯键上的碳。

3．游离基 反应过程中要寻求一个电子的试剂称为游离基。 游离基或容易产生游离基的分子均可以使某些物质发生游离基型的反应。 常见的自由基试剂： NBS、NCS 常见的自由基引发剂： AIBN、过氧化苯甲酰、等。

三、化学制药工业的特点 有机合成药物主要依赖于化学制药工业。化学制药工业是知识密集、技术密集、专业化程度极高的特殊行业。 (一) 药物品种多，更新快；新药创制要求迫切，但难度和风险均大，而且周期长、耗资多。 (二) 生产技术复杂，工艺流程长。所需设备种类多，生产成本高。 (三) 需用的原辅材料多，且有多种易燃、易爆、有毒以及具有刺激性和腐蚀性等物质。 (四) 质量要求严格。 (五) 批量小，需用急。 (六) 产量不断扩大，质量标准不断提高。

(一)药物品种多，更新快；新药创制要求迫切，难度和风险大，周期长、耗资多 药物研究的方向：高效、速效、长效、特效、毒性小、副作用小、用量小、使用方便，高效低毒新药不断出现， 药物反应存在个体差异，治疗不同的疾病需要各类不同药物；就某一疾病而言，也需要不同品种和剂型。原料药虽有四千多种，可仅有三分之一疾病得到较满意的药物治疗。需要创制疗效更好的新药。 随着临床用药时间的增长，老药的耐药性和致病茵株的变异性，客观上需要医药产品不断更新。

新药创制 新药创制是一项综合性的探索工作，也是当今医药界竞争的焦点。需要多学科(如医学、化学、波谱学、分子生物学、药理学、毒理学、药剂学、药物动力学以及电子计算机学等)相互配合，联合攻关。 特点：难度大，周期长(从先导化合物的筛选到新药工业化生产一般需10年左右的时间)，耗资多(创制一个新药大都需要投入数亿美元)。

药物发现所需时间

植物新药开发流程图

(三)需用原辅材料多，有易燃、易爆、有毒及刺激性和腐蚀性物质 种类繁多：药物结构一般较复杂，需经多步化学反应才能得到。每种产品的原辅材料少则十多种，多则几十种。我国年产26万多吨化学原料药，每年由化工配套的化工原料和中间体约2000种，总重量达500万吨。 路线改进：药物生产中，当某种原料短缺时，工艺路线要随之更改，甚至另辟新途。 劳动保护：原辅材料易燃、易爆、有毒和腐蚀性，故对防火、防爆、防毒、安全生产、劳动保护以及设备使用和工艺操作等有特殊要求。 三废防治：须重视药厂“三废”的防治工作。

(四) 质量要求严格 药物须完全符合药典或法定标准规定的质量要求。 药品质量管理规范: GMP (Good Manufacturing Practice) 是药品生产中质量管理的基本原则,是国际公认的衡量药品能否进入国际市场的依据。 药品供应管理规范: GSP (Good Supply Practice) 的缩写，意即良好供应规范， 制定GMP 和 GSP是为建立科学的药物生产管理体系，尽可能减少乃至消灭差错和事故，确保药品质量均一，并符合法定标准。

四、学习方法：理论联系实际 有机合成药物是有机化合物，可用不同原料，不同途径合成。 掌握药物合成反应的基本原理和知识：非常重要； 药物合成反应的通性和一般规律以及个性：反应的特性、具体反应条件、应用和限制； 掌握药物合成反应的实验操作技能：必不可少； 训练合成实验操作基本技能，具体合成实例； 培养查阅科学技术文献的能力：知识的主要源泉。

成绩评定 1. 平时成绩：10 % 2. 实验成绩：20 % 3. 期终考试：70 % 查阅资料并翻译英文文献，撰写综述； 1. 平时成绩：10 % 查阅资料并翻译英文文献，撰写综述； 综述某个命名反应在药物合成方面的应用； 并补充 2005 年以后应用文献； 平时课堂考勤； 2. 实验成绩：20 % 药物合成实验： 7 个 3. 期终考试：70 % 考核形式：闭卷考试

作业要求和建议 1. 文本采用Word文档五号宋体，层次分明； 2. 补充命名反应最新(2005后)参考文献； 3. 结构采用Chemdraw软件绘图(标准模板)； 4. 从中选一，撰写一篇Review： 某某多组分反应在有机药物合成中的应用。

药物合成反应实验简介 对硝基苯甲酸的制备 7 对硝基苯甲酸乙酯的制备 对氨基苯甲酸乙酯的制备 6 呋喃丙烯酸的制备 苯乙酮的制备 8 2,5-二氯乙酰苯胺的制备 对硝基苯乙腈的制备

药物合成反应教学内容与课时分配 章次 内容 理论课学时 实验课学时 备注 绪 论 前 言 2 第一章 卤化反应 8 6 边老师 第二章 烃化反应 7 第三章 酰化反应 第四章 缩合反应 第五章 氧化反应 第六章 还原反应 第七章 重排反应 4 边老师 第八章 合成设计 8 边老师 总 计 104 h 58 46

习 题 一、 什么是化学药物? 按来源分哪几类? 二、 化学制药工业有什么特点? 一、 什么是化学药物? 按来源分哪几类? 二、 化学制药工业有什么特点? 三、 什么叫药物合成? 什么叫药物合成反应? 药物合成反应有哪几种分类方法？

参考书籍

师生共勉 半亩方塘一鉴开， 天光云影共徘徊， 问渠哪得清如许， 为有源头活水来。 朱熹 观书有感