南京医科大学儿科医学研究所 南京市妇幼保健院 郭锡熔 几种医学研究思维模式 在课题申报中的应用 南京医科大学儿科医学研究所 南京市妇幼保健院 郭锡熔

no question, no idea 提出一个问题往往比解决一个问题更重要，因为解决一个问题也许仅仅是一个数学上或实验上的技能而已。而提出新的问题、新的可能性，以新的角度去看旧的问题，却需要创造性的想象力，而且标志着科学的真正进步。 爱因斯坦

例子 科研在生活中无处不在 中止婴儿哭声的方法学研究 计算机面部表情特征分析

试管婴儿认知能力、营养状况、体成分的评估 例子 试管婴儿认知能力、营养状况、体成分的评估

关键问题 寻找问题能力不足 丁洁：三聚氰胺的流行学调查 新英格兰杂志 科研意识

几种医学创新思维模式 物质的多极化作用 存在即是合理的 现象类比 简单模仿基础上的发散思维 回归与波浪理论 辩证思维 共识现象的背后 文科思维的理科化

一 物质的多极化作用 （对医学问题的再认识）

营养素多极化作用的证据 过量补充营养素的危害 瑞典研究发现复合维生素片（B）增加乳腺癌风险 维生素C会削弱抗癌药物的功效（关节炎、抗癌） 维D、E、A（乳腺癌、白血病） 孕期过量补充抗氧化剂对儿童肌肉功能有害（干细胞） 锌、铁（儿童认知、视力、运动觉） 补钙可能危及高龄女性心脏

初步应用 睡眠时间与肥胖关系的研究（过多、过少） 母乳喂养的多极化作用（母婴接触与认知发育）

学术思想提炼 国家自然科学基金 维C缺乏可能损害脑发育 营养素可能影响到多脏器的发育 孕期补给不同剂量叶酸仔鼠的毛发颜色不同 营养素是胚胎发育时期基因开关的调控工具 孕母叶酸缺乏对子代心脏发育及心脏WNT信号转导途径的影响 韩树萍 叶酸过量补充呢？其他营养素呢？其他脏器呢？

物质多极化作用的延伸 学术理论的多元化： 学会学术思想的提炼 胎源学术（胚胎发育程序化） 窗口理论？ 学术理论的多元化： 学会学术思想的提炼 胎源学术（胚胎发育程序化） 窗口理论？ 新生儿尽早食用牛奶可预防牛乳蛋白过敏症（出生后15天内） 婴儿早期喂食鱼肉不易得湿疹（不满9个月时给其喂食鱼肉） 研究对象的多样化： 学会经常变换方向 不孕症：精子中的营养素 肿 瘤：母乳成分很丰富（蛙皮素、大蒜素样物质） 科学家发现母乳中存在可杀死40种癌细胞新物质

二 存在即是合理的 （目的论）

证 据 新生儿奶的作用：从初乳成分与作用想到的 母乳与电光性眼炎 人奶库建立的价值： 蛋白质利用的效率与种系进化 证 据 新生儿奶的作用：从初乳成分与作用想到的 母乳与电光性眼炎 人奶库建立的价值： 蛋白质利用的效率与种系进化 种系进化与母乳成分的孕周变化（早产儿的母乳成分）

思维拓展 —肥胖大鼠的脂肪组织 与不肥胖的大鼠比较，差异基因有： 心脏发育相关基因 神经发育相关基因 软骨形成相关基因

存在就是合理的 国家自然科学基金 源头创新批量研究模式 肥胖与正常人脂肪组织中差异表达基因的筛选（SSH） 差异表达基因STEAP4文献复习 预实验：胰岛素敏感性 人肥胖相关新基因STEAP4的生物学特征及影响胰岛素敏感性的机制分析 郭锡熔

三 现象类比

事例 子宫内膜易位症与肿瘤（转移、粘附、侵袭、细胞周期） 子宫平滑肌、骨骼肌、心肌、脂肪（均来自中胚层） 肥胖与肿瘤（新生血管、无限增殖、分叶、干细胞） 子宫平滑肌、骨骼肌、心肌、脂肪（均来自中胚层） suvivin+穿孔素（精确制导+导弹）

现象类比 国家自然科学基金 同一病理机制：肝脏纤维化与肾脏纤维化 prohibitin 参与肾脏纤维化形成的分子机制研究 黄文彦

四 简单模仿基础上的发散思维

长海医院的国家自然科学基金 维甲酸ß受体介导乳腺癌细胞凋亡的分子机制 李珍 乳腺癌：白血病 维甲酸ß受体：砷 砷对白血病的治疗

学会发散 动物实验：肠道菌群与肥胖发生 一次发散：对 象（肠道菌群与儿童肥胖发生） 二次发散：年 龄（不同年龄儿童肠道菌群变化的特征） 一次发散：对 象（肠道菌群与儿童肥胖发生） 二次发散：年 龄（不同年龄儿童肠道菌群变化的特征） 三次发散：调 节（不同饮食对儿童肠道菌群的影响） 四次发散：并发症（儿童肠道菌群变化与儿童2型糖尿病）

简单模仿基础上的发散思维 国家自然科学基金 自我发散：新元素的引入 孕母叶酸缺乏对子代心脏发育及心脏WNT信号转导途径的影响 韩树萍 Folbp1在胚胎期多氯联苯暴露致子代心脏发育缺陷中的作用及机制 韩树萍 环境医学元素

五 回归与波浪理论

回归与波浪现象 归巢受体 肾小管重吸收 负反馈 生物钟（癌）

初步应用 儿童蒙被综合症的生物钟研究 营养对淋巴细胞归巢的影响 江西地区的维生素D过量使用现象

回归与波浪理论 国家自然科学基金 女性生殖道黏膜免疫应答中淋巴细胞归巢的分子机制 姚晓英 复旦大学 姚晓英 复旦大学 动员骨髓间充质干细胞“归巢”在心梗后心肌重塑中的作用及活血化瘀法干预研究 张金生 河南中医学院 缺血预适应介导的内皮祖细胞归巢对移植肾血管内皮修复的影响及机制 贾瑞鹏 南京医科大学 内皮祖细胞归巢于粥样硬化血管的分子机制 霍玉庆 中国人民解放军第三军医大学 新的节律基因clif的遗传变异及其与急性心肌梗塞发作的关系研究 王正荣 四川大学 生物钟基因Clock对肥胖影响及其机制的研究 刘延友 四川大学 Bmal1基因对结肠癌细胞生长的作用及机制研究 曾昭蕾 中山大学

六 辨证思维

事例 辩证思维（Resistin的发现） 辩证思维（尿中肾病综合症激素耐药蛋白的筛选） 辩证思维（中药筛选与黑色素的调节） 相反理论（论文、营养素的负作用） 相反理论（自然：唐氏综合症患者得癌风险低） 辩证思维（母乳中的白细胞作用）

辩证思维 国家自然科学基金 预实验：噬菌体表面展示技术筛选结合多肽 预实验：胰岛素敏感性 Resistin结合蛋白的筛选、鉴定及功能研究 郭锡熔

七 共识现象的背后

简单认识是大创新的开始 共识现象多被忽略 人类真的需要氧气活着吗？（DOR）

应用 肾小球为什么是球形的？（形态发育学） 糖尿病肾病－肾病糖尿病 肥胖研究模式是否需要寻找新的切入点 ？ 973计划：发育过程中形态发生素（ morphogen ）梯度形成 和信号转导的调控机制 首 席：中国科学院动物研究所 林鑫华 时 间：2011.1至2015.8

八 文科思维的理科化

文科思维的成果 阴阳理论与计算机二进制 集约管理与线粒体膜电位

应用 时空学说与胚胎发育研究（营养素干预时机） 体积公式与儿童体质指数（BMI） 整体与局部 体表面积体重指数（AMI） 血液代谢谱与组织表达谱 基因表达谱与蛋白表达谱

文科思维的理科化 国家自然科学基金 不同表型2型糖尿病个体11-βHSD1表达和活性的时空特征及相关因素的研究 刘 伟 上海交通大学 刘 伟 上海交通大学 耐药结核病时空传播模型及其流行规律的研究 贾忠伟 首都医科大学 细胞内的钙信号时空动力学在1-磷酸鞘胺醇介导的内皮细胞屏障功能调节中的作用 黄巧冰 南方医科大学

医学研究思维模式的应用 课题成为可能的条件

(一)敏锐触觉的平时训练 阅读医学新闻 科学家找到瘦素蛋白减重原理（内质网应急、新热点） 胎儿期接触化学物质出生后发胖几率增加（环境胎儿医学、新热点） PRDM14基因可把普通细胞转为干细胞（切入点选择、创新理论） 米糠中常见的成分阿魏酸抑制糖尿病性肾病（药物靶标、不同疾病） 癌症与成段基因缺失有关（肥胖、现象类比） 低碳水化合物可使生物钟提前（营养与儿童睡眠或胰岛素分泌、波浪理论）

(二)信息分析能力的培养 分析热点，提取元素

儿童夜尿的流行学基础数据、高危因素分析及对策探讨 H2610 环境与遗传危险因素对青少年肥胖影响的出生队列研究 武俊青 上海市计划生育科学研究所 G0308 基于护理需求度评估量表的老年护理服务对象分级模型研究 丁汉生 上海市医学科学技术情报所

分析热点，提取元素 重点项目 1．高血压及其重要并发症的基础研究（H02循环系统） 2．肝脏损伤、修复、再生的基础研究（H03消化系统） 10．非编码RNA与肿瘤发生、发展及转归（H16肿瘤学） 11．微环境在肿瘤转移复发中的作用（H16肿瘤学） 12．食品中有害物质的筛查及对人体健康危害的基础研究（H26预防医学） 13．炎症对免疫应答反应的影响机制（H10医学免疫学）

分析热点，提取元素 解读指南 注重整体、器官、组织、细胞、分子等多层次研究 注重现场与实验室之间的结合 鼓励中枢与外周之间网络关系的研究 注重环境－遗传交互作用的研究 重点扶持心理学、发育学等领域的研究 围手术期脏器保护的基础研究 神经肽Y5受体反义基因治疗对肥胖相关基因表达的影响 陈荣华 男性不育的环境与遗传危险因素及其交互作用研究 王欣如

(三)遵循课题立项的几个原则 需要性原则：选择有重大意义或急需解决的问题 效能性原则：社会效益、经济效益、应用价值等 创新性原则：针对科学而言，没有地域性 先进性原则：针对技术而言，有地域性 目的性原则：目标集中，不含糊，不笼统 可行性原则：主要技术指标实现的可能性 科学性原则：有依据；符合客观规律；设计科学

多氯联苯对发育期小脑浦氏细胞核钙信号的影响 易范错误 需要性原则：美乳手术与国家需求 创新性原则：创新点太多，内在关系不能衔接 目的性原则：目标不集中，设计不能达到目标 可行性原则：主要技术指标缺乏特异性、经典性、可干预性 多氯联苯对发育期小脑浦氏细胞核钙信号的影响

一种快速创新医学研究思维模式 三个关键词理论体系

理论体系的构成 一个切入点（创新点） 两类创新（学术思想创新或源头创新） 三个关键词（写作基础） 一条主线、三到四个研究层次（研究内容）

人肥胖相关新基因STEAP4的生物学特征及影响胰岛素敏感性的机制分析 三个关键词的必要性 STEAP4基因在肥胖发生发展中的作用及对MAPK、WNT信号转导途径的影响 人肥胖相关新基因STEAP4的生物学特征及影响胰岛素敏感性的机制分析

主线与层次 一个科学问题：STEAP4影响胰岛素敏感性（证据必须获得） 一条贯穿主线： STEAP4影响胰岛素敏感性的机制 提高骨髓间充质干细胞治疗缺氧缺血性脑损伤疗效及开关机制 李廷玉 蛋白尿时肾小球足细胞“重塑”的作用分子及分子机制研究 丁 洁 一个科学问题：STEAP4影响胰岛素敏感性（证据必须获得） 一条贯穿主线： STEAP4影响胰岛素敏感性的机制 三到四个层次：对机制的反复验证

人肥胖相关新基因NYGGF4降低胰岛素敏感性的线粒体机制研究 1）建立稳定转染NYGGF4表达质粒或稳定转染NYGGF4表达沉默质粒的3T3-L1脂肪细胞株： 2）NYGGF4基因过表达或表达沉默对脂肪细胞线粒体基本特性的影响： 3）NYGGF4基因过表达或表达沉默对脂肪细胞线粒体功能的影响：   2、NYGGF4影响线粒体功能的机制 1）NYGGF4基因过表达或表达沉默对脂肪细胞线粒体生物合成的影响： 2）NYGGF4基因过表达或表达沉默对脂肪细胞线粒体形态动力学的影响： 3）NYGGF4基因过表达或表达沉默对脂肪细胞线粒体代谢的影响： 4）NYGGF4基因过表达或表达沉默对脂肪细胞线粒体解偶联机制的影响： 3、NYGGF4致胰岛素敏感性降低的线粒体功能障碍机制论证 1）α硫辛酸改善线粒体应激对NYGGF4过表达成熟脂肪细胞胰岛素敏感性的影响： 2）二甲双胍改善线粒体应激/促进线粒体生物合成对NYGGF4过表达成熟脂肪细胞胰岛素敏感性的影响： 3）TFAM基因过表达阻断促发线粒体功能障碍的多环节对NYGGF4过表达成熟脂肪细胞胰岛素敏感性的影响： 4）FCCP致线粒体功能损伤对NYGGF4基因表达沉默的成熟脂肪细胞胰岛素敏感性的影响：

miR-19b致胚胎心脏畸形的机制研究 余章斌 理论体系的应用 miR-19b致胚胎心脏畸形的机制研究 余章斌 确定功能关键词：心脏发育与畸形（形态与功能指标） 研究价值 认真读最新文献：先心microRNA芯片类文章 找切入点 确定切点关键词：miR-19b与先心（Pubmed/Google） 求创新性 生物信息学分析：mirbase、TargetScan、miRGen 寻找机制 认真读综述文献：WNT、BMP、TGFbeta 理顺机制 确定机制关键词：WNT信号转导途径 确立主线

miR-19b致胚胎心脏畸形的机制研究 余章斌 miR-19b Wnt 先心 ？ miR-19b与先心关系：因果关系吗？ 临床先心标本： 发现miR-19b差异表达 斑马鱼实验： miR-19b过表达出现心脏畸形 缺乏： miR-19b沉默与表型之间的关系 Wnt与先心关系：OK miR-19b与Wnt关系：怎样想到的？有证据吗？ 临床先心标本 miR-19b与Wnt表达变化的方向 斑马鱼标本 miR-19b过表达时Wnt通路变化 缺乏： miR-19b沉默时Wnt通路变化 miR-19b一定通过Wnt通路作用吗？ miR-19b与Wnt有直接结合位点吗？

miR-19b致胚胎心脏畸形的机制研究 余章斌 三个关键词：miR-19b 、先心、Wnt 一条主线： Wnt机制 三个层次： （一）整体验证（miR-19b与心脏畸形）及相关性评价（Wnt）： miR-19b表达异常对斑马鱼胚胎心脏发育及Wnt信号通路的影响 （二）机制分析：miRNA-19b影响Wnt信号通路致胚胎心脏发育畸形的机制 1. miR-19b与Wnt1过表达对斑马鱼心脏畸形的影响 2. miR-19b与Wnt1沉默表达对斑马鱼心脏畸形的影响 （三）机制验证：miR-19b对Wnt1的调控机制

miR-19b致胚胎心脏畸形的机制研究 余章斌 故事讲述：1）先心防治现状与危害 研究的必要性、意义 2）目前有关遗传学研究进展 国内外进展，提出miRNA 3）有关miRNA与先心 找到更新的会有价值 4）miR-19b的发现 与先心关系无，创新性 5）在斑马鱼的研究结果 整体功能指标 6）信息分析其可能机制 WNT通路引出 7）临床标本+斑马鱼看WNT通路 论证其机制的可能性 8）课题拟研究思路 展现全貌 9）研究成功将带来的价值 研究价值

TCAB1与子宫内膜异位症的关系及端粒机制研究 史颖莉 设计类型：比对模式（子宫内膜异位症比对肿瘤） 创新类型：理论创新（子宫内膜异位症的端粒机制） 关 键 词：TCAB1、子宫内膜异位症、端粒 一条主线：端粒机制

TCAB1与子宫内膜异位症的关系及端粒机制研究 三个层次： （一）临床相关性评价：TCAB1、子宫内膜异位症、端粒三者之间的相关性： （二）细胞学研究机制：TCAB1、端粒形成与ESC功能的关系： 1. TCAB1基因过表达、表达沉默对ESC生长、侵袭功能和端粒形成的影响 2. TCAB1基因过表达 + 端粒其他组分抑制是否影响ESC功能 3. TCAB1基因沉默+ 端粒其他组分过表达是否影响ESC功能 （三）整体验证功能：TCAB1、端粒酶/端粒与ESC功能关系的体内研究

千里之行始于脚下

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