窦律的药物控制: 2011指南 & 临床集粹 16th 届 西京医院-Mayo 峰会 Thomas M. Munger, MD 医学助理教授 美国明尼苏达州罗彻斯特Mayo 医学中心 心血管疾病分部心脏节律服务机构 16th 届 西京医院-Mayo 峰会 Xi’an, China July 29, 2011 翻译: 司瑞

Industry Grant Support TM Munger: 声 明 冲突声明 是 与题目相关 与题目无关 否 没有冲突 Stock Ownership  Options Ownership Paid Advisory Board Corporate Consultant Speakers’ Bureau Speaker Honoraria Industry Grant Support Royalties Paid Expert Witness Advocacy Group Corporate Employee

恢复正常窦律的治疗—2011 AF的机制 AF指南 & 目前的治疗 抗心律失常新药 常见问题 决奈达隆 (Multaq®) 维那卡兰 替地沙米 “上流药物” 常见问题 门诊起始用药的选择问题? 起始剂量的问题? 常见的药物副作用和相互作用? 如何使用多非利特（ Tikosyn®）? 临床实践中如何遵循胺碘酮非常规使用原则 ?

急性心房牵张增加房颤发生率: Langendorff系统兔心肌灌注模型 心房内刺激 & 易损性 动脉压力急速增加 Bode, et al: Circulation 101:2100, 2000

时间依赖的颤动波周长的变化 (电重构) 纤颤间隔 (ms) 对照组 149 6小时后 132 117 24小时后 91 2周后 V V V V 对照组 6小时后 24小时后 2周后 149 132 117 91 100 ms Wijffels: Circulation, 1995 Raster=Scan13.tif

AF (9-23周)-诱导的羊心肌结构改变 (光镜) Ausma: Circulation, 1997 Raster=Scan07.tif

房颤患者的窦律药物控制策略 AHA/ACC/ESC Practice Guidelines for AF, 2006

抗心律失常 Class I 兴奋性 传导 (A, HPS, V)  Class I C O I CM838258-8

1类药物 对ECG影响 对复极的影响 亚类 ECG 1a 1b 1c CP1124057-3

普罗帕酮 & 氟卡尼 Class I-C I-C 钠通道阻滞剂伴明显效用依赖性 增加 QRS 间期, 减慢传导 致MI患者室性心律失常或结构性心脏病 转变 AF 至房扑并伴有快速的室性传导 增加 起搏和除颤的门槛 QRS间期增宽50%时终止用药

IKr 多非利特, 索他洛尔 Iks 阿齐利特 IKur 研究中  电流  APD Class III 抗心律失常药物  不应性  QT 间期 Class III 抗心律失常药物 IKr 多非利特, 索他洛尔 Iks 阿齐利特 IKur 研究中  电流 CM838258-11

K+ 通道阻滞剂致心律失常作用 减少复极化 延迟 EAD 尖端扭转型室性心动过速 QRS QT P T QT QT Sanguinetti: 1997

索他洛尔 & 多非利特 一般特性 L-索他洛尔有 beta受体阻滞效应 多非利特无beta受体阻滞效应 Class III K+ 阻滞剂 索他洛尔 & 多非利特 一般特性 ■ 钾通道阻滞剂(IKr), 延长QT 间期 ■ TdP 1-4% ■ 肾清除 , 首剂量根据肌酐清除率调整 ■ 当 QTc 增加至520m，调整剂量或者 D/C 药物 L-索他洛尔有 beta受体阻滞效应 仅有 beta 受体阻滞效应, 无 class III 效应 剂量 < 80mg 不适用于严重心衰患者 (LVEF <35%) 多非利特无beta受体阻滞效应 心衰患者可安全使用 禁忌： 如果基线QTc >440ms (正常 QRS) 或者 > 500ms (BBB) 首剂量125-500 ug BID & 滴定 http://www.tikosyn.com/

多非利特 药代动力学特点 生物活性 吸收率高, >90% 不受食物影响 半衰期 10 hr Tmax (口服) 2-3 hr 生物活性 吸收率高, >90% 不受食物影响 半衰期 10 hr Tmax (口服) 2-3 hr 清除 80% 肾脏排出, <20% 肝脏代谢 (CYP3A4) 代谢产物 无临床活性 剂量-血浆浓度 线性关系 增加血浆浓度 直接与 QTc 增加相关

DIAMOND-CHF 研究 多非利特 安慰剂 存活率 月 NEJM 341:857, 1999

多非利特 配伍禁忌: 维拉帕米 酮康唑 西咪替丁 甲氧苄/磺胺甲噁唑 丙氯拉嗪 甲地孕酮

抗心律失常药物 主要的药物代谢模式 肝脏 肾脏 兼有 奎尼丁 溴苄胺 普鲁卡因胺* 利多卡因 索他洛尔* 异脉定 美西律 多非利特* 氟卡尼 苯妥英 普罗帕酮 地尔硫卓 胺碘酮 肾脏 溴苄胺 索他洛尔* 多非利特* 兼有 普鲁卡因胺* 异脉定 氟卡尼 维拉帕米 * 肾衰者避免使用

药物相互作用增加TdP风险 两种或更多种 延长QT间期药物合用 (协同效应) e.g.: 索他洛尔 +乙琥红霉素+ 长效抗组胺剂 QT 间期延长药物 + CYP3A4 抑制药物 多非利特或者 乙琥红霉素 + 维拉帕米 葡萄汁

QT 延长药物 www.torsades.org 抗心律失常药物 抗组胺药 IA:奎尼丁,普鲁卡因胺，丙吡胺 特非那定,阿司咪唑 III:索他洛尔，扑热息痛，伊布利特 多非利特,胺碘酮,决奈达隆 抗组胺药 特非那定,阿司咪唑 抗抑郁药 三环抗抑郁剂 拟精神药物 氟哌啶醇,氟哌利多 酚噻嗪系 其他 西沙必利 普罗布考 酮色林 加压素 有机磷中毒 水合氯醛过量 抗菌药 抗生素:乙琥红霉素, 增效磺胺甲基异唑, 左氧氟沙星 真 菌:依曲康唑，酮康唑 疟 疾:氯喹 寄生虫:喷他脒 病 毒:金刚烷胺 www.torsades.org

加拿大房颤临床研究 无复发率 (%) 随访 (天) 200 300 400 500 600 100 80 60 40 20 20 40 60 80 100 200 300 400 500 600 普罗帕酮(n=101) 索他洛尔 (n=101) 胺碘酮 (n=201) 无复发率 (%) Canadian trial of AF 随访 (天) Roy et al: Circulation, 2000

房颤患者控制窦律的药物及剂量** 药物* 每日剂量 潜在副作用 扭转型室性心动过速(罕见), 肝毒性， 药物* 每日剂量 潜在副作用 胺碘酮† 100-400 mg 光过敏, 肺毒性，多发性神经病, 胃肠不适,心动过缓, 扭转型室性心动过速(罕见), 肝毒性， 甲状腺功能异常，眼部并发症 丙吡胺 400-750 mg 扭转型室性心动过速, HF,青光眼,尿潴留, 口干 多非利特†† 500-1,000 mcg 扭转型室性心动过速 氟卡尼 200-300 mg 室速, CHF, 增加房室结传导 (转为房扑) 普鲁卡因胺 1,000-4,000 mg 扭转型室性心动过速, 狼疮样综合征, 胃肠道症状 普罗帕酮 450-900 mg 室速, CHF,增加房室结传导 (转为房扑) 奎尼丁 600-1,500 mg 扭转型室性心动过速,胃肠不适,增加房室结传导 索他洛尔†† 240-320 mg 扭转型室性心动过速, CHF,心动过缓, 加重慢性阻塞性支气管病变 * 药物按首字母排序 ** 所列药物及剂量基于已发表的文献 † 负荷量 600 mg 每天通常是一个月或者 服用一周每天1,000 mg †† 住院初始阶段药物剂量应根据根据肾功能和 QT间期反应来调整

胺碘酮随访指南 NASPE Guidelines, Arch Int Med 2000, 1741

根据临床研究证据的意义划分ACC/AHA 指南中的抗心律失常药 Class I: 受益 >>> 风险; 应进行正规的程序化用药 Class IIa: 受益 >> 风险; 需增加特定目标人群的临床研究; 有些证据相左;正规的程序化用药是合理的 Class IIb: 受益≥风险; 需要更多的临床试验支持; 更多的注册临床研究数据将会更有益; 来自随机临床试验、荟萃分析和专家的 相反证据,可考虑正规的程序化用药 Class III: 受益 > 风险; 不需要额外的研究. 鉴于药物治疗的必要性和可能带来的危害，考虑不进行正规的程序化用药 Level A = 多重人群分层 (3-5) 评估; 一致性数据 随机试验和/或荟萃分析 Level B = 少量人群分层(2-3) 评估 单中心随机试验或多中心非随机性研究 Level C = 极少的人群分层评估(1-2) 仅专家意见, 个案报道或护理标准 JACC, 2006, 48, e154

Class I Class IIa Class III ACC/AHA/ESC 2006 指南 8.3: 窦律的控制 药物治疗可有效控制AF患者的窦律并可防止心动过速诱发的心肌病 (C) 偶发的, 耐受良好的AF复发可视为抗心律失常药物是有效的 (C) 门诊的有房颤而无其他相关心脏病的患者，在能耐受的情况下，开始抗心律失常药物治疗是合理的 (C) 门诊仅有房颤而无其他结构性心脏病的患者，使用普罗帕酮或氟卡尼可使其受益 (正常窦律). (B) 索他洛尔可使门诊正常窦律，有轻微或无心脏病的患者受益。,如果基线水平QT < 460 ms, 血电解质正常, 无 class III 药物致心律失常相关的危险因素，倾向用于PAF (C) 导管消融是可行的药物治疗替代方法，可抑制有症状而有轻微左房扩大的房颤患者的复发 (C) Class III 对于使用某类药物有明确危险因素的房颤患者，窦律控制不推荐使用此类特定药物进行AAD治疗. (A) 窦房结病变或者房室结功能异常的患者不推荐使用药物治疗，除非安装有起搏器 (C) Fuster, et al., JACC, 2006: 48(4), 149-246

房颤患者窦律药物的控制策略 AHA/ACC/ESC Practice Guidelines for AF, 2006

决奈达隆 (Multaq®) 胺碘酮模拟作用 USA准入 : 2009.07 INa, ICa-L, IKr, IKs, β受体阻滞剂 适应症: 房颤&房扑 (而非VT) BID 剂量 400 mg T1/2 27-31 hrs. 无甲状腺和 肺毒性 稍有药物相互作用 禁忌：Class IV CHF 或 近期失代偿的CHF (II/III) Molecular structure of amiodarone, dronedarone, and thyroxine. As compared with amiodarone, in the dronedarone molecule, ethyl groups on the terminal nitrogen are replaced by butyls groups, the iodine moiety is removed, and a methanesulfonyl group has been added to benzofuran ring Patel, Circulation 2009

Kaplan-Meier 判定的房颤或房扑首次复发率 B. 非欧洲临床试验 C. 联合的临床试验 累计发生率(%) No. at risk 201 106 96 79 66 54 42 411 239 222 189 164 145 125 Placebo 天 208 105 96 77 67 58 49 417 260 228 200 183 162 137 Placebo Placebo Dronedarone Dronedarone Dronedarone Hazard ratio 0.78 (95% CI 0.64-0.96) Hazard ratio 0.73 (95% CI 0.59-0.89) Hazard ratio 0.75 (95% CI 0.65-0.87) P=0.01 P=0.002 P<0.001 60 120 180 270 360 天 天 409 192 156 133 112 90 828 450 389 347 307 262 Singh BN: NEJM, 2007 CP1323783-4 Combined 64% vs 75% (placebo)

ATHENA研究中接受决奈达隆治疗患者不良事件和实验室检查异常 安慰剂     心动过缓 3.5 1.2 <0.001     QT-间期延长 1.7 0.6     间质性肺病 0.2 1.0     腹泻 9.7 6.2   恶心 5.3 3.1    肝功能异常 0.5 0.84     甲低 0.3 0.23     甲亢 1.00    皮疹 3.4 2.0 0.006    血肌酐增加 4.7 1.3 因不良事件而中断试验 12.7 8.1

AF改变心房动作电位 & 主要的药物动作电位作用点 (Vernakalant) Morrow JP, Cannon CP, Reiffel JA: Am Heart J, 2007; 154:824

目前已使用的和在研的房颤治疗药物 Savelieva I, Camm J: Europace 2008 10:647-665; doi:10.1093/europace/eun130

维那卡兰 (RSD1235) ARDA AADs 分类 “心房复极-延期制剂” 针对通过Ikur 电流的Kv1.5 通道 ，主要是在心房，而非心室 (意指无致心律失常特性) 主要作用通道: IKur 其他: Ito, Ina (Fast offset) 少量的IKr 目前尚无 TdP发生 IIa 期研究: 150-600 mg PO BID III期 研究尚在筹备中 Ehrlich JR, Nattel S: Drugs 69:757, 2009 Savelieva I, Camm J: Europace 10:647, 2008

房颤患者使用 Vernakalant 90分钟内转复窦律的百分率 房性心律失常转复临床研究 (ACTs) I to IV Savelieva, I. et al. Europace 2008 10:647-665; doi:10.1093/europace/eun130

房颤患者窦律药物控制策略 AHA/ACC/ESC Practice Guidelines for AF, 2006

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