(Scleroderma related pulmonary hypertension) -- 诊治进展 第20次全国风湿病学术年会 硬皮病相关肺动脉高压 (Scleroderma related pulmonary hypertension) -- 诊治进展 北京协和医院 风湿免疫科 王 迁

肺动脉高压（PH）是硬皮病患者的第二大死因（14%） 硬皮病脏器受累的“15%”规律 肺动脉高压 TTE：18%（14-21） RHC：15%（12-17) 肺间质病变 FVC<70%：15%（10-20） 系统性硬化症（SSc） 多系统受累 肾危象: 3% 皮肤弥漫病变者的15%(5-19) 肺动脉高压（PH）是硬皮病患者的第二大死因（14%） 指端溃疡:15%(10-20) 截肢：12%(8-16) 仅次于ILD Muangchan, C.J Rheumatol. 2013,40:1545

从病理生理学角度理解PH 跨肺压 肺动脉压 PAWP=左房压 左心房 右心室 毛细血管前PH: 平均肺动脉压 ≥ 25 mmHg PAWP < 15 mmHg 跨肺压增高 毛细血管后PH: Mean PAP ≥ 25 mmHg PAWP ≥ 15 mmHg 跨肺压正常或增高 Guazzi M, et al. Circulation 2012; 126:975-90. Galiè N, et al. Eur Heart J 2009; 30:2493-537. 3

2013年Nice会议关于PH的新分类 1. 动脉型PH（PAH） 2. 左心疾病所致的PH 3. 肺部疾病和低氧所致的PH 1.2.1 BMPR2 1.2.2 ALK1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3 1.2.3 Unknown 1.3 药物和毒物诱导的PAH 1.4 继发性PAH 1.4.1 结缔组织病 1.4.2 HIV感染 1.4.3 门脉高压 1.4.4 先天性心脏病 1.4.5 血吸虫病 1’ 肺静脉闭塞症/肺毛细血管瘤病 1’’ 新生儿持续性 2. 左心疾病所致的PH 2.1 左室收缩功能不全 2.2 左室舒张功能不全 2.3 瓣膜病 2.4 先天性/获得性左室流出/入道梗阻 3. 肺部疾病和低氧所致的PH 3.1 慢性阻塞性肺疾病（COPD） 3.2 肺间质病变（ILD） 3.3 其它伴有限制性或阻塞性通气功能障碍的肺病 3.4 睡眠呼吸障碍 3.5 肺泡低通气病变 3.6 高原病 3.7 肺发育性疾病 4. 慢性血栓栓塞性PH（CTEPH） 5. 多种因素或原因不明的PH 5.1 血液系统疾病：慢性溶贫、MPD、脾切术后 5.2 全身性疾病：结节病、肺组织细胞增生症、淋巴管 平滑肌瘤病 5.3 代谢性疾病：糖原贮积症、高雪病、 甲状腺疾病 5.4 其它：肿瘤压迫、纤维性纵隔炎、慢性肾衰、节段 性 Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D34-41. 4

SSc-PAH：发病机制与诊断策略 外膜增生 内膜增生 中膜肥厚 PAH的定义 1. 动脉型PH（PAH） 2. 左心疾病所致的PH 1.4.1 结缔组织病 1.4.2 HIV感染 1.4.3 门脉高压 1.4.4 先天性心脏病 1.4.5 血吸虫病 1’ 肺静脉闭塞症/肺毛细血管瘤病 1’’ 新生儿持续性 2. 左心疾病所致的PH 3. 肺部疾病和低氧所致的PH 4. 慢性血栓栓塞性PH（CTEPH） 5. 多种因素或原因不明的PH 内膜增生 中膜肥厚 PAWP ≤ 15 mmHg Mean PAP ≥ 25 mmHg PVR > 3 Wood units PAH的定义 除外第3/4/5类 Gaine S, Rubin L. Lancet 1998; 352:719-25 Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D34-41. 5

SSc-PVOD(肺静脉闭塞症) 靶向药物可导致肺水肿 唯一有效治疗－肺移植 1. 动脉型PH（PAH） 2. 左心疾病所致的PH 1.4.1 结缔组织病 1.4.2 HIV感染 1.4.3 门脉高压 1.4.4 先天性心脏病 1.4.5 血吸虫病 1’ 肺静脉闭塞症/肺毛细血管瘤病 1’’ 新生儿持续性 2. 左心疾病所致的PH 3. 肺部疾病和低氧所致的PH 4. 慢性血栓栓塞性PH（CTEPH） 5. 多种因素或原因不明的PH 靶向药物可导致肺水肿 唯一有效治疗－肺移植

虽然PCWP<15mmHg，但靶向药物治疗无效 CREST-PCH(肺毛细血管瘤病) 1. 动脉型PH（PAH） 1.1 特发性 PAH 1.2 遗传性 PAH 1.3 药物和毒物诱导的PAH 1.4 继发性PAH 1.4.1 结缔组织病 1.4.2 HIV感染 1.4.3 门脉高压 1.4.4 先天性心脏病 1.4.5 血吸虫病 1’ 肺静脉闭塞症/肺毛细血管瘤病 1’’ 新生儿持续性 2. 左心疾病所致的PH 3. 肺部疾病和低氧所致的PH 4. 慢性血栓栓塞性PH（CTEPH） 5. 多种因素或原因不明的PH 虽然PCWP<15mmHg，但靶向药物治疗无效 Fig. 1. Verhoeff-van Gieson stain of the lung, low power view. Sections of the lung demonstrated panlobular discrete lesions showing capillary proliferation within alveolar septae. The intervening lung parenchyma was unremarkable. Fig. 2. Verhoeff-van Gieson stain of the lung, high power view. This section shows a nodule of proliferating, cytologically benign capillary-sized vessels situated within the pulmonary interstitial tissue. Franklin M. et al. Respiration 2010;80:435–438

SSc-PH-LHD(左心疾病相关PH） 1. 动脉型PH（PAH） 2. 左心疾病所致的PH 2.1 左室收缩功能不全 2.2 左室舒张功能不全 2.3 瓣膜病 2.4 先天性/获得性左室流出/入道梗阻 3. 肺部疾病和低氧所致的PH 4. 慢性血栓栓塞性PH（CTEPH） 5. 多种因素或原因不明的PH 心肌微血管病变 靶向药物治疗可引起 肺水肿 心肌纤维化

SSc-PH-ILD(肺间质病变) 1. 动脉型PH（PAH） 2. 左心疾病所致的PH 3. 肺部疾病和低氧所致的PH 3.1 慢性阻塞性肺疾病（COPD） 3.2 肺间质病变（ILD） 3.3 其它伴有限制性或阻塞性通气功能 障碍的肺病 3.4 睡眠呼吸障碍 3.5 肺泡低通气病变 3.6 高原病 3.7 肺发育性疾病 4. 慢性血栓栓塞性PH（CTEPH） 5. 多种因素或原因不明的PH ILD 23% PH 19% ILD + PH 18% Chang B, et al. J Rheumatol 2003; 30:2398

流行病学：SSc在CTD-PAH中的分布差异 Am J Respir Crit Care Med 2009;179:151–7 Chest 2010;138:1383–94. Eur Respir J 2014;44:963–72 Int J Rheum Dis 2012;15:e80–9.

SSc-PAH独特的发病机制 病理： 自身抗体：AECA 炎症介质：白三烯B4(LTB4): 细胞因子：CXCL4 肺微血管病变：类似IPAH + 肺间质重度炎症、纤维化病变 自身抗体：AECA 介导内皮凋亡、补体活化、血小板 聚集 阳性率：CTD-PAH/ CTD/ HC: 63%/ 40%/ 5% 炎症介质：白三烯B4(LTB4): 介导内皮凋亡、肺动脉平滑肌细胞 增生 表达水平：CTD- PAH>IPAH>HC信号通路： BMPR2下调与SSc-PAH 细胞因子：CXCL4 抗血管生成，体外促进ET-1分泌 与SSc-PAH发生相关 Am J Respir Crit Care Med 2012;186:261–72 J Thorac Dis 2014;6:497–502. Sci Transl Med 2013;5:200ra117 J Cell Mol Med 2013;17:1291–9 N Engl J Med 2014;370:433–43

如何筛查和确诊SSc-PH？ 临床经验－专家共识－循证医学

确定SSc-PAH的危险因素 临床特征： 右心导管 生物标志物 肺功能： 超声心动图 SSc发病年龄： 每增加10岁，风险增加22% 严重雷诺现象 指端溃疡 肺功能： DLco%：DLCO/VA< 60%, HR 36.66 超声心动图 RVSP增高：每年增加3mmHg，HR 6.15 右心导管 临界PAH：mPAH 20-24 mmHg，HR 3.7 跨肺压：TPG=mPAP-PAWP>11 mmHg，HR 7.9 生物标志物 NT-proBNP：HR 9.97 抗Scl-70阴性 ACA、抗RNP、AECA、 anti–4-sulfated N-acetyllactosamine IL-6、IL-13、sCD90 Ann Rheum Dis 2013;72:1136–40 Arthritis Rheum 2013;65:1074–84 Curr Rheumatol Rep 2013;15:302 Arthritis Care Res 2013;65:281–7

确定危险因素：EUSTAR-协和数据 P=0.025 P=0.014 P=0.044 将刚才单因素分析获得的13个有统计学差异的指标，代入多因素Logistic回归分析，获得的结果如图。 其中，FVC%/TLCO%的比值其OR值高达97，而抗RNP阳性率也在24，其他指标毛细血管扩张、GERD和IgA升高比例分别为2.9、2.6和8.7 14

确定危险因素：甲周微循环（协和） 微血管病变 雷诺现象 指端溃疡 毛细血管扩张 PAH 表现 毛细血管袢减少 毛细血管袢不规则扩张 巨大毛细血管袢 毛细血管出血 毛细血管袢分叉 毛细血管排列紊乱 微血管病变 雷诺现象 0.000 0.218 0.229 0.365 指端溃疡 0.010 0.952 0.477 0.156 0.007 毛细血管扩张 0.006 0.720 0.906 0.520 0.026 PAH 0.023 0.860 0.628 0.143 0.938 0.142 Further from the table, we could see the same three parameters were related with microvascular disease and more important to evaluate the severity of disease.

早期诊断的工具 BNP NT-BNP UA

优化筛查流程：循证医学（DETECT研究）

DETECT的两步决策树 Step 1: 6 non-echo variables RHC for diagnosis of presence / absence of PAH No referral for RHC Step 1: 6 non-echo variables - FVC % pred./DLCO % pred. - Telangiectasias - ECG: Right axis deviation - ACA - NT-proBNP - Serum urate (uric acid) Step 2: Step 1 total risk score plus 2 echo variables - Right atrium area - TRV Is total risk score > 35? SSc patients to be screened YES No referral for echo Is total risk score > 300? NO ACA: anti-centromere antibody; DLCO: carbon monoxide diffusing capacity; ECG: electrocardiogram; FVC: forced vital capacity; NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic hormone; TRV: tricuspid regurgitation velocity; RHC: right heart catheterisation Coghlan JG, et al. Ann Rheum Dis 2013; Epub ahead of print. 18

优化筛查流程：循证医学（DETECT研究）

在高危患者（SSc-spectrum）中 筛查PAH的策略 Khanna, et al. Arthritis Rheum. 2013 65: 3194

早期诊断: 优化筛查流程－专家共识 Avouac J, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73:191–197.

SSc-PAH的治疗：重视一般治疗 预防感染 避孕 适量锻炼 氧疗 利尿 强心 抗凝 接种流感、肺炎链球菌疫苗 IPAH较肯定 死亡率 15-30% 适量锻炼 氧疗 SpO%< 88% at rest 避免高原旅行、飞行 利尿 右心功能不全致水负荷过重 强心 抗凝 IPAH较肯定 CTD-PAH：IIb COMPERA registry：无效 另一项研究：死亡率降低5倍 J Am Coll Cardiol 2013;62:D60–72. Circulation 2014;129:57–65. Intern Med J 2013;43:599–603.

PAH靶向药物治疗学历程 2010 2015 2005 1995 2000 Iloprost inhaled (Ventavis) 2004 – US 2003 – Europe Iloprost i.v. (Ilomedin) only approved in New Zealand Epoprostenol i.v. (Veletri – US and Europe; Caripul – Canada and Italy; Epoprostenol ACT – Japan) 2012 – US, Switzerland* & Canada 2013 – Japan Bosentan (Tracleer) 2001 – US 2002 – Europe Sildenafil (Revatio) 2005 Beraprost (Careload†) 2007 2010 2015 2005 1995 2000 Epoprostenol i.v. (Flolan) 1995 – US 2001 – Europe Treprostinil i.v. or s.c. (Remodulin) 2002 – US 2005 – Europe Ambrisentan (Letairis – US; Volibris – EU/Canada) 2007 – US 2008 – Europe 2013 Macitentan† (Opsumit) Treprostinil oral† (Orenitram) US Riociguat† (Adempas) 2009 Treprostinil inhaled† (Tyvaso) Tadalafil (Adcirca)

SSc-PAH的靶向药物选择：Chest 指南 WHO I / II 口服靶向药物 ERA：波生坦、安立生坦 PDE5i：西地那非、他达那非 WHO IV 首先肠外靶向药物 伊洛前列素 曲前列尼尔 WHO III 口服或肠外均可 快速进展者，推荐肠外 严密随诊 病情未达标，序贯联合靶向药物 高危病人：起始联合？ Chest 2014;146:449–75.

SSc-PAH的治疗：免疫抑制治疗 两项CTD-PAH对照研究均未显示激素+CTX对SSc-PAH有效 其他免疫抑制剂 生物制剂：利妥昔单抗 MMF：两项动物实验 CsA、MTX：个案报道 生物制剂：利妥昔单抗 NIH资助了一项美罗华治疗SSc-PAH对照研究（ ClinicalTrials.gov identifier: NCT01086540）

SSc-PAH的预后：无奈与希望 靶向药物时代前 靶向药物时代后 希望：PHAROS队列 1/2/3年生存率：81%、63%、56% 1/2/3年生存率：81%、64%、52% 希望：PHAROS队列 1/2/3年生存率：93%、88%、75% 关键：早期筛查 WHO I/II 56% Arthritis Rheum 2013;65:2412–23. Arthritis Care Res 2014;66:489–95.

小 结 SSc是最易发生PAH的结缔组织病，预后也最差 小 结 SSc是最易发生PAH的结缔组织病，预后也最差 SSc患者一旦怀疑合并PAH，应该进行全面的评估，包括行RHC评估血流动力学特征，并除外其他引起PH的原因 经RHC确诊的SSc-PAH患者，应早期接受PAH靶向药物治疗，免疫抑制治疗的作用尚不确定 重视早期筛查和诊断，是延长生存期的关键

谢 谢 ！ 北京协和医院风湿免疫科