性别决定

历史观点 公元前335年，Aristotle指出性别决定于热(heat) 1600s/1700s，已认识到female可以产生能够传递亲本性状的卵子。 19世纪末之前，人们认为温度、营养、年龄等环境因素决定了性别。有利于能量和营养储存的因子将使一个人生产女婴，而有利于能量和营养利用的因子则使人有男婴。 20世纪初，Mendel定律重新发现(1900)、McClung发现性染色体(1902)、Stevens和Wilson在昆虫上发现了性染色体组成与性别的关系(male=XY or XO while female=XX)(1905)，从而认识到遗传物质在性别决定中起重要作用。

哺乳动物性别决定 哺乳动物性决定： 初级性决定，性染色体的决定 次级性决定，性腺决定（激素）

哺乳动物性腺的发育? Primary sex determination: 指生殖腺发育为睾丸或卵巢的选择。胚胎生殖腺(gonad)的发育命运决定于其染色体组成，Y染色体的存在使生殖腺的体细胞发育为testis而非ovary。

发育中的生殖腺 哺乳动物的生殖腺经历了一个双潜能（bipotential stage）阶段 human：4-7周

6 weeks

睾丸的发生 如果细胞核型是46,XY, 在SRY基因的作用下，原始生殖腺向睾丸方向发育 精原细胞 支持细胞(抗缪勒氏管激素） 睾丸管周肌样细胞 睾丸间质细胞(分泌睾酮）

卵巢的发生 如果胚胎的细胞核型是46,XX，原始生殖腺则发育为卵巢 卵泡膜细胞 颗粒细胞 卵泡细胞 （甾类激素） 原始卵泡 卵原细胞

人类性腺原基在妊娠4周时出现于中间的中胚层，直到7周之前一直处于未分化状态。 生殖嵴原基有两种发育方向： Testis－Ovary

初级性别决定的机制 Sry Y染色体短臂上，大约35000bp长度的DNA序列 这段序列编码一段长度为223氨基酸的蛋白，基因被命名为SRY (sex-determining region of the Y chromosome）

不影响表型 影响表型 推测起作用的时间？

对睾丸发育的影响的实验证据 XY XX

初级性别决定的机制 SOX9——常染色体睾丸决定基因 染色体组成是XX 的人，当具有多一个SOX9拷贝时，其表型为男性 SOX9转基因小鼠（ XX）睾丸发育，而 SOX9 基因敲除小鼠（XY）性转换 即使有 Sry，如果缺失 SOX9依旧不能形成睾丸

Sox9可能作为拼接因子和转录调节因子调节性别发育：进入核内结合到抗缪勒氏管激素基因的启动子上；另外该蛋白可能参与了RNA的拼接过程。 Sox9 in the genital ridge at 11.5 days AMH in the embryonic gonad Sertoli cells Sox9可能作为拼接因子和转录调节因子调节性别发育：进入核内结合到抗缪勒氏管激素基因的启动子上；另外该蛋白可能参与了RNA的拼接过程。

Fgf9 纯合Fgf9基因敲除小鼠几乎全为雌性。

SF1 : Sry直接或间接作用的转录因子 Sf1 (steroidogenic factor 1). Sfl 可能在支持细胞和睾丸间质细胞中都起作用

DAXI——X染色体上潜在的睾丸生成抑制因子 编码一种核内激素受体分子

Dax1基因可能拮抗Sry 和Sox9, 同时可以下调Sfl 表达 ？ Dax1基因可能拮抗Sry 和Sox9, 同时可以下调Sfl 表达

WNT4——常染色体潜在的卵巢决定因子 在却少Wnt4的转基因XX小鼠中，卵巢发育受限制，其细胞表达睾丸特异的基因标签，包括合成睾酮的酶和AMH

某些品系小鼠的Sry基因移植到其它品系不能产生睾丸，因为移植基因表达较晚，影响了Sox9的表达，使生殖腺向卵巢发育。 表达时间很关键

secondary sex determination 指睾丸或卵巢形成后，由它们分泌的激素来影响性器官的发育。次级性征通常是由性腺分泌的激素所决定的。

cultured in the presence of fetal testis or sertoli cells.

乌尔夫氏管通常是中肾的收集管，在雄性它分化形成输精管（vas deferens）、附睾、精囊 缪勒氏管保持完整并分化为输卵管（oviducts）、 子宫（uterus）、 子宫颈（cervix）和上阴道（upper vagina）

男性激素不敏感，有睾 丸出现，但是第二性征 为女性？ 睾丸酮(testosterone) ：由睾丸间质细胞合成，其作用是诱导中肾管分化为输精管、精囊、附睾。 男性激素不敏感，有睾 丸出现，但是第二性征 为女性？

雌激素(estrogen) ： 在female胚胎中，雌激素由卵巢合成，它诱导Mullerian duct分化为雌性器官。

在乳腺发育中多种激素的相互作用 在哺乳动物乳腺的发育中，乳腺的发育被划分为三个不同的时期：胚胎期、青春期以及妊娠和哺乳期。 27

胚胎期 在雌性小鼠的正常发育中，在妊娠11天两条隆起的表皮组织带出现在小鼠腹中线的两侧，它们被称为乳腺嵴。在每一个嵴中，细胞浓缩集合于嵴的中央，并保留在那里，形成乳腺芽基。在临近出生前1天，这些地方的上皮迅速增生，产生乳腺索，这条索在靠近皮肤的一端开口，形成乳头，而它的另一端开始分支成管。至此发育停止，直到青春期。 在雄性小鼠乳腺组织的发育直到妊娠13-15天与雌性的相同。 此时间质围绕着中央的乳腺芽基收缩，而乳腺带内的细胞开始死亡。

（A）雌性小鼠乳腺组织在体内或体外培养时将由上皮向下生长并分支。 （B）雌性小鼠乳腺组织加入睾丸酮培养时，芽基伸长，但基质细胞聚集围绕在柄的周围，使其下部分断开，像正常雄性发育一样。 （C）雄性小鼠的乳腺组织在缺少睾丸酮的情况下培养时，象雌性小鼠乳腺的正常发育一样 说明 睾丸酮激素在调节乳腺发育中发挥作用 31

在小鼠中有一种称为雄性激素不敏感综合症的疾病。 当分别从正常的和突变体的乳腺芽基中分离出间质和上皮细胞，并以不同的组合进行培养： 当间质和上皮细胞都是野生型时，芽基发育为乳房组织；在加入睾丸酮时，间质细胞浓缩在芽基的周围将乳腺带断开。 当正常的上皮与突变的间质共同培养时，在睾丸酮存在的情况下发生正常的乳房发育。然而当突变的上皮与正常的间质共同培养时，加入睾丸酮引起乳腺带的退化 ？ 32

青春期 在青春期乳腺的管系统广泛地增殖。广泛的细胞分裂是在雌激素和生长激素控制下进行的。

妊娠期 在青春期和妊娠期（pregnancy）之间，小鼠乳房细胞在有丝分裂上是不活跃的，是未分化的。这种情况在妊娠后半期出现改变，在雌激素和孕激素的作用下，新的乳腺管形成，而管远端的细胞开始发育出分泌组织的特征。

黄体素 促甲状腺激素 滤泡刺激素 生长激素 促肾上腺皮质激素

果蝇的性别决定

果蝇的性别决定于X染色体的数量:

控制果蝇雌性的关键基因是sex lethal (sxl) 性别致死基因 性别转换基因 双性基因

Transformer1: 果蝇性别决定的中间基因。

线虫的性别决定——也决定于X染色体与常染色体套数之比 0.2% male progeny 50% male progeny

线虫性别决定因子的作用机制

环境因素对性别发育的影响 爬行动物的性别受温度的影响

Bonellia的性别取决于幼虫的栖息地

总结 染色体与性别决定 环境与性别决定

　So x 基因的表达与功能 =