激 素 [Hormone].

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激 素 [Hormone]

激素亦称“荷尔蒙”,希腊文原意为“奋起活动”,它对肌体的代谢、生长、发育和繁殖等起重要的调节作用。

激素的发现 I 1853年,Claude Bernard[法]研究各种动物的胃液,发现肝脏具有多种不可思议的功能。贝尔纳认为应含有一种物质来完成这种功能,就是激素。 1880年,Friedrich Wilhelm Ostwald [德]从甲状腺中提出大量含碘的物质,确认就是调节甲状腺功能的物质,后来知道这也是一种激素。 1889年,巴纳德的学生西夸德发现了另一种激素的功能,他认为动物的睾丸中一定含有活跃身体功能的物质,但一直未能找到。 1901年,在美国从事研究的日本人高峰让吉从牛的副肾中提取出调节血压的物质,并做成晶体,命名为肾上腺素--第一个提取到的激素晶体。 病理生理学创始人--Claude Bernard,法国生理学家。实验医学奠基人之一。提出“内环境”概念,对消化、代谢、血管运动神经等均有研究发现。 1843年获医学博士学位,1853年获动物学博士学位。 1854年任巴黎大学生理学教授,当选科学院院士。1855年继马让迪任法兰西学院教授,1861年为医学科学院院士。逝世后,成为法国举行国葬的第一个科学家。

激素的发现 II 1902年,Starling E和Bayliss W[英]经长期研究发现,当食物进入小肠时,由于食物在肠壁摩擦,小肠粘膜就会分泌出一种数量极少的物质进入血液,流送到胰腺,胰腺接到此信息后立刻分泌出胰液来。这种物质提取后注入哺乳动物血液,发现动物即使不吃东西也会立刻分泌出胰液来,--“促胰液”。 Starling和Bayliss将这类数量极少但有生理作用、可激起生物体内器官反应的物质命名为“激素”(荷尔蒙,Hormone)。

激 素(Hormone) Bayliss和Starling [1904]提出了激素概念,希腊语horman--to stir up or excite--“奋起活动”,对肌体的代谢、生长、发育和繁殖等起重要的调节作用。 由特殊组织或腺体产生直接分泌到体液 [血液、淋巴液、脑脊液、肠液]运送到特定作用部位(靶)引起特殊激素效应的一群微量的有机化合物,是生物体内的“化学信使”。1855年,法国生理学家Claude Bernard用“内分泌”一词以区别“外分泌”。

神经与内分泌 哺乳动物各组织、器官间代谢的协调靠激素和神经信号来完成,组织中的个别细胞感受环境变化并通过分泌胞外化学信号作出反应。内分泌细胞分泌激素,神经细胞释放神经递质。激素可以在很远的器官和组织间通过血液很快传递,在作用到靶细胞前可传导1米或更远;神经信号可能仅在反应链中通过突触间隙传到下一个神经元,可能只传递几毫米分之一。

神经信号:电信号 神经内分泌 系统的信号 靶细胞 另一神经元 肌细胞 分泌细胞 内分泌信号

人体主要的内分泌腺 及分泌的激素

松果腺 副甲状腺

松果体腺Pineal Gland Principle hormone: melatonin Stimulated by darkness, inhibited by light Reproductive maturation; body rhythms

甲状腺 Thyroid Growth and development Metabolic rate

肾上腺 Adrenal Glands Cortex: Salt & carbohydrate metabolism Medulla: Emotional arousal

胰 腺 Pancreas Principle Products: Insulin, Glucagon, Somatostatin (体抑素,生长激素抑制素) Sugar Metabolism,Growth etc.

性 腺 Gonads Principle products: Estrogens, Progestins, Androgens Body Development, maintenance of reproductive organs.

Hormone Functions 控制代谢的各个方面,其他功能涉及细胞和组织的生长、心率、血压、肾功能、胃肠的蠕动、消化酶及其他激素的分泌、生乳和生殖系统活力等。激素是生物体内特定细胞制造的微量调节物质,调节和协调机体内各部分的代谢及相互关系,是生物体的生化信使。

  激素分泌不足或过多导致的症状 巨人症 呆小症 肢端肥大症 甲亢 侏儒症 GH过多 甲状腺素过少 成人后GH过多 甲状腺素过多 GH过少

Neural vs. Hormonal Communication Systems Similarities Product-storage Glands and cells both produce product as a result of stimulation Both systems rely on binding mechanisms Both utilize second-messenger systems

Neural vs. Hormonal Communication Systems Differences Neural Hormonal Channel-specific Fast All-or-None Partial voluntary control Broadcast Slow Graded No voluntary control

激素作用的一般特性 (一)激素的信息传递 内分泌系统是机体的生物信息传递系统,内分泌系统的信息只是把化学的形式,即依靠激素在细胞与细胞之间进行信息传递。不论什么激素,它只对靶细胞的生理生化过程起加强或减弱的作用,调节其功能。如生长素促进生长发育,甲状腺激素增强代谢过程,胰岛素降低血糖等。激素既不能添加成分,也不能提供能量,仅仅起着“信使”的作用,将生物信息传递给靶组织,发挥增强或减弱靶细胞内原有的生理生化进程的作用。

(二)激素作用的相对特异性   激素只作用于某些器官、组织和细胞-激素作用的特异性。被激素选择作用的器官、组织和细胞,分别称为靶器官、靶组织和靶细胞。激素作用的特异性与靶细胞上存在能与该激素发生特异性结合的受体有关。肽类和蛋白质激素的受体存在于靶细胞膜上,而类固醇激素与甲状腺激素的受体则位于细胞浆或细胞核内。激素与受体相互识别并发生特异性结合,经过细胞内复杂的反应,从而激发出一定的生理效应。有些激素作用的特异性很强,只作用于某一靶腺,如促甲状腺激素只作用于甲状腺,促肾上腺皮质激素只作用于肾上腺皮质,而垂体促性腺激素只作用于性腺等。有些激素没有特定的靶腺,其作用比较广泛,如生长素、甲状腺激素等,它们几乎对全身的组织细胞的代谢过程都发挥调节作用。

(三)激素的高效能生物放大作用 激素在血液中的浓度都很低,一般在nM甚至pM,含量甚微,但作用显著,如1 mg的甲状腺激素可使机体增加产热4200 kJ。激素与受体结合后在细胞内发生一系列酶促放大作用-逐级放大,形成一个级联放大作用。一分子的胰高血糖素使一个分子的腺苷酸环化酶激活后,通过cAMP-蛋白激酶,可激活10000个分子的磷酸化酶。一个分子的促甲状腺激素释放激素,可使腺垂体释放十万个分子的促甲状腺激素。0.1μg的促肾上腺皮质激素释放激素,可引起腺垂体释放1μg促肾上腺皮质激素,后者能引起肾上腺皮质分泌40μg糖皮质激素,放大了400倍。

(四)激素间的相互作用   当多种激素共同参与某一生理活动的调节时,激素与激素之间往往存在着协同作用或拮抗作用,这对维持其功能活动的相对稳定起着重要作用。如生长素、肾上腺素、糖皮质激素及胰高血糖素,虽然使用的环节不同,但均能提高血糖,在升糖效应上有协同作用。相反胰岛素则以降低血糖,与上述激素的升糖效应有拮抗作用。甲状旁腺激素与1,12-二羟维生素D3对血钙的调节是相辅相成的,而降钙素则有拮抗作用。激素之间的协同作用与拮抗作用的机制比较复杂,可以发生在受体水平,也可以发生在受体后信息传递过程,或者是细胞内酶促反应的某一环节。

第一信使研究与诺贝尔奖 诺贝尔医学奖曾15次、化学奖曾3次颁发给第一信使的发现者。其中内分泌激素的研究7次荣获诺贝尔医学奖,3次诺贝尔化学奖;神经递质的研究4次获得诺贝尔医学奖 ;免疫系统的第一信使荣膺2次诺贝尔医学奖;一氧化氮成为第一信使的发现获取1998年的诺贝尔医学奖(美国人Ferid Murad, Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro);20世纪80年代后发现一些药物可以充当第一信使,导致β受体阻滞的发明(英国人James Black, 1988) 、抗癌药物的发现(美国人Gertrude Elion, George Hitchings, 1988)及伟哥(Viagra, 1998)的诞生。

Emil Kocher(瑞士),1909年 发现甲状腺素功能 Frederick Banting, John Macleod(加拿大),1923年 发现胰岛素 Carl Cori, Gerty Cori(美国), Bernardo Houssay(阿根廷),1974年 垂体前叶激素调控糖代谢 Walter Hess(瑞士),1949年 下丘脑激素调节内脏功能 Edward Kendall, Philip Hench(美国) ,Tadeus Reiehstein(瑞士),1950年 肾上腺皮质激素的分离和鉴定 Sune Bergstrom, Bengt Samuelsson(瑞典),John Vone(英国),1982年 前列腺素的释明 Stanley Cohen(美国), Rita Levi-Montalcini(意大利),1986年 生长因子的发现

Adolf Butenandt(德国),Leopold Ruzicka(瑞士), 1939年 雌、雄激素的发现 Vincent de Vigneaud(美国), 1955年 脑垂体后叶催产素和加压素等多肽激素的合成 Frederick Sanger(英国), 1958年 胰岛素分子结构的确定

类 别 激素 氨基酸衍生物激素 肽和蛋白质激素 脊椎动物激素 类固醇激素 脂肪酸衍生物激素 动物激素 甲壳类激素 无脊椎动物激素 昆虫激素 类 别 激素 动物激素 植物激素 脊椎动物激素 无脊椎动物激素 氨基酸衍生物激素 肽和蛋白质激素 类固醇激素 脂肪酸衍生物激素 甲壳类激素 昆虫激素

Classification of Hormones I 按化学本质分为三大类: 含氮激素[包括蛋白质类激素、肽类激素、氨基酸衍生物类激素]; 固[甾]醇类激素[VitD、糖皮质激素、盐皮质激素和性激素等]; 脂肪酸衍生物激素[二十碳四烯酸,前列腺素、白三烯、凝血恶烷等]。

Classification of Hormones II 也有将激素分成四类: 肽类激素,3-200个AAs,包括所有的下丘脑激素、垂体激素、胰(岛)激素(胰岛素、胰高血糖素及生长激素抑制素); 胺类激素,Tyr(或Trp)衍生的低分子量化合物(甲状腺素、去甲肾上腺素及甲状腺旁素); 类固醇激素,包括肾上腺皮质激素、Vit D形式的激素和性激素; 二十碳酸类激素,花生四烯酸衍生物(前列腺素、白三烯和凝血恶烷)。

Classification of Hormones Based on Their Structure Derived from amino acids Single AAs: thyroxine (Tyr), epinephrine (Phe), 5-HT(TrP) Peptides:ACTH, GH, insulin, parathyroid hormone, etc Glycoproteins: LH, FSH, TSH, etc Derived from cholesterol Steroid hormones: cortisol, aldosterone, testosterone, estrogens, progesterone Vitamin D derivatives: active metabolites synthesized from dietary vitamin D

激素的种类 脑啡肽

下丘脑激素[多肽激素] 促进或抑制激素的分泌

垂体激素[含氮激素] TSH:thyroid stimulating hormone ACTH:促皮激素

抗利尿激素,[后叶]加压素

胰岛-十二指肠-胃黏膜-胎盘- 卵巢黄体激素[多肽激素] human

肾上腺皮质激素[固醇类激素] 肾上腺皮质

睾丸-卵巢-胎盘激素[固醇类激素]

胸腺-甲状腺-甲状旁腺- 肾上腺-肾激素[含氮激素] 肾上腺髓质

促甲状腺素释放激素[因子] Thyrotropin-releasing hormone (TRH)

促甲状腺素释放激素的分泌与作用 促甲状腺素释放激素 下丘脑 促甲状腺素释放激素的分泌与作用 促甲状腺素释放激素 体温下降下丘脑分泌TRHTRH促进前叶分泌TSH 。TSH甲状腺甲状腺素分泌量增加增进细胞的代谢活动产生能量体温升高。 血液中过多的甲状腺素以及过高的体温都会抑制下丘脑与脑垂体分泌上述两种激素,以免体温继续升高。 促甲状腺素

激素的检测 激素的浓度极低,在10-6M~10-12M范围(葡萄糖在血液中的浓度为410-3M),激素难以分离、鉴定及精确测定。Rosalyn Yalow和Solomon A. Berson发展起来的放射免疫测定(radioimmunoassay, RIA)可在痕量水平定量和特异测定。这一方法进一步发展为酶联免疫吸附测定(试验)(Enzyme-linked Immunosorbent Assay, ELISA)。

Hormone Measurement The Problem Pre-immunoassay Immunoassay very small amounts / in a very complex mixture Pre-immunoassay complex/insensitive methods (chemical methods, whole animal or tissue bioassay) insensitive imprecise inaccurate Immunoassay first described in 1960 very rapid expansion since early 1970s advantages (simplicity, speed, precision, accuracy, sensitivity)

放射免疫测定(Radioimmunoassay,RIA)

Limited Reagent Immunoassay + + 50% bound Solid phase antibody Antigen Bound antigen Free antigen + + 25% bound + + 12.5% bound Include labelled antigen (fixed amount) to indicate the distribution of bound and free analyte Count bound fraction after separation and washing .

2-site Immunometric Assay + + Solid phase antibody (excess) Antigen Labelled antibody (excess) + Separate and count activity bound to solid phase

Types of Label Radioactive (125I, 3H, 32P etc) Fluorescence (Direct, time-resolved) Enzyme (colorimetry, fluorimetry, enhanced chemiluminescence) Luminescence (bioluminescence, phosphorescence) Microparticle Streptavidin/avidin-biotin Amplification

激素的作用方式(机理) 激素在血液中存在时间短,不需要时在酶的作用下钝化。有些激素产生即时生理或生化反应,如肾上腺素;而有些激素如性激素需数小时或数天才对其靶组织产生作用。通常快速作用的激素通过变构作用或共价修饰一个或多个已经存在的酶而改变酶的活性;慢作用的激素通常通过改变基因的表达,调控一些调控蛋白的生物合成。 所有激素都通过与对激素敏感的靶细胞的特异受体结合发挥作用,结合是高特异高亲和的。

激素作用的两个 基本机制[模式] 水溶性激素 脂溶性激素

水溶性激素的作用机理 水溶性激素(肽类和胺类激素)不能通过细胞膜,它们的受体位于靶细胞膜的外表面,激素与膜上的特异受体结合,受体产生变构作用,改变酶的构象,或产生或引起胞内信号分子的形成。这种胞内信号分子被称为第二信使(the second messenger),如cAMP,或调控特异的酶反应,或改变一个特异的或一套特异基因翻译形成蛋白质的速度。

脂溶性(类固醇)激素 的作用机理 类固醇激素和甲状腺激素作用中,激素-受体复合物自身携带信使,改变基因表达。由于脂溶性激素可通过细胞膜,它们进入细胞或与胞内受体结合、或与核内受体结合,两种情况都进入核内,调控特异基因的表达。

类固醇激素的 作用模式

类固醇激素和甲状腺激素的作用是在核中调控基因的表达 甲状腺激素和类固醇激素发挥作用的机制与其他激素的不同,它们在血液中疏水,有特异的运输载体,在靶组织中,这些激素通过简单扩散通过质膜,与胞内或核内特异受体蛋白结合,激素-受体复合物通过结合到高度特异的DNA序列(被称为hormone response elements, HREs)上调控基因的表达。

类固醇和甲状腺激素等的作用机制

胰腺激素 (Pancreatic Hormones) 胰腺在胰脏上皮细胞团中象埋在有管腺胰脏中的“孤岛”, 可多达一百万个,体积只占胰脏的1-3%。主要分泌有胰岛素[Insulin]、胰高血糖素[Glucagon]和生长激素抑制素[Somatostatin]。胰[腺]有两个主要生化功能,分泌细胞制造消化酶释放到肠道中、内分泌细胞制造和分泌调节燃料物质代谢的肽类激素。胰岛的-细胞分泌胰高血糖素、-细胞分泌胰岛素、-细胞分泌生长激素抑制素。

胰脏内分泌系统

胰岛素(Insulin)的加工和分泌

胰岛素的作用 ① 促进糖原的生物合成以及葡萄糖的氧化,降低血糖。 ② 促进蛋白质及脂类的合成代谢,抑制脂肪动用。 糖原 葡萄糖 CO2 + H2O Insulin ② 促进蛋白质及脂类的合成代谢,抑制脂肪动用。

胰高血糖素(Glucagon) 结构:29肽 功能:在许多方面与胰岛素相反。 ① 主要促使肝糖原分解及糖原异生,使血糖升高。 ② 促使脂肪分解。

生长激素抑制素( Somatostatin) 又称生长抑素或体抑素,14肽或28肽,内生性生长抑制剂。主要作用是抑制垂体生长激素的分泌,有时抑制泌乳激素等多种激素的分泌。 临床上用于治疗消化道出血,胰腺疾病、胃肠道瘘管、肢端肥大症、突眼性甲亢症,与消化系内分泌有关的疾病,如血管活性肠肽瘤、胃泌素瘤、胰升糖素瘤、类癌综合症、艾滋病相关性腹泻等。

肽类激素前体的水解加工 阿黑皮素原基因 促脂素 内啡肽:脑中的肽激素群,可缓解痛感和影响情绪。 促黑素细胞激素 内啡肽 脑啡肽

胺类激素 (Amine Hormones) 水溶性激素,有肾上腺素[epinephrine]、去甲肾上腺素[norepinephrine]、多巴[dopa]及多巴胺[dopamine],是一类胺类化合物,被称为儿茶酚胺,是儿茶酚的衍生物。5-羟色胺是色氨酸的衍生物。

肾上腺素:由肾上腺髓质分泌

肾上腺素的生成

对糖代谢作用较肾上腺素弱,是其作用的二十分之一 肾上腺素和去甲肾上腺素作用比较 激 素 作 用 生理上 代谢上 肾上腺素 对心脏作用大 强心剂(使心速加快) 对糖代谢作用大,升高血糖 正肾上腺素 对血管作用大 加压剂(使血管收缩) 对糖代谢作用较肾上腺素弱,是其作用的二十分之一  

甲状腺激素 (Thyroid Hormones, TH) 下丘脑分泌的促甲状腺素释放激素[TRH]刺激垂体前叶释放促甲状腺素[TSH],顺次刺激甲状腺分泌两个特征激素:甲状腺素[L-thyroxine, T4]和三碘甲腺原氨酸[L-triiodothyroxine, T3],刺激能量产生机制,促进代谢速度。

结 构 甲状腺素(3,5,3´,5´-四碘甲腺原氨酸,T4) 三碘甲腺原氨酸(3,5,3´-三碘甲腺原氨酸,T3)

甲状腺激素 (Thyroid Hormones) 合成甲状腺素的碘是活性碘,食物碘在肠道被还原为碘离子,再经甲状腺过氧化物酶[过氧化氢存在]转化为活性碘 甲状腺激素 (Thyroid Hormones) 甲状腺球蛋白 非游离Tyr

甲状腺激素作用 1、化学本质:I + 氨基酸 2、生理功能 ⑴ 促进分解代谢 ⑵ 促进生长发育 ⑶ 提高神经系统的兴奋 3、分泌异常症 ⑴ 分泌过多——甲亢 ⑵ 幼年分泌过少——呆小症 ⑶ 成年分泌过少——甲状腺肿大

基础代谢率 (Basal Metabolic Rate, BMR) 个体在完全休息状态下O2的消耗速率,完全休息状态指进食后12小时。BMR的测定对诊断甲状腺机能障碍是一种有用的手段,个体甲状腺机能亢进(hyperthyroidism),过分分泌甲状腺素,BMR提高;甲状腺机能减退(hypothyroidism)甲状腺素分泌不足,BMR降低。

5-羟色胺:一种组织激素 5-HT作为神经递质,主要分布于松果体和下丘脑,可能参与痛觉、睡眠和体温等生理功能的调节。中枢神经系统5-HT含量及功能异常可能与精神病和偏头痛等多种疾病的发病有关。

二十烷类激素(Eicosanoids)

脂肪酸衍生物激素 -前列腺素(prostaglandin, PG) 功用:前列腺素是人体分布最广,也是效应最大的生物活性物质之一,它对全身各个系统如生殖、心血管、呼吸和消化及神经系统等均有作用,并对代谢过程发生影响, 如分娩及月经期间子宫的平滑肌收缩、对血流(醒-睡周期)作用、对肾上腺素及胰高血糖素的作用、对体温(发热)作用引起炎症。 前列腺烷酸

PGA PGB PGE PGFα (天然的) PGFβ (化学合成)

类固醇激素 (Steroid Hormones) 包括肾上腺皮质激素、性激素及Vit D衍生的激素,脂溶性。通过进入核内调控基因表达起作用。皮质固醇激素包括糖皮质激素(调节碳水化合物代谢)和盐皮质激素(调节血液电解质浓度)。性激素分雄性激素和雌性激素,由睾丸和卵巢合成,影响性的发育、性行为及其他各种生殖及非生殖功能。

固醇类激素 (Steroid Hormones) 孕酮,黄体酮 皮质醇,氢化可的松 雌二醇 醛甾(固)酮

肾上腺皮质激素

糖皮质激素 包括皮质酮、皮质醇和可的松 这类激素对糖代谢影响很大,而对水盐代谢影响很小,称为糖皮质激素。 主要功能:调节糖代谢,抑制糖的氧化,促使蛋白质转化为糖,升高血糖。另外可减轻过敏反应,减轻炎症。

盐皮质激素 包括醛固酮、脱氧皮质醇、脱氧皮质酮、脱氢皮质酮,其中以醛固酮的生理效应最强。 这类激素对水、盐代谢影响较大,对糖和蛋白质代谢影响较小。 主要生理功能:促使体内保留钠,排出钾(保钠排钾),调节水盐代谢。

雄激素

雄(性)激素 主要由睾丸的间质细胞分泌,但肾上腺皮质及卵巢也分泌少量的雄性激素。 主要包括:睾酮、雄酮、雄烯二酮,可看作雄烃的衍生物。 三种激素中只有睾酮是睾丸分泌的,它的生理功效最大,雄酮和雄烯二酮是睾酮的降解产物。 生理功能:刺激男性性器官发育,促精子生成及促进男性的第二性征。另外对全身代谢也有影响。

雌激素

雌性激素 主要由卵巢产生,但人类的胎盘、肾上腺皮质甚至睾丸也产生少量雌激素。 卵泡激素:雌二醇,雌三醇、雌酮,可看 黄体激素:主要为孕酮 作雌烃的衍生物。 生理功能:促进女性器官发育、排卵 黄体激素:主要为孕酮 生理功能:促进子宫和乳腺发育,抑制排卵,抑制动情,对全身代谢也有显著影响。

肾上腺皮质激素 和性激素

维生素D激素 (Vitamin D Hormones) 胆钙化甾醇

视黄酸激素 (Retinoid Hormones)