第1章 麻 醉 药.

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第1章 麻 醉 药

醉:“酉”为酒,“卒”为终结。即酒喝至不能再喝,即为醉。 辞源注解 麻:麻木、感觉神经受压迫,暂失知觉。 醉:“酉”为酒,“卒”为终结。即酒喝至不能再喝,即为醉。 麻醉:用药物或针刺使肌体暂时丧失知觉。

《米勒麻醉学》中关于“麻醉”的概念 麻醉是指麻醉医师给予麻醉药物产生镇痛、遗忘、睡眠及肌肉松弛等治疗作用,同时最大限度地减少副作用及毒性反应。通过给药对各器官系统施以药理学调控来保持内环境平衡和防止损害。 治疗的目标是在特定的作用位点达到足够的药物浓度以产生期望的临床效果。

无麻醉术前的外科手术 “……在手术前夕,我就像一个被判处死刑而正在等待执行的罪犯一样,数着钟点,竖着耳朵,听着医生到来时四轮马车的声音,精神彻底崩溃了……无力地防抗着强制性的捆绑按压,只好把性命交给令人畏惧的手术刀。

麻醉药发明之前的外科手术

关云长刮骨疗毒

1846 年前的外科手术 为减少病人的痛苦,医生必须在短短的几分钟内,给病人把手术做完 切除乳房半分钟 膀胱取石一分钟

第一次公开麻醉手术(1946.10.16 by W.T.G.Morton and C.T.Jackson)

-Henry Jacob Bigelow 􀂃在他之前, 手术始终是死亡的痛苦, 􀂃在他之时, 痛苦得到了防止和避免, 􀂃在他之后, Morton 的墓志铭 􀂃在他之前, 手术始终是死亡的痛苦, 􀂃在他之时, 痛苦得到了防止和避免, 􀂃在他之后, 科学制服了疼痛。 -Henry Jacob Bigelow

麻醉药发展史 1846年乙醚麻醉成功。 1884年开始使用可卡因。 1905年普鲁卡因的合成奠定了局部麻醉药的基础。 1872年水合氯醛的使用开启了静脉麻醉药的先河。 1923年环己巴比妥应用于临床。 1933年硫喷妥钠应用于临床。 1935年分离出右旋筒箭毒碱,1942年用于临床。 1956年氟烷用于临床后,甲氧氟烷、恩氟烷、异氟烷、七氟烷、地氟烷等相继问世。 近年开始试用氙气麻醉。

麻醉药的分类 全身麻醉药(General Anesthetics): 作用于中枢神经系统,使其意识、感觉特是痛觉和反射消失,便于进行全身性外科手术。 局部麻醉药(Local Anesthetics): 作用于神经末梢及神经干,可逆性地阻滞神经冲动的传导,使局部的感觉丧失,而不影响意识,便于进行局部的手术和治疗。

一、局部麻醉药 局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物。 在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛。

1、局部麻醉药的发展 1)对可卡因的认识和分析阶段 2)对氨基苯甲酸酯的合成和研究阶段 3)普鲁卡因的合成和研究阶段 4)局部麻醉药的新药研究和发展

1)对可卡因的认识和分析阶段 在1532年南美洲的秘鲁人就知道通过咀嚼古柯树叶来止痛。 1860年Niemann从古柯叶中提取到一种生物碱,并命名为可卡因(Cocaine). 1884年 Cocaine作为局麻药正式应用于临床。

1884年科勒(Koller)医生发现了Cocaine的麻醉特点,并把它应用于眼科手术中—世界上第一个局部麻醉药。 毒性大,存在严重的呼吸中枢麻痹作用,可导 致死亡。 不良反应多,如成瘾性(毒品)。 不稳定性,水溶液易水解失活。 天然产物,来源有限

Willstatter确定了Cocaine化学结构 1915年Nobel prize 无麻醉作用

综合侧链与母环的研究发现,Cocaine结构中苯甲酸酯片段具有非常重要的作用,为必需基团。莨菪烷双环结构可以改造。 ——因此局部麻醉药的研究进入了第二个阶段。

2)对氨基苯甲酸酯的合成和研究阶段 人们合成了系列苯甲酸酯类化合物,于1890年发现了苯佐卡因(Benzocaine)具有局部麻醉作用,并应用于临床。 奥索卡因和新奥索仿虽具有麻醉作用,但水溶性小,如制成盐酸盐, 则酸性太强,刺激性大。经过大量的研究,合成了Procaine。

3)普鲁卡因的合成及研究阶段

Procaine 临床应用 􀂃至今仍为广泛使用的局部麻醉药 具有良好的局部麻醉作用 毒性低,无成瘾性 用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法

4)局麻药的新药研究阶段 从普鲁卡因开始,局麻药的新药研究收到了高度重视,先后发展了对氨基苯甲酸酯类、酰胺类、氨基酮类、氨基醚类等结构类型的研究与发展。

2、局部麻醉药的结构类型 芳香酯类 酰胺类 氨基酮类 氨基醚类 氨基甲酸酯类

1)芳香酯类 共同的基本结构 酯的两部分 芳香酸 氨基醇

Procaine的结构改造 水解后失效 酯类局部麻醉作用持续时间短

a苯环上的变化 位阻 —酯基的水解减慢 —局部麻醉作用增强

b氨基侧链的变化

c碳链的变化

􀂃Procaine Hydrochloride,又名奴佛卡因 ※盐酸普鲁卡因  􀂃Procaine Hydrochloride,又名奴佛卡因 􀂃4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐 􀂃4-Aminobenzoicacid -2-(diethylamino)ethylester hydrochloride

结构特点 􀂃构成酯的两部分 氨基醇 苯甲酸

合成路线 对硝基甲苯 β-二乙氨基乙醇

理化性质 1、性状 2、还原性 3、水解性 4、鉴别反应

白色结晶或结晶性粉末,无臭,味微苦,随后有麻痹感 mp. 154~157℃ 易溶于水,略溶于乙醇,微溶于氯仿,不溶于乙醚 性状 白色结晶或结晶性粉末,无臭,味微苦,随后有麻痹感 mp. 154~157℃ 易溶于水,略溶于乙醇,微溶于氯仿,不溶于乙醚 水溶液加碱液,析出油状Procaine ,放置后形成结晶(mp. 57~59℃) pKa(HB+)8.8

芳伯氨基的性质

水解性 􀂃酸、碱和体内酯酶均能促使水解。在强酸性、中性及碱性条件下均水解。水溶液最稳定的pH值为3-3.5。

􀂃水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇 前者80%可随尿排出,或形成结合物后排出 后者30%随尿排出 􀂃其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出 体内代谢 􀂃水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇 前者80%可随尿排出,或形成结合物后排出 后者30%随尿排出 􀂃其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出

临床应用 盐酸普鲁卡因具有良好的局麻作用,毒性低,无 成瘾性,用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外 麻醉和局部封闭疗法。

2)酰胺类 􀂃基本结构 酰胺键代替酯键 氨基和羰基的位置互换 􀁺使氮原子连接在芳环上,羰基为侧链一部分

酰胺类局麻药的发展

※盐酸利多卡因 又名塞罗卡因􀂃 化学名为2-(二乙氨基) - N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺盐酸盐一水合物

发现 􀂃1936年全合成异芦竹碱 发现一个中间体有麻醉作用

发现 1943年合成 从53个类似化合物,筛选出利多卡因。 局部麻醉作用比Procaine强2~9倍–维持时间延长一倍。

结构特点 􀂃酰胺键较酯键稳定 􀂃两个邻位均有甲基,具空间位阻 使Lidocaine的酸或碱性溶液均不易水解 体内酶解的速度比较慢

合成

代谢途经 􀂃Lidocaine在体内大部分由肝脏代谢。

Lidocaine的临床应用

利多卡因也是心血管系统药物 钠离子通道阻滞剂 Lidocaine还具有抗心律失常作用 尤其对室性心律失常疗效较好 作用时间短暂,无蓄积性,不抑制心肌收缩力,治疗剂量下血压不降低 1960年以后,静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏

3)其它类 􀂃用其它连接基代替酯键或酰胺键,有些也具有局麻活性。 氨基酮类 氨基醚类 氨基甲酸酯类

􀂃DyclonineHydrochloride 盐酸达克罗宁 􀂃DyclonineHydrochloride 氨基酮类

结构特点 􀂃以电子等排体-CH2-代替-O- 􀂃成酮类化合物

作用特点 􀂃很强的表面麻醉作用,对粘膜穿透力强,见效快,作用较持久 􀂃毒性较Procaine低 􀂃只作表面麻醉药 由于刺激性较大,不宜作静脉注射和肌肉注射

氨基醚类 􀂃二甲异喹和普莫卡因

氨基甲酸酯类 地哌冬 卡比佐卡因

3、局部麻醉药的构效关系 结构骨架

亲脂部分+中间部分+亲水部分

亲脂性部分

亲水性部分

硫卡因和普鲁卡因胺 (Thiocaine)的局部麻醉作用比Procaine大2倍 (Procainamide)的局部麻醉作用仅为Procaine的1%, 主要用于治疗心律不齐

对脂溶性的要求 􀂃亲脂部分和亲水部分须有适当的平衡 有一定的脂溶性才能穿透神经细胞膜到达作用部位 脂溶性太大,不能维持足够长的作用时间,易于穿透血管壁,药物易被血流带走,使局部浓度很快降低 ∴ 较高的脂溶性,较低的pKa值。

4、局部麻醉常用方法 1)表面麻醉 topical anesthesia 利用麻醉药的渗透作用,使其透过粘膜而阻滞浅在的神经末梢。眼部用药液滴入结膜囊内,其他可将药液涂布、填塞或喷雾于术部 。穿透性强的,用于粘膜表面用于口腔、咽喉、眼、鼻、气管和尿道手术。 常选用丁卡因。

浸润麻醉 适用于脓肿切开等小手术。 选用利多卡因、普鲁卡因。 2.局部浸润麻醉 infiltration anesthesia 沿手术切口线皮下注射或深部分层注射麻醉药,阻滞神经末梢,称局部浸润麻醉。 浸润麻醉 适用于脓肿切开等小手术。 选用利多卡因、普鲁卡因。

3.传导麻醉conduction anesthesia 又称神经阻滞(nerve block),在神经干周围注射局部麻醉药,使其所支配的区域失去痛觉。传导麻醉的种类很多。适用于四肢手术。选用利多卡因、普鲁卡因。

常用局麻药的比较 药名 维持时间 (h) 相对 强度 毒性 穿透力 主要用途 普鲁卡因 0.5~1 1 弱 除表面麻醉外的各种局麻 利多卡因 1~2 2 强 各种局麻 丁卡因 2~3 10 10~12 除浸润麻醉外的各种局麻 布比卡因 5~10 6.5 浸润、传导、硬膜外麻

二、全身麻醉药 概念 一类能抑制中枢神经系统功能的药物,使意识、感觉和反射暂时消失、骨骼肌松弛。 用于外科手术前麻醉。 按给药途径可分为: 概念 一类能抑制中枢神经系统功能的药物,使意识、感觉和反射暂时消失、骨骼肌松弛。 用于外科手术前麻醉。 按给药途径可分为: 吸入性全麻药 静脉麻醉药

为挥发性液体或气体,脂溶性高,易通过生物膜。药物经肺泡 → 血液 → 血脑屏障 → 1、吸入性麻醉药 【体内过程】 为挥发性液体或气体,脂溶性高,易通过生物膜。药物经肺泡 → 血液 → 血脑屏障 → 中枢NS → 全麻作用。 多以原形从肺呼出,部分经肝代谢。

【常用药物】 优点:为无色透明易挥发液体,分期明显,镇痛、肌松作用强,对心、肝、肾毒低安全。 缺点:易燃易爆,味臭;诱导期和苏醒期较长。 吸入性麻醉药物主要有气态药物(氧化亚氮)及小分子的短链化合物(分子量较小的烃类、醚类、氟代烷烃类等)。现在氟代烃麻醉药几乎完全取代了过去的挥发性麻醉药。 ※麻醉乙醚(anesthetic ether) 优点:为无色透明易挥发液体,分期明显,镇痛、肌松作用强,对心、肝、肾毒低安全。 缺点:易燃易爆,味臭;诱导期和苏醒期较长。

麻醉、镇痛及肌松作用都比氟烷强,对呼吸道粘膜无刺激,但对肾的毒性大,临床应用受限。 ※氟烷 CF3CHBrCl (1958) 特点:为无色透明液体,不燃不爆,无异味。麻醉作用比乙醚强而快,吸入1~3%的蒸气3~5min及达全身麻醉,但毒性较大,能诱发心律失常,偶致肝损害等。 ※甲氧氟烷:CH3OCF2CHCl2 (1962) 麻醉、镇痛及肌松作用都比氟烷强,对呼吸道粘膜无刺激,但对肾的毒性大,临床应用受限。

麻醉作用强,起效快,对呼吸道粘膜无刺激性,使用剂量小,为临床常用的较优良的吸入麻醉药。 ※恩氟烷:CHF2OCF2CHFCl (1976) 麻醉作用强,起效快,对呼吸道粘膜无刺激性,使用剂量小,为临床常用的较优良的吸入麻醉药。 ※异氟烷:CHF2OCHClCF3 (1982) 为恩氟烷的同分异构体,诱导麻醉及苏醒均较快,临床较常用。

新型吸入麻醉药,其诱导时间短,苏醒快,毒性小,适用于小儿、牙科和门诊手术的诊断。 ※七氟烷:CH2FOCH(CF3)2 (1990) 新型吸入麻醉药,其诱导时间短,苏醒快,毒性小,适用于小儿、牙科和门诊手术的诊断。 ※地氟烷:CHF2OCHFCF3 麻醉诱导快,苏醒迅速,毒性小,但麻醉效能较低。

又称为非吸入性全身麻醉药,是通过静脉注入随血液循环进入中枢神经后才能产生全麻作用的药物。 2、 静脉麻醉药 又称为非吸入性全身麻醉药,是通过静脉注入随血液循环进入中枢神经后才能产生全麻作用的药物。 静脉麻醉,简便易行,麻醉速度快,药物经静脉注射后到达脑内即产生麻醉。 主要用于诱导麻醉。若单独应用只适用于小手术及某些外科处理。

【代表药物】 最早应用的静脉注射药物为巴比妥类药物 作用迅速,起效快,但持续作用短,常用于小手术,或与其它麻醉药物配合使用。 代表药物有:海索比妥钠、硫喷妥钠、美索比妥钠等。

※硫喷妥钠(pentothal Sodium) 作用特点:超短效,脂溶性高,迅速、可靠。持时短,肌松不完全。 临床应用:诱导麻醉,基础麻醉及短时手术的麻醉。

※盐酸氯胺酮 又名凯他敏,化学名为2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)-环己酮盐酸盐。 白色结晶性粉末,无臭,易溶于水。

【结构和性质】 1.酸性 10%的本品水溶液pH约3.5,不得与弱碱性的巴比妥盐溶液混合使用。本品加碱后可是氯胺酮游离。 2.为手性化合物,常用其外消旋体。副作用主要归因于左旋体。 3.由于易产生幻觉,被滥用为毒品。本品原料药属II类精神药品

【药理作用】 【临床应用】 缺点:术后苏醒慢,恶梦多。 兴奋脑干和边缘系统, 使病人意识模糊, 短暂性记忆缺失, 痛觉完全消失, 但意识并未完全消失,使意识和感觉分离,称为分离麻醉。 兴奋心血管系统:血压、心率升高,输出量增大。 肌张力增加 【临床应用】 主要用于体表小手术, 如烧伤清创, 切痂, 植皮等。 与其他全麻药合用于长时间手术。 缺点:术后苏醒慢,恶梦多。

特点:产生类似睡眠状的麻醉现象,无明 显镇痛和肌松作用,安全范围大,毒最低。 应用:配伍用于基础麻醉、诱导麻醉和复合 麻醉等。 ※羟丁酸钠(sodium oxybate) 特点:产生类似睡眠状的麻醉现象,无明 显镇痛和肌松作用,安全范围大,毒最低。 应用:配伍用于基础麻醉、诱导麻醉和复合 麻醉等。 对呼吸、循环影响轻,对肝、肾功能无影响。

应用:全麻的诱导和维持,常与镇痛、肌松药等合用,门诊短小手术的辅助用药。 ※丙泊酚(propofol,异丙酚) 特点:迅速、平稳,作用时间短,苏醒快,有轻度的镇痛和肌松作用。 应用:全麻的诱导和维持,常与镇痛、肌松药等合用,门诊短小手术的辅助用药。

三、复合麻醉 理想全麻药:意识消失、镇痛、肌肉松驰及合理控制应激反应。 复合麻醉:在麻醉前或麻醉过程中同时或 先后联合用药。

1.麻醉前给药 指病人进入手术室前应用的药物。 2.基础麻醉 过度紧张或不合作者(如小儿)进入手术室前先用大剂量催眠药,使进入深睡状态,或肌注硫喷妥钠,使进入浅麻醉状态。进手术室后再用吸入性麻醉药。 3.诱导麻醉 应用诱导期短的药物,使病人迅速进 入外科麻醉期,再用其它药维持麻醉。

4.低温麻醉 在物理降温的基础上合用氯丙嗪使体温下降至28℃~30℃,降低心脑等生命器官的耗O2,用于心脏直视手术。 5.神经安定镇痛术 常用氟哌利多及芬太尼按50 :1制成的合剂作静脉注射,使病人产生意识朦胧,痛觉消失,安静但不入睡的特殊麻醉状态,以达到满意的外科麻醉。 6.合用肌松药 根据手术对肌肉松驰的要求,在麻醉时合用骨骼肌松驰药等。 7.控制性降压 常用于止血较困难的颅脑手术。

复合麻醉用药 用 药 目 的 常 用 药 物 镇静、解除精神紧张 巴比妥类、苯二氮卓类 短暂性记忆缺失 苯二氮卓类、氯胺酮、东莨菪碱 常 用 药 物 镇静、解除精神紧张 巴比妥类、苯二氮卓类 短暂性记忆缺失 苯二氮卓类、氯胺酮、东莨菪碱 基础麻醉 巴比妥类、水合氯醛 诱导麻醉 硫喷妥钠、异丙酚、氧化亚氮 镇痛 吗啡、哌替啶、芬太尼 骨骼肌松驰 琥珀胆碱、筒箭毒碱 抑制迷走N 阿托品类 降温 氯丙嗪 抗过敏、镇静 异丙嗪 安定、止吐 氟哌利多 控制性降压 硝普钠、钙拮抗剂

本章内容小结 麻醉药的定义和分类 局麻药的发展及结构类型 局麻药的构效关系 全麻药的分类及代表药物

课后作业 教材P20 思考题 5,6,8,10