病理生理学Pathophysiology 应 激 （Stress）

案例1： 一公务员，跳槽到某公司担任部门主管。到了新公司不久，他深感压力之大和竞争之激烈，只要稍有不慎，就有遭到淘汰的危险，不得不承受快速的工作和生活节奏。另外，由于工作环境的改变，他对自己的期望值也高起来了。但最近他的身体越来越差，经常失眠，做恶梦，记忆力开始下降，心情变得烦躁不安，动辄发火，有时甚至什么事也不想做，似乎已经心力交瘁。

案例2： 杨经理买了一万股股票，在股票上涨和下跌期间，他出现了失眠、腹痛，并且伴有恶心、头晕，上厕所时拉出的竟是柏油样黑便。在股票割肉清仓后喉咙一阵发痒，腥气上头，“哇”地呕出一大口鲜血。家人马上拔打“120”把他送到医院。急诊胃镜的报告出来了，杨经理被确诊为“十二指肠溃疡”合并上消化道出血。

第一节 概 述 应激(反应) ★ ★     机体在受到内外环境因素及社会、心理因素刺激时所出现的全身性非特异性适应反应。

特异性反应与非特异性反应区别 Stress 烧伤 特异性反应 手术 感染 一定强度 缺氧 强光 噪音 非特异性适应反应 与刺激因素性 ★ 烧伤 组织坏死 特异性反应 手术 化脓 感染 一定强度 缺氧 酸中毒 强光 噪音 非特异性适应反应 Stress 焦 虑 恐 惧 血液重分布 心率增加 与刺激因素性 质无直接关系

应激分类： 根据对机体影响的程度： 生理性应激：良性应激 病理性应激：劣性应激（可致应激性疾病） 根据应激原性质的不同： 躯体应激（理化、生物因素所致） 心理应激（心理、社会因素所致）

"应急"与"应激" 是两个既有联系又有区别的生理学概念,人们在应用的过程中经常将二者视为同一内容. Connon将机体在紧急情况下因交感-肾上腺髓质系统活动加强称之为应急反应,其意义在于调动机体各个系统的潜在能力,以适应急骤变化的环境; Selye将机体受到非特异性刺激时发生的,以下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质为基础而引起肾上腺皮质增生,大量分泌糖皮质激素的一系列反应称为应激,它是机体维持生命所必需的反应.

应激原(Stressor) 特点 概念 分类 引起应激反应的各种因素。 外环境因素 内环境因素 (自稳态的失衡) ★ ★ 外环境因素 内环境因素 (自稳态的失衡) 心理、社会因素(良性、劣性应激） 分类 达到一定的强度 持续一定的时间 个体差异 特点

应激的特点 普遍性与非特异性 反应的性质大致相似，与刺激因素的性质无关。 损伤与抗损伤性 适度应激反应有利于维持机体的自稳态，增强适应能力。适应机制失效可致躯体或心理障碍。

第二节 应激反应的基本表现 一、应激的神经内分泌反应 ★ ★ 第二节 应激反应的基本表现 一、应激的神经内分泌反应 (一) 蓝斑-交感-肾上腺髓质系统 (二) 下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统 (三) 其它激素

（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统 基本组成单元： ①脑干NE能神经元 （主要在蓝斑）； ②交感神经； ③肾上腺髓质。 蓝斑上行与杏仁复合体、海马、边缘皮质及新皮质联系；下行纤维分布于脊髓侧角，调节交感、肾上腺髓质功能。

基 本 效 应 中 枢 外 周 兴奋、警觉；紧张、焦虑 并与应激启动HPA轴有关。 NE↑ Ad↑ 在血容量的适当分配和血压的稳态 调节中发挥关键性作用：如直立、 中等量失血、运动、锻炼等 NE↑ 外 周 对整体或代谢性的威胁发生反应： 如低血糖、失血性低血压、窒息、 情绪应激、休克等 Ad↑

代偿意义： 强烈兴奋 不利影响 1.对心血管的兴奋作用：心率加快，心肌收缩力增强，心输出量增加；血液重分布；骨骼肌血液灌流增加（格斗、逃避） 2.对呼吸的影响：支气管扩张，增加肺泡通气，增加氧供。 3.对代谢的影响：胰岛分泌↓（α受体激活）、胰高血糖素↑（β受体激活）、血糖（能源供应）↑—紧急动员，应付变化；促进脂肪动员。 4. 对其他激素分泌的影响：可促进ACTH、生长激素、肾素、促红细胞生成素、甲状腺素等的分泌。 强烈兴奋 不利影响 1.肾、胃肠道缺血性损伤 2.血压升高 3.血液黏滞度增加，促进血栓形成 4.心率增快、心肌耗氧量增加可导致心肌缺血

（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统（HPA) 基本组成单元： ①下丘脑室旁核（PVN）； ②腺垂体； ③肾上腺皮质。 PVN上行与杏仁复合体、海马结构、边缘系统联系，下行通过CRH调控腺垂体和肾上腺皮质合成分泌。

基 本 效 应 中 枢 下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统 各种应激信号→CRH分泌↑→ ①ACTH分泌↑→GC（糖皮质激素）分泌↑。 ②内啡肽释放↑。 中 枢 基 本 效 应 情绪行为反应：适量CRH使机体兴奋，有愉快感；大量CRH致焦虑、抑郁、食欲↓，学习与记忆能力下降。

代偿意义：①血糖↑，糖异生↑； ②脂肪动员↑（容许作用）； ③稳定细胞膜及溶酶体膜；④维持循环系统对儿茶酚胺的反应性。 ⑤抑制炎症介质、细胞因子的生成、释放和激活； 外 周 基 本 效 应 GC 分泌 ↑ 不利影响（慢性应激）：①抑制免疫炎症反应，易感染； ②性腺轴的抑制，性功能↓，月经失调，泌乳减少； ③ 生长发育迟缓，伤口愈合不良； ④甲状腺轴的抑制；⑤可引起抑郁症、异食癖及自杀倾向。

（三）其它激素

二、 应激的细胞体液反应 ㈠ 细胞应激反应 热休克蛋白（heat-shock protein, HSP） ㈡ 急性期反应 急性期反应蛋白（acute phase protein, AP） ★ ★

㈠ 热休克蛋白 概 念 组 成 功 能 “分子伴娘” 细胞在应激原反应时新合成或合成增加的保护性蛋白质，在细胞内发挥功能，非分泌型蛋白。 ㈠ 热休克蛋白 细胞在应激原反应时新合成或合成增加的保护性蛋白质，在细胞内发挥功能，非分泌型蛋白。 概 念 ★ ★ HSP110、HSP90 HSP70、HSP60 低分子量HSP、泛素 组 成 功 能 “分子伴娘”

HSP的基本构成： 为多基因家族，分子量8～110KD，按分子量大小分几个亚家族。 按表达情况又分为结构型（存在于非应激细胞）和诱导型（仅在应激时明显表达）。 结构上含2个主要区域（HSP70家族为例：N端为ATP结合位点（ATP酶结构域），高度保守；C端为肽结合位点（基质识别结构域），是可变区。

HSP70结构示意图 N C ATP酶结构域（高度保守） 基质识别结构域（可变区） 450氨基酸残基 200氨基酸残基 蛋白酶敏感位点 （倾向于与蛋白质的疏水基团结合） ATP酶结构域（高度保守） 基质识别结构域（可变区） N 450氨基酸残基 200氨基酸残基 C 蛋白酶敏感位点 HSP70结构示意图

HSP的基本功能： 帮助新生蛋白质肽链的正确叠折、移位，维持受损蛋白的修复、移除和降解，称分子伴侣(分子伴娘)。 ★ 帮助新生蛋白质肽链的正确叠折、移位，维持受损蛋白的修复、移除和降解，称分子伴侣(分子伴娘)。 HSP表达增加增强细胞对有害刺激的抵抗能力。

诱导型HSP的合成： 多种应激原常引起蛋白结构的损伤，暴露出与HSP的结合部位（正常时这些HSP与HSF（热休克转录因子）结合），应激时HSP与受损蛋白的结合释放出游离的HSF，游离HSF组成三聚体进入胞核，与热休克基因上游的起动序列相结合，从而启动HSP的转录合成使HSP增多，发挥防御、保护作用。

HSP诱导和调节 正常 当应激原引起蛋白质结构损伤时 应激 HSF HSP HSF HSP合成 HSF HSF DNA HSE HSF:热休克因子; HSE:热休克元件

各类型热休克蛋白 名称 分子量(kd) 细胞内定位 可能的功能 HSP110 ~110 胞浆/核 热耐受 HSP90家族 ~ 90 无 活性状态，帮助其转运 Grp94 内质网 帮助分泌蛋白质的折叠 HSP70家族 ~ 70 HSC70 胞浆 帮助新生蛋白质的成熟和移位 Grp78 内质网 帮助新生蛋白质的成熟 Grp75 线粒体 帮助新生蛋白质的移位 HSP60 ~ 60 线粒体 帮助新生蛋白质的折叠 低分子HSP ~ 20-30 胞浆/核 细胞骨架机动蛋白的调节者 HSP10 ~ 10 线粒体 HSP60的辅因子 泛素 ~ 8 胞浆/核 辅助蛋白质的非溶酶体降解

(二) 急性期反应蛋白（acute phase protein, APP） 概念： ★ ★ 在急性反应期中某些蛋白质浓度升高，这些蛋白质称为急性期反应蛋白，属分泌型蛋白。 感染、烧伤、大手术、创伤等应激原可诱发机体产生快速反应，如体温升高，血糖升高，分解代谢增强，负氮平衡及血浆中的某些蛋白质浓度迅速变化等，这种反应称为急性期反应。 负急性期反应蛋白：在急性期反应时减少的蛋白。 如白蛋白、前白蛋白、运铁蛋白等。 1. 来源： 肝细胞（主要），单核巨噬细胞，血管内皮细胞、成纤维细胞多形核白细胞。

功 能 2.APP的主要生物学功能 抑制蛋白酶:抑制蛋白酶活性，避免组织过度损伤。 清除异物和坏死组织:起抗体样调理作用；激活补体经典途径，促进吞噬细胞的功能；减少炎症介质的释放。 抑制自由基的产生:如铜蓝蛋白能促进亚铁离子的氧化，减少自由基的产生。 其他:血清淀粉样蛋白A:促进细胞的修复；纤维连接蛋白：促进单核细胞的吞噬功能。 功 能

第三节 应激时机体的功能代谢变化 一、代谢变化：

1、CNS 二、功能变化： （1）、CNS是应激反应的调控中心。 （2）、与应激相关的主要部位为边缘系统、下丘脑和桥脑的蓝斑。蓝斑NE神经元兴奋在应激中发挥重要作用；PVN分泌的CRH是应激的核心神经内分泌激素。 （3）、适量应激利于认知、学习，产生良好的情绪，过度则出现不利情绪反应。 （4）、应激时还有产生DA、5-HT、GABA和内啡肽等的神经元参与。

中枢神经系统（CNS） NE水平升高 机体出现紧张 专注程度升高 维持良好的认知学习能力 维持良好的情绪 过度时则出现焦虑、 害怕、愤 怒等情绪反应 CNS功能障碍 出现抑郁、厌食、甚至自杀

适度 心功能增强 严重 心血管疾病 长期 2、心血管系统 （1）、基本变化：心率↑，心肌收缩力↑,心输出量↑，血压↑，总外周阻力↑或↓，冠脉流量通常↑。 （2）、强烈精神应激：可出现冠脉痉挛，室颤，猝死。 适度 心功能增强 心血管疾病 严重 长期

3、消化系统 慢性应激，食欲↓（与CRH↑有关），少数个体进食↑；交感强烈兴奋使骨肠血管收缩，可致胃粘膜糜烂、溃疡、出血；心理应激可致平滑肌痉挛、腹痛、腹泻、便秘，重者致溃疡性结肠炎。

消化系统 腹泻/便秘 缺血性损伤 食欲↑ 食欲↓、消化功能↓

3、免疫系统 （1）、应激时神经内分泌对免疫有重要调控作用，如皮质激素可抑制免疫系统。 （2）、免疫系统对应激的调控是：感知病毒、细菌、毒素、抗原等应激原，产生抗体等以清除之；产生各种神经内分泌激素和细胞因子；免疫细胞产生的某些因子具有神经内分泌激素样作用，如TNF促进CRH分泌。 （3）、急性应激非特异性免疫力↑，如吞噬细胞、补体，C反应蛋白等↑，持续强烈应激则抑制免疫功能。

免疫系统 急性应激 吞噬细胞数目增多、活性增强 补体、C反应蛋白等急性期蛋白↑ 免疫功能↑ 免疫功能抑制甚至紊乱 持续强烈应激 诱发自身免疫病 持续强烈应激

免疫细胞产生的神经-内分泌激素 免疫细胞 生成的激素 T- cell ACTH，内啡肽，TSH，GH，催乳素，IGF-1 免疫细胞 生成的激素 T- cell ACTH，内啡肽，TSH，GH，催乳素，IGF-1 B - cell ACTH，内啡肽，GH， IGF-1 巨噬细胞 ACTH，内啡肽，GH， IGF-1，P物质 脾细胞 LH，FSH，CRH 胸腺细胞 CRH，LHRH，AVP，催产素

5、血液系统 6、泌尿生殖系统 急性应激：WBC、血小板、纤维蛋白质原、凝血因子V、Ⅷ、纤溶酶原，抗凝血酶Ⅲ等↑。 慢性应激：贫血、红细胞寿命↓。 6、泌尿生殖系统 （1）、应激时尿少，尿比重↑，水钠排泄↓。 （2）、下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）↓，女性月经紊乱或闭经，哺乳期可出现乳少或停止。

第四节 应激损伤与应激相关疾病 应激性疾病 主要致病作用 如：应激性溃疡 应激相关疾病 重要原因和诱因 如：原发性高血压、动脉粥样硬化等 第四节 应激损伤与应激相关疾病 约50～70%疾病与应激有关，分应激性疾病和应激相关疾病。 应激性疾病 主要致病作用 如：应激性溃疡 应激相关疾病 重要原因和诱因 如：原发性高血压、动脉粥样硬化等

(general adaptation syndrome，GAS) 一、应激性疾病 （一）全身适应综合症 (general adaptation syndrome，GAS) 动态连续过程 内环境紊乱和疾病

全身适应综合症分期 1 警觉期： 2 抵抗期： 3 衰竭期： 机体动员状态,交感-肾上腺 髓质系统兴奋，最佳动员状态 1 警觉期： 2 抵抗期： 3  衰竭期： 肾上腺皮质开始肥大, 糖 皮质激素分泌进一步增多 适应机制开始崩溃, 应激的负效应出现

（二）应激性溃疡（Stress ulcer） 1 概念： 在重伤、重病和其他应激情况下，出现的胃、十二指肠粘膜的糜烂，溃疡和渗（出）血。 ★ 2 发生机制

⑴ 胃粘膜缺血（基本条件）：应激时儿茶酚胺↑，内脏血管收缩，血流↓；应激时胃平滑肌收缩。压迫血管，血流↓。 ⑵ H+反向弥散（必要条件）：粘膜缺血使上皮细胞能量不足，碳酸氢盐一粘液屏障功能↓，胃腔H+顺浓度差进入粘膜，局部血流少不能将H+及时运走，粘膜PH↓，粘膜损害。 ⑶ 其它：糖皮质激素的作用、酸中毒、胆汁逆流等

H+ 粘液-碳酸氢盐屏障

（三）应激与心血管疾病 心理应激参与下列情况： 1、原发性高血压：交感与HPA激活有关。 2、冠心病：GC持续↑，代谢变化，胆固醇↑。（“心梗”与急性期反应血液粘度↑，病损处血栓形成有关）。 3、心律失常：交感肾上髓质激活有关—①室颤阈值↓（β兴奋）；②心肌异常电活动；③冠脉痉挛（α兴奋）。

1、自身免疫病：类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等与心理应激有关。 2、免疫抑制：慢性应激免疫功能↓，易感染。 （四）应激与免疫功能障碍 1、自身免疫病：类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等与心理应激有关。 2、免疫抑制：慢性应激免疫功能↓，易感染。 （五）应激与内分泌功能障碍 1 生长：缓慢、青春期延迟、行为异常 心理社会呆小状态 2 应激与性腺轴（抑制）：月经紊乱/停经

二、应激相关心理、精神障碍 ㈠ 应激的心理性反应及其异常 1、应激的认识功能改变 ㈡ 应激相关精神障碍 1、急性心因性反应 适度/良性：认知学习能力↑；持续/劣性：认知学习能力↓ 2、应激的情绪反应：愉快喜悦、愤怒、焦虑 3、应激的社会行为改变：互助、自私/攻击性行为 ㈡ 应激相关精神障碍 1、急性心因性反应 2、延迟性心因性反应（创伤后应激障碍 3、适应障碍

第五节 防治应激相关疾病的病理生理基础 1. 尽快去除应激原，即病因学治疗； 2. 避免给病人新的应激刺激； 3. 恰当的心理治疗、护理； 4. 及时识别、治疗应激性损伤； 5.补充营养；糖皮质激素的应用。

请预习： 第八章 细胞增殖和凋亡异常与疾病 Thank You !