初诊多囊卵巢综合征患者血清内源性Ghrelin、PYY变化及焦虑、抑郁 安徽医科大学 好学力行 造就良医 初诊多囊卵巢综合征患者血清内源性Ghrelin、PYY变化及焦虑、抑郁 状况分析 单 位：安医大一附院内分泌科

Contents： 研究背景 1 2 材料与方法 3 结果 讨论 4 结论 5 致谢 6

? 一、研究背景 Ghrelin——被称为“饥饿素”；在加强食欲、促进摄食、维持能量平衡方面发挥重要作用；其浓度在空腹时较高，餐后下降。 多囊卵巢综合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄期女性常见的生殖内分泌兼代谢紊乱性疾病，患病率为5%～10% ，超过50%的PCOS患者伴有肥胖和胰岛素抵抗的特点 。 Ghrelin——被称为“饥饿素”；在加强食欲、促进摄食、维持能量平衡方面发挥重要作用；其浓度在空腹时较高，餐后下降。 脂肪组织 中枢 刺激下丘脑弓状核食欲中枢 胃肠道 加速胃排空、消化液分泌、摄食量增加 试验研究 促进白色脂肪组织摄取甘油三脂和G；抑制棕色脂肪组织氧化，促进肥胖的形成。 人体：皮下或静脉注射Ghrelin，增强饥饿感、增加摄食量； 动物：长期注射Ghrelin ，肥胖模型，加重IR。 ? 肥胖和IR的PCOS 患者是否有更高浓度的“饥饿素”？？？

? “厌食素” 一、研究背景 PYY基因敲除小鼠有肥胖和高胰岛素 血症的特点；PCOS患者内源性PYY 水平是否异常却鲜有报道。 PYY在中枢兴奋弓状核的阿片-黑素-促皮质（POMC）神经元，抑制食欲、增加饱感和能量支出； 在外周抑制胃肠动力、延缓胃肠道排空，抑制消化液的分泌，增强饱胀感。 PYY 36-氨基酸 脑肠肽 回结肠L-细胞 ? PYY基因敲除小鼠有肥胖和高胰岛素 血症的特点；PCOS患者内源性PYY 水平是否异常却鲜有报道。

一、研究背景 PCOS因为不孕不育和外形的特点，在人际交往中表现的较为敏感、不自信、广泛的焦虑和抑郁，存在社会心理压力。 糖尿病、高脂血症及心血管事件等也给PCOS患者带来沉重的心理负担，导致健康相关生活质量（HRQOL）下降和严重的社会心理障碍 20世纪70年代，恩格尔提出的生物-心理-社会医学模式逐渐取代了纯粹的生物医学模式，成为现代医学模式的主流。 PCOS患病率已高达5%-10%，关注PCOS患者的心理健康状况，刻不容缓。本研究通过对PCOS患者进行SAS、SDS的问卷调查，提高大家对PCOS妇女精神及心理层面的认识。

二、材料与方法 研究对象 ① PCOS组 超重/肥胖 （PCOS-Obesity）亚组26例 依据2003年欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）和美国生殖医学学会（ASRM）鹿特丹工作组制定的PCOS诊断标准，入选PCOS组48例，平均年龄（25.35±2.81）岁。 BMI≥或＜25 kg/m2 体重正常（PCOS-Lean）亚组22例

二、材料与方法 研究对象 ②对照组 入选健康体检者及在校女研究生32例。对照组平均年龄（25.50 ±1.88）岁。 超重/肥胖 （CON-Obesity） 亚组17例 入选健康体检者及在校女研究生32例。对照组平均年龄（25.50 ±1.88）岁。 BMI≥或＜25 kg/m2 体重正常 （CON-Lean） 亚组15例

二、材料与方法 研究方法 ①采集基本信息 出生年月、文化程度、初潮年龄、月经周期、妇科B超，既往血糖、血 压、血脂、家族史等相关信息，并询问妊娠生育史，统计生育及未生 育人数； b)由专人测量身高（m）、体重（kg）、腰围（cm）、臀围（cm），计 算体重指数（BMI）和腰臀比(WC)； c)同时予以焦虑自评量表（SAS）、抑郁自评量表（SDS）等自评表评 价受试者的焦虑及抑郁情况；评分越高，表明受试者的焦虑及抑郁倾 向越明显。

二、材料与方法 研究方法 ②血标本的采集和检测 a）性激素：月经规律者于月经周期第3~5天采集晨空腹肘静脉血，月 经稀发及闭经者行阴道或盆腔B超检查无优势卵泡时采血。放射免 疫法检测睾酮（T）、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、 雌二醇（E2）、孕激素（PRO）和泌乳素（PRL）性激素结合球蛋 白（SHBG）和雄烯二酮（A2）。 b）口服葡萄糖耐量试验（OGTT）:葡萄糖氧化酶法检测血糖（BG）、 化学发光法测定胰岛素（FINS）。

二、材料与方法 研究方法 ②血标本的采集和检测 c）ELISA法检测血清Ghrelin及PYY浓度： 30 min Ghrelin Δ- PYY

二、材料与方法 研究方法 ③主要的仪器设备 电子天平;酶标仪； 电热恒温水浴锅； 酶联免疫反应加速仪； 全自动快速洗板机； 低俗台式离心机； 电热恒温水槽 ； 放射免疫γ计数器； 化学发光仪器； 葡萄糖分析仪； -80°C超低温冰箱；

计算 公式 二、材料与方法 研究方法 WHR =腰围（cm）/臀围（cm） BMI =体重（kg）/身高2（m2） HOMA-IR=FINS（mU/L）×FPG（mmol/L）/22.5 计算 公式 WHR =腰围（cm）/臀围（cm） BMI =体重（kg）/身高2（m2） HOMA-β=20×FINS/(FBG-3.5) LH/FSH=LH（mU/L）/FSH（mU/L）

二、材料与方法 研究方法 ⑤统计学方法： 两组均数比较采用独 立样本t检验和配对t检验，4个亚组间的比较采用ANOVA/LSD法 ，指标间关系判定采 用Pearson线性相关和多元逐步回归分析。 以P＜0.05为差异有统计学意义。 应用SPSS 13.0软件完成统计学分析。正态分布的计量资料以 ¯x ± s表示，FINS、HOMA-IR和HOAM-β经对数转化后符合正态分布。

三、结果 对照组 PCOS组 1.PCOS组和对照组一般资料的比较 32 48 25.50±1.88 25.35±2.81 例数(n) 32 48 年龄(y) 25.50±1.88 25.35±2.81 BMI（kg/mm） 24.51±2.73 25.76±2.75* WC(cm) 79.22±6.26 85.96±7.30* WHR 0.86±0.09 0.88±0.07 FPG(mmol/L) 5.06±0.53 5.33±0.52* FINS ln 2.46±0.32 2.98±0.35* HOMA-IR ln 0.97±0.38 1.54±0.37* HOMA-β ln 5.08±0.39 5.42±0.46*

三、结果 对照组 PCOS组 2.PCOS组与对照组性激素的比较 32 48 6.17±1.49 12.73±5.44* 6.61±1.26 例数(n) 32 48 LH（IU/L) 6.17±1.49 12.73±5.44* FSH(IU/L) 6.61±1.26 6.46±1.36 LH/FSH 0.95±0.21 1.58±0.60* T(nmol/L) 0.99±0.37 1.61±0.42* A2(ng/ml) 1.67±0.31 2.73±0.50* SHBG(nM) 69.42±10.74 50.51±6.99*

3.PCOS组及对照组Ghrelin水平变化 三、结果 3.PCOS组及对照组Ghrelin水平变化 组别 0min Ghrelin 30min 对照组 92.48 ±7.24 46.99 ±4.13 PCOS 84.66 ±6.28* 47.18 ±4.75 POCS组空腹Ghrelin水平低于对照组；OGTT中，对照组Ghrelin下降较PCOS组更加显著。

三、结果 4.PCOS组及对照组PYY水平变化 POCS组空腹PYY水平低于对照组；OGTT中， 对照组PYY水平升高较PCOS组更加显著。 组别 0min PYY 30min 对照组 137.89 ±9.38 184.97 ±14.47 PCOS组 127.61 ±9.88* 157.02 ±15.20* POCS组空腹PYY水平低于对照组；OGTT中， 对照组PYY水平升高较PCOS组更加显著。

三、结果 5.PCOS-Obesity和PCOS-Lean亚组空腹Ghrelin及PYY水平 组别(group) 例数(n) 空腹Ghrelin(ng/L) 空腹PYY(ng/L) PCOS-Obesity 26 80.17±4.00 121.13±6.07 PCOS-Lean 22 89.96±3.86* 135.26±7.85* PCOS-Lean亚组空腹PYY及Ghrelin水平均高于PCOS-Obesity亚组。

三、结果 BMI T WC Ghrelin WHR FINSln HOMA-IRln HOMA-βln Pearson相关性分析显示，PCOS组空腹血清Ghrelin浓度与BMI、WC、WHR、FINSln、HOMA-IRln 、 HOMA-βln及T呈负相关。 T WC WHR FINSln HOMA-IRln HOMA-βln Ghrelin BMI

三、结果 6.相关性分析 PCOS组空腹Ghrelin水平与BMI、WC、FINSln相关性分析的散点图。

三、结果 6.相关性分析 Pearson相关性分析显示，PCOS患者空腹血清PYY水平与WC、BMI（r = -0.556、-0.482，P＜0.01)呈负相关，与其他临床指标的相关性差异无统计学意义（P＞0.05）。 PCOS组 空腹PYY WC BMI

三、结果 7.焦虑及抑郁状况分（SDS、SAS） PCOS组 SAS SDS 38±3.5 27 ±3.1 66±11.7* ① 对照组 n=32 VS PCOS组 n=48 ② PCOS-Obesity n=26 PCOS-Lean n=22 VS PCOS组 ③ 未生育组 n=28 已生育组 n=20 VS SAS SDS 对照组 n=32 38±3.5 27 ±3.1 PCOS组 n=48 66±11.7* 52±10.4*

PCOSObesity与PCOS Lean 亚组SAS、 三、结果 7.焦虑及抑郁状况分析（SDS、SAS） PCOSObesity与PCOS Lean 亚组SAS、 SDS标准分的比较 * * * * PCOSObesity n=26人 PCOS Lean n=22人 未生育组 n=28人 已生育组 n=20人

四、讨论——高雄激素血症 1.肝脏： IR抑制肝脏SHBG合成，结合状态的雄激素下降，具有生物学活性的游离睾酮增多，造成PCOS高雄激素血症的临床和/或生化表现。 4.PCOS 起源假说： Dumesic发现妊娠期恒河猴注射雄激素，诱导PCOS动 物模型。胚胎期暴露于宫内的高雄激素水平可导致子代产生与PCOS类似的生殖及代谢特点，宫内高雄激素血症在PCOS发病机制中占有重要作用，也正是PCOS疾病呈现家族聚集性及遗传性的原因之一。 高雄激素血症的临床和/或生化证据是诊断PCOS的标准之一。 PCOS组具有较高的T和A2水平，但SHBG水平显著低于对照组。 2.肾上腺： 高胰岛素血症 肾上腺皮质对促肾上腺皮质激素的敏感性反应。 3.卵巢： ①IGF-1+受体 卵泡膜细胞、颗粒细胞LH合成， ②胰岛素与IGF-1具有很高的同源性，高胰岛素血症 导致部分胰岛素与IGF-1受体结合，IGF-1受体激活 高T/LH血症。

四、讨论——Ghrelin Ghrelin ①PCOS组较对照组、PCOSObesity亚组较PCOSLean亚组，具有 低血清Ghrelin水平； ②PCOS组空腹Ghrelin与BMI、WC 、WHR呈负相关； ③研究显示：Ghrelin与内脏脂肪及皮下脂肪面积呈负相关。 1）Ghrelin虽然能够促进脂肪及能量的摄取，但肥胖PCOS患者中并不存在高Ghrelin水平； 2）Ghrelin浓度随BMI和腹型肥胖指标（WC、WHR）的升高而下降，可能是机体以一种负反馈调节的形式降低食欲、减少摄食，以控制BMI和脂肪组织进一步增加，是机体的保护性反应。 3）Ghrelin在神经性厌食症、恶病质患者中升高而肥胖人群中下降，随体重变化发生代偿性改变,以适应不同能量状态的需求。

HOMA-IR FINS 四、讨论——Ghrelin Ghrelin 相同体质指数 的肥胖人群中 Ghrelin ： IR＜ S Ghrelin与FINS、HOMA- IR呈负相关 HOMA-IR FINS 研究显示 Ghrelin与空腹胰岛素水平负相关，高胰岛素血症和胰岛素抵抗对Ghrelin的影响独立于BMI。 Ghrelin在空腹↑， 餐后↓， 胰岛素释放 节律相反 相同体质指数 的肥胖人群中 Ghrelin ： IR＜ S PCOS注射INS后，Ghrelin下降40%，胰岛素可能是调控Ghrelin水平的生理性或动态性指标。 　 笔者推测PCOS患者空腹血清Ghrelin水平的降低，可能和疾病本身胰岛素抵抗和高胰岛素有关，三者之间相互影响。

低PYY削弱其增加饱胀感和减少能量摄取的作用 空腹状态 餐后状态 PYY与WC、BMI负相关 PCOS组较 对照组PYY 上升幅度较低、 反应更迟钝 Batterham研究：肥胖者内源性PYY水平亦低于非肥胖者，两者在注射了PYY 后，自助餐中热卡摄入量均下降约30% 并推测肥胖人群中并不存在PYY抵抗，内源性的PYY合成或分泌不足可能是导致肥胖的诱因。 ? ? 低PYY削弱其增加饱胀感和减少能量摄取的作用 食欲中枢： 抑制作用 外周：胃肠道 排空、分泌 抑制作用 + 能量摄入增加 能量摄入增加

? 四、讨论——SDS+SAS 3.精神心理压力： PCOS患者处于长期的精神紧张、情绪低落、恐惧、焦虑及抑郁状态，可能会造成大脑皮层功能失调，引起下丘脑-垂体-卵巢功能紊乱，导致卵泡成熟障碍甚至闭经。而规律的月经来潮是女性实现自我评价及认同感的重要指标。 2.从生育上：女性生育是传宗接代、延续香火的重要问题，尤其是农村等经济文化落后地区，导致部分PCOS不孕症患者 视不孕为自身缺陷，担心社会家庭地位下降或自觉羞耻，成为影响中国PCOS患者心理健康水平的重要因素。 1.从外形上：PCOS患者 的肥胖、多毛症状损害女性 特征，绝大多数PCOS患者 对自己外形不满意，失去吸 引力，加重心理负担。心理 应激角度分析，应激及精神 压力均导致肾上腺雄激素水 平升高，与多毛症状互相影 响。 ? 4.问卷中发现： 初潮建立规律的月经周期 月经周期的紊乱

五、结论 1. 2. 3. 初诊的多囊卵巢综合征患者存在显著的肥胖、胰岛素抵抗和高雄激素血症。 初诊多囊卵巢综合征患者内源性Ghrelin及PYY水平异常： PCOS患者空腹血清Ghrelin及PYY浓度低于对照组；OGTT 中Ghrelin下降幅度及PYY升高幅度均低于对照组；PCOS患 者空腹Ghrelin及PYY水平均与体重指数、腰围呈负相关。但 具体机制尚不明确。 3. 多囊卵巢综合征患者存在显著的焦虑及抑郁状态，肥胖及未生育患者尤甚。

论文的不足之处 1.本文仅仅是个横断面观察，未能全面的观察整个OGTT过 中 Ghrelin及PYY变化的曲线。 2.未能观察在二甲双胍、饮食运动等干预后，PCOS患者食欲因子的变化。 3.国内外有关PCOS患者食欲因子的研究激参考文献较少， 未能充分有力的探讨试验结果中的因果关系。

六、致谢 1. 三年的研究生生活即将结束！在此，我要感谢所有关心、帮助及指导我的老师及学长学姐们！尤其要感谢我的导师王长江主任，是您孜孜不倦的教诲、言传身教的影响和慈父般的呵护关爱支持着我顺利结业！导师的恩情，学生将铭记于心并继续努力！ 2. 感谢内分泌实验室老师们，在我的实验过程中给予了莫大的关怀与帮助；感谢内分泌科的老师们在临床工作中给予我宝贵的指导！ 3. 今天也要特别感谢答辩委员会的老师们认真的聆听！ 4. 最后向所有关心和帮助过我的人表示最真心的感谢和祝福！

谢谢！