第八章 药物制剂的设计

第三节 处方前研究

在药物制剂的研究阶段，首先需要对候选化合物的化学、物理以及生物学性质进行一系列的研究，统称为处方前研究（performulation）。 为后期研制稳定且具有适宜生物学特性的剂型提供依据。 主要目的 化合物的结构、稳定性、固态性质、溶液性质以及生物利用度等各种信息。 获得信息

一、化合物的物理化学性质测定 解离常数pKa 1 溶解度 2 油水分配系数 3 固有溶出速率 4

（一）解离常数 pKa 大多数药物是有机弱酸或弱碱化合物，在水中的解离过程为： 弱酸性药物： HA=H++A- 弱碱性药物： B+H+=BH+ 药物的pKa值、环境pH值、药物解离程度及溶解度的关系可以用Handerson-Hasselbach方程表示： 弱酸性药物:        pH=pKa+log[A-]/[HA] 弱碱性药物:        pH=pKa+log[B]/[BH+]

pKa的测定: pKa通常用酸碱滴定法，为50%的酸被中和时所对应的pH值。 364页图15-1 5

（二）溶解度 解离型药物的溶解度与溶液的pH及其解离状态密切相关。 固有溶解度（intrinsic solubility, S0）：非解离型分子的溶解度。 表观溶解度：在特定pH下的药物的溶解度S，为其固有溶解度S0和解离型分子的溶解度SA-之和： S=S0+SA-

固有溶解度可以通过抑制化合物的解离来测得。 以弱酸性药物为例，在0.1mol/L盐酸中测定的溶解度可认为是固有溶解度。 固有溶解度已知时，可根据下式计算其他pH下弱酸性药物的溶解度。 S=S0+SA=[AH]+[A-] S=S0﹛1+[H]+/Ka﹜

（三）油水分配系数 Koctanol= 油/水分配系数 （partition coefficient，P）是药物分子亲脂特性的度量，在药剂学研究中主要用于预见药物对在体组织的渗透或吸收难易程度。 采用lgP作为参数，lgP值越高，说明药物的脂溶性越强。 最常用的是水和正辛醇体系。 有机相药物浓度 Koctanol= Co Cw 水相药物浓度

（三）油水分配系数 测定油水分配系数时，药物浓度均是指非解离型药物的浓度。 表观分配系数：直接根据药物在水相中的浓度（非解离型和解离型药物的浓度之和）计算得到的油水分配系数。

（四）固有溶出速率 固有溶出速率的研究有助于评价该化合物在体内 可能出现的生物利用度问题。 溶出：是指固体药物加入到溶剂后 ，药物分子离开固体表面而逐渐进 入溶剂的动态过程，溶出速率则描 述了溶出的快慢程度。 10

（四）固有溶出速率 固有溶出速率反映出相同化合物的不同晶型和盐 型，在溶解快慢方面的差异。 11

（四）固有溶出速率 测定方法： 要固定表面积，但又不阻碍药物自身的溶解过程。压片 后还需要用X光衍射等方法确认待测化合物的晶型。 12

固有溶出速率的影响因素 溶解度 粒度 粉末可润 湿性 溶出速率主要取决于 晶型 缓冲液 pH值

二、原料药的固态性质 盐型 1 多晶型 2 吸湿性 3 粉体学性质 4

（一）盐型 大部分小分子药物为弱酸性或弱碱性。为了改善结晶度和溶解度，常常制备为不同的盐型。 钠盐、钾盐 羧酸盐、盐酸盐、硫酸盐 为了减少药物的溶解，可选择制备难溶性盐或不溶性盐。 乙酰琥珀酸红霉素

盐型对药物影响 溶解度与溶出速率 熔点 吸湿性 多晶型

（二）多晶型 同一化合物的晶体在固态时具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，称为多晶型现象（polymorphism）。

（二）多晶型 产生大小不等的晶格能 多晶型物质 物理晶格结构不同 固体制剂研究必须对化合物晶型进行精确表征和控制 不同的熔点、密度、溶解度、溶出速度以及化学稳定性 不同的生物利用度和生物活性 固体制剂研究必须对化合物晶型进行精确表征和控制

（三）吸湿性 药物从周围环境中吸收水分的性质称为吸湿性（hygroscopicity）。 吸湿程度一般取决于药物的性质与周围空气中相对湿度(relative humidity，RH)。 药物的水溶性不同，有不同的吸湿规律。

（四）粉体学性质 粒子形状、大小及分布 孔隙率 密度 表面积 流动性和可压性 附着性和吸湿性 专门研究药物及辅料的这些性质与加工过程的关系对于固体制剂产品的内外在质量和生产的安全顺利进行越来越重要，形成了专门的学科，即粉体学。

三、稳定性和配伍研究 （一）药用化合物的稳定性 药物在各种条件下的稳定性以及破坏其稳定性的机制，也是处方前研究的重要内容。 pH 温度 光 氧气 水分 辅料 药物在各种条件下的稳定性以及破坏其稳定性的机制，也是处方前研究的重要内容。

（二）辅料的配伍研究 药物的稳定性也与药用辅料的稳定性及药物之间的 潜在相互作用有关。 在处方前研究必须强调药物与各类常用药用辅料的 配伍研究，考察药物与辅料配伍时的稳定性。

四、处方前生物药剂学研究 药物的吸收 1 生物药剂学分类系统 2 候选化合物的药代动力学研究 3

（一）药物的吸收 崩解和 溶出 pH变化 跨膜 转运 药物的口 服吸收 酶作用 胃排空 时间 肠道转运 时间

（一）药物的吸收 排泄物 肝肠循环（缓释） 肠代谢 理化降解 肝 胆囊 肝脏代谢 药物主动转运、 被动扩散 中央室 外周室 第三室 胃 十二指肠 空肠1 空肠 回肠1 回肠2 回肠3 回肠4 结肠 未释放的 排泄物 未溶解的 溶解的 膜渗透性 肠代谢 门静脉 理化降解 肝 胆囊 肝动脉 肝脏代谢 药物主动转运、 被动扩散 中央室 外周室 第三室 肾和其他肝外清除

（二）生物药剂学分类系统 BCS Ⅰ 高溶解性 高渗透性 BCS Ⅱ 低溶解性 BCS Ⅲ 低渗透性 BCS Ⅳ 渗透性 溶解度

（三）候选化合物的药代动力学研究 处方前工作，主要涉及药物自身的体内动力学性质和参数的测定，以便在后期研究中，针对药物自身的体内分布、代谢、排泄特性，结合其物理化学性质，设计合适的给药途径和剂型。

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