神经母细胞瘤 神经母细胞瘤

神经母细胞瘤(neuroblastoma，NB)又称成神经母细胞瘤，是威胁儿童生命的儿童多见的恶性肿瘤之一，据文献报告它是儿童恶性肿瘤中排列在急性白血病、脑瘤和恶性淋巴瘤之后发病率占第四位的肿瘤。

NB属交感神经系统肿瘤，系由未分化的交感神经细胞听组成，具有高度恶性，近20余年来虽然在NB的生物学特性、诊断和治疗上有较大进展，但死亡率仍高，主要是由于大部分病例诊断时已属晚期。神经节细胞瘤则是由分化成熟的交感神经细胞组成的良性肿瘤。

[发病率] 据Gersos等报告NB的发生率在10000个出生活婴中就有l例，根据美国小儿死亡率统计，在出生到4岁时为l／l0万，5—9岁为0.4／l0万。上海新华医院l963~l992年间诊断NBl29例，神经节细胞瘤14例。年龄最小为43日，50％在＜3岁，其余的50％亦多在＜5岁，l0岁后极罕见。男性多于女性，新华医院的129例中男性83例，女性46例。

病因 在胚胎早期，原始神经嵴产生交感神经元细胞(sympathogonia)，后者移行到各部位形成神经母细胞和肾上腺髓质的嗜铬母细胞，以后成熟为正常的交感神经节和肾上腺髓质。根据细胞的分化情况可形成正常组织或肿瘤。

凡有交感神经元细胞的部位都可发生神经母细胞瘤，如颅内、眼眶内和颈后侧部位，但较少见，常见部位为胸脊柱旁，尤其是在腹膜后，偶尔亦发生在盆腔，但诊断时肿瘤已广泛播散，常不能确定何处为原发病灶。据文献报告为：腹部65％，纵隔15％，盆腔4％~5％，颈3％，其他部位包括无法确定者占10％左右。

[病理表现] (一)神经母细胞瘤 1．肉眼检查 早期尚规则，发展为多结节，质地较硬，色泽灰紫，伴许多出血坏死区，有时呈假囊肿状，组织脆弱极易破裂。早期有包膜但极为菲薄，较晚期时多已突破包膜无明确的界限，并浸润邻近淋巴结。神经母细胞有通过椎问孔伸展到椎管的倾向，形成哑铃状囊肿。也有伸展到肋间隙和腹膜后肌肉。

2．光镜检查 NB有密集成巢或小叶的未分化原始细胞，胞浆极少，核染色较深，颇似淋巴细胞，肿瘤细胞并不一致，可见到多少不等的分化较好的细胞，肿瘤细胞和原纤维突可排列呈菊花状，这是NB的典型病理表现。较常见的是原纤维在细胞巢之间形成神经纤维网。核分裂数目变化较大，继发性出血、坏死和钙沉积较为多见。

3。电镜检查 可见含有纵形排列的微小管外围齿状突起，其特点是有电子致密核心 的有包膜的小圆颗粒1即瘤细胞胞浆内聚集的儿茶酚胺，亦称为分泌颗粒。

(二)神经节细胞瘤、 大体形态是一较规则的肿物，颜色灰白，质地坚硬，腹部的巨大神经节细胞瘤常紧 密地附着在肠系膜根部，与大血管粘连成一块，不易剥离。在光镜下可见到许多成熟的 神经节细胞2包围在增生的基质中，内含大量有雪旺鞘的神经纤维。

(三)神经节细胞母细胞瘤 是处于神经节细胞瘤与神经母细胞瘤之间的一种肿瘤，在肿瘤中混杂有成熟的细胞 和未分化的原始细胞，以及两者之间的各种成熟度的过渡型细胞，因此，为了判断肿瘤 的恶性程度，必须在肿瘤的各个部位作多个切片，有时肿瘤含有成熟部分和含未成熟细 胞两个部分。

[生物学特征] 神经母细胞瘤在生物化学、细胞遗传学和癌基因、分子生物学方面有其一定的特征 性表现。 (一)生物化学特征 神经母细跑瘤虽由胚胎细胞组成，但亦具有分泌功能，可合成儿茶酚胺9其代谢产物则从尿中排出。神经节细胞瘤则无分泌功能。

儿茶酚胺分解的主要过程。神经母细胞能合成去甲肾上腺素，但它往往在肿瘤细胞中被分解，并以甲氧基—经基—苯基—乙二醇(methyl—hydroxy—phenyl—glycol，MHPG)的形式释放到循环中，该物质无升压作用，它转化为香草扁桃酸(vanillylmandelic，VMA)由尿中排出。有些神经母细胞只合成儿茶酚乙胺(dopamine)，并可以以此种形式排出，但一般是分解为高香草酸(homo vanillic acid，HVA)而从尿中排出。

(二)细胞遗传学特征 经NB细胞的细胞遗传学研究，证实约80％病例有异常表现。最常见的是染色体短臂的缺失或重排，有多种畸变核型，其中1p和14q异常仅见于肿瘤进展恶化的患儿，常见的断裂点位于1p13，1p22、lp32和1p36等。

(三)单克隆抗体 Kohler和Milstein在1975年首创杂交瘤技术，用该技术进行肿瘤定位分类和鉴别诊断NB特异性抗血清试剂已开始应用于临床。但与CML、APL细胞有交叉反应，可以籍助细胞形态、细胞化学(POx)染色作鉴别，CML和APL呈阳性反应，而NB细胞则呈阴性反应。

(四)NB的相关癌基因 NB发病中N—myc基因被激活并扩增，其因果关系尚不明，但N—myc基因扩增倍数越大者其预后越差。NB骨髓转移与N—myc扩增有关。无N—myc基因扩增组的预后远比扩增组好，而且扩增倍数越高，预后越 差。

[临床表现和诊断] ’ (一)神经母细胞瘤 鉴于神经母细胞瘤原发灶部位不一以及早期转移扩散之特点，故其临床表现呈多样性。不规则发热是常见的表现，常误诊为感染性疾病。骨髓转移引起贫血发生率也较高，腹部肿块、淋巴结肿大颇为常见。

由于颅骨眼眶转移发生突眼、头部包块，骨转移导致骨关节酸痛，脊髓受压常引起下肢瘫痪，肝脏肿大也为突出的症状，婴儿NB肝肿大常误诊为肝母细胞瘤，此外，顽固性腹泻是NB的一个特征性症状，这是由于血管活性肠肽分泌过多之故。

(二)神经节细胞瘤 是儿童多见的良性肿瘤，约l／3起源于颈部或胸部交感神经节，2／3起源于肾上腺和腹部盆腔交感神经节。新华医院曾有腹膜后8例，纵隔3例，颈部3例。腹部肿块往往质地坚硬，无压痛，偶有间隙性腹痛。纵隔肿瘤可引起刺激性干咳，严重时呼吸困难。若哑铃状肿瘤伸入椎间孔可引起不同程度的截瘫。颈部肿瘤亦可引起Horner综合征，少部病人可有高血压。患儿全身状况尚好，无长期发热、消瘦、贫血等全身症状。

[实验室诊断] (一)外周血象 NB患儿多有轻度或中度贫血(60~100g/L)，骨髓转移程度严重则贫血更为显著，多为正色素正细胞性贫血。白细胞数多偏低[(3~l0)×109／L]，中性粒细胞左移，胞浆中易见中毒颗粒，可见少数幼粒及幼红细胞，常能见到类似异型淋巴样的大细胞，这些细胞可能为成熟的瘤细胞。

若骨髓中瘤细胞占优势时，外周血中可见散在的瘤细胞或瘤细胞团。血小板计数多无大的变化，骨髓中瘤细胞异常增殖时血小板减少，病危时可并发DIC。

(二)骨髓象 NB极易发生骨髓转移，其骨髓象表现为： ①瘤细胞轻度浸润时，表现为增生活跃，造血细胞(粒、红、巨三系)大致正常，少量NB细胞混杂于正常造血细胞之间。血片中未见瘤细胞，但血小板呈大堆聚集，这种现象是瘤细胞髓内转移的先兆。

②中度浸润时，少量NB细胞在骨髓内分裂增殖，排挤造血细胞，而造血细胞吞噬杀伤瘤细胞二者抗衡，导致骨髓呈暂时的空虚状态，此时骨髓象呈增生减少状态并常发生干抽现象。

重度浸润时，骨髓中瘤细胞继续分裂增殖，占据了整个骨髓池，此时骨髓增生由减低转向增生活跃甚至极度活跃。NB细胞占绝对优势，比率甚至高达90％以上。易被误诊为白血病，骨髓中NB瘤细胞呈菊花团样排列。经化疗后骨髓象朝反向转化，重度~中度~轻度，直至瘤细胞罕见、消失。

(三)单克隆抗体 用F3—2l系列单克隆抗体对大多数NB瘤细胞有反应，其反应率高达90％。F3抗体在各类白血病中仅对CML和APL有交叉反应，但可籍细胞形态、细胞化学(POX)作鉴别。

四)医学影像学检查 X线平片可见原发灶或转移灶密度增深的肿块阴影，肿块中常有程度不同的斑点或斑块状钙化阴影。X线平片可见被肿瘤破坏的颅骨、长骨。有虫蛀样骨质缺损、骨质疏松(溶骨性病变)或点状骨质破坏，可伴有骨膜反应，病理性骨折．腹部平片可见腹部肿块阴影并推移胃肠道移位。静脉肾盂造影可见到位于肾上极部位肿瘤增大压迫，肾盂输尿管移位。

CT、MRI扫描可查见深部的隐蔽的原发灶和转移灶。并可查及肿块的大小部位 与周围脏器以及血管之间的关系。B型超声波检查也可探及各肿瘤的部位大小以及转移的深部淋巴结。

(五)生化检查 24小时尿VMA总量的测定，正常值为4.75~13.1mg／24h尿。VMA或HVA的测定是确诊NB的重要依据之一；动态追踪检测可了解病情的好转、恶化或复发。

[转移] · NB转移可发生很早，可经淋巴途径也可经血行播散，在任何年龄阶段骨骼转移率极高，婴儿患者肝脏转移较为突出，神经节细胞瘤则为良性，不发生转移。 (一)淋巴结转移 、 在初期以局部区域淋巴结多见，腹部较胸部更为显著，远处淋巴结转移以左侧锁骨上淋巴结较多见，常伴有颈部和其他部位淋巴结转移。

二)骨转移 为最多见，诊断时约有80％患儿已有骨转移。临床常因骨、关节疼痛来诊而被诊为风湿性关节炎。颅骨转移多见，颅骨、颧骨尤其是眼眶骨转移，眼球突出，眼睑下瘀血表现易被引起注意而作出诊断。骨髓腔广泛浸润时临床出现较明显的贫血和血小板减少易被疑诊为白血病，骨髓穿刺可见NB瘤细胞集结成菊花团状，若肿瘤细胞分散较少，则不易辨认和鉴别诊断，故常需多次多部位穿刺。

(三)NB肝转移 · 在6个月以下的婴儿较多见，且迅速增大形成巨肝，年长儿NB肝转移并不多见，偶 尔出现于非常晚期的患儿。

四)皮下转移 在NB患儿中颇为多见，有单一性的或多发性的，皮下结节质地较硬，直径为1~2cm，稍有活动，皮下转移对预后无明显影响。因为多数为成熟的细胞所组成，有的则是神经节细胞瘤，可自动消失。

[预后] 神经母细胞瘤预后多数不良，其原因主要由于大多数患儿诊断时已属晚期，有远处及多脏器转移，而神经节细胞为良性并不向恶性转化，预后良好。肿瘤被切除后不复发，若未能被完全切除，经长期随访也可有缩小趋势。

神经母细胞神经节混合肿瘤，在手术时未能被完全切除时，化疗又不能完全杀灭NB瘤细胞，则NB这部分的肿瘤将仍可发展并转移，这种混合性肿瘤的进展可用生化检测来判定NB瘤细胞的进展状态，混合性肿瘤的预后取决于NB细胞所占的份量多少而定，NB瘤细胞所占比率越大预后越差。

决定NB预后因素有下述项目 (一)年龄 1岁以内婴儿NB比年长儿预后明显较好，尤其在初生3个月内NB的自然消失率高，据文献统计，2年生存率＜l岁组约47％，l一2岁组为13％，＞2岁组是7％。

(二)原发部位 颈部和胸部的NB预后较腹部者佳，主要是因为该处原发肿瘤所致的临床征象(颈部肿块、咳嗽和呼吸困难等)易被发现，故多能早期诊断早期治疗。但后上纵隔的NB来源于胸感觉神经根神经节，而不是交感神经节，因为VMA增高数远不及源于腹部的NB；在组织学上往往为低度恶性，而腹部NB源自肾上腺者预后又较源自交感神经节者为佳，因为后者多浸润大血管，故不易被手术切除。

(三)肿瘤分期 1988年世界儿童肿瘤学家共同制定一个国际神经母细胞瘤分期方案(INSS)，现被广泛采用，分期应用阿拉伯数字l，2，3，4及其亚期。

国际分期(INSS，1991)： 1期：肿瘤局限于原发区域，肉眼完整切除，有或无显微镜下残留病变，同侧和对侧 淋巴结镜下呈阴性。 2A期：单侧肿瘤肉眼未被完整切除，显微镜下同侧和对侧淋巴结阳性。 2B期：单侧肿瘤肉眼被完整或不完整切除，同侧区域性淋巴结阳性，对侧淋巴结阴性。

3期：肿瘤浸润超过中线，区域性淋巴结被或末被累及；或单侧肿瘤对侧淋巴结受累；或中线肿瘤双侧被侵犯，或双侧区域性淋巴结受累。 4期：肿瘤扩散到远处淋巴结、骨、骨髓、肝和(或)其他脏器。 4s期：局限．性原发肿瘤，如同l期或2期，有限于肝、皮肤和(或)骨髓的扩散。

组织病理学 NB的瘤细胞成熟程度可有很大的差异，可由完全未分化的细胞到完全成熟的细胞 组成，NB组织病理学可分为4级，其中未分化瘤细胞愈多预后愈差。病理分级用罗马字 母Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级表示。

Ⅰ级：主要为分化良好的细胞组成，成熟细胞＞50％。 Ⅱ级：主要为未分化的细胞组成，成熟细胞在5％~50％之间。 · Ⅲ级：几乎全部为未分化的细胞组成，成熟细胞＜5％。 Ⅳ级：完全为未分化的细胞组成，见不到成熟的细胞。

肿瘤的自然消失和成熟 NB瘤细胞可在初生几个月内自动退化，这种情况并非罕见；其次可能发生肿瘤细胞转变为成熟细胞，成为良性的神经节细胞瘤，但比前种情况少见得多；再者肿瘤末被完全切除，患儿继续生存，肿瘤逐渐消失，还有一种情况是肿瘤患儿只接受一种非特异性（非化疗）的治疗VB12。