住院-出院患者血糖管理

主要内容 住院患者血糖管理 出院患者的胰岛素治疗方案转换 门冬胰岛素30研究对临床治疗的启示 病例分享 Best practice sharing of novomix30 usage Experiences in combination with OADs and novomix30 Experiences in start, adjustment and optimization of novomix30 dose Flexible usage of novomix30

糖尿病住院患者的住院时间及费用显著增加 总住院费用（元） 住院时间（天） * * * 两组相比P<0.001 非糖尿病 有糖尿病 * 两组相比P<0.001 回顾分析1995至2009年在北京协和医院各科住院患者， 图中所列是2005-2009年的数据，糖尿病患者19636人，非糖尿病患者233836人 付勇, 赵维纲.中华临床营养杂志. 2010,18:72-76.

ICU高血糖患者：强化治疗减少住院时间、节省费用 实验室费用 药物费用 影像费用 总费用 17.2% 20% 21.2% 11.7% 21% 16.1% 强化治疗减少的比例 纳入1600例ICU患者，常规组800人，强化治疗控制血糖组800人 ICU高血糖患者接受强化治疗控制血糖可有效减少住院时间、节省费用，根据幻灯片中显示的研究数据，住院时间可缩短20%，住院费用减少16.2%。 一项研究纳入1600例ICU患者，其中常规组800人，另外800人为强化治疗组(血糖水平控制在80 -140 mg/dL)，两组年龄、性别、种族、APACHE II评分等均匹配，分析强化治疗对患者的经济影响。研究结果显示：与基线未接受强化治疗的患者人群相比，ICU高血糖患者接受强化治疗后，可有效减少住院时间，基线人群入住ICU的时间为79,351小时，而强化治疗组则减少至65,688小时，降低幅度达到17.2%，除此之外，还能减少由ICU转入普通病房后的住院时间，另外能够减少实验室、影像学检查的费用以及药物的费用，总之总的医疗费用降低16.1% Study objectives: To assess the effect of an intensive glycemia management protocol on the cost of care of a heterogeneous population of critically ill adult patients. Design: Economic analysis of a 1,600-patient “before-and-after” study of intensive glycemia management. Setting: Fourteen-bed mixed medical-surgical adult ICU of a university-affiliated community teaching hospital. Patients: Eight hundred consecutive admissions to the ICU prior to the institution of an intensive glucose management protocol were compared to the first 800 patients admitted to the ICU following institution of the protocol. Interventions: Cost data were analyzed using the comprehensive database of the ICU as well as other hospital data repositories. Measurements and results: The ICU database was used to quantify the major components of the cost of care. The analysis includes costs associated with ICU and non-ICU patient days, ventilator days, and laboratory, pharmacy, and radiology services. Comparing the baseline and treatment periods, there were decreases in patient days in the ICU; ventilator days; total laboratory, pharmacy and radiology costs; and post-ICU hospital length of stay. The net annualized decrease in costs during the treatment period was $1,339,500, or $1,580 per patient. Conclusions: The institution of a program to intensively monitor glucose levels and treat even modest hyperglycemia in the ICU was associated with substantial cost savings. This finding, in conjunction with the previously demonstrated improvement in mortality and morbidity, strongly supports the adoption of this intervention as a standard of care in the ICU. Krinsley JS, et al. Chest 2006;129:644–50

非ICU高血糖患者：规范的血糖管理减少住院时间 未进行规范血糖管理 规范血糖管理 P=0.01 规范血糖管理可减少住院 高血糖患者的住院时间 从而减少住院费用，提高 病床周转率 4.3% 平均住院时间（天） Objective: (1) To determine the financial implications associated with changes in clinical outcomes resulting from implementation of an inpatient diabetes management program and (2) to describe the strategies involved in the formation of this program. Methods: The various factors that influence financial outcomes are examined, and previous and current outcomes are compared. Results: Associations exist between hyperglycemia, length of stay, and hospital costs. Implementation of an inpatient diabetes management program, based on published guidelines, has been shown to increase the use of scheduled medications to treat hyperglycemia and increase the frequency of physician intervention for glucose readings outside desired ranges. Results from implementing this program have included a reduction in the average glucose level in the medical intensive care unit through use of protocols driven to initiate intravenous insulin once the glucose level exceeds 140 mg/dL. Additionally, glucose levels have been reduced throughout the hospital, primarily because of interactions between diabetes nurse care managers and the primary care team. Associated with these lower glucose levels are a decreased prevalence of central line infections and shorter lengths of stay. The reduction in the length of stay for patients with diabetes has resulted in a savings of more than $2 million for the year and has yielded a 467% return on investment for the hospital. Conclusion: Improved blood glucose control during the hospitalization of patients with known hyperglycemia is associated with reduced morbidity, reduced hospital length of stay, and cost savings. The implementation of an inpatient diabetes management program can provide better glycemic control, thereby improving outcomes for hyperglycemic patients while saving the hospital money Newton CA, et al. Endocr Pract. 2006;12 Suppl 3:43-8.

住院患者的高血糖管理趋于一体化 2009 2012 高血糖是住院患者获得理想治疗效果的 不利因素，这一点已经成为共识1 2004 自2004年来，AACE、ADA和AES等陆 续发表针对住院患者血糖管理建议2-4 指南对住院患者“家—医院—家” 一体化管 理进行了明晰阐述和推荐，血糖管理更趋完 善4 首先，高血糖是住院患者获得理想治疗效果的不利因素，这一点已经成为共识。自2004年来，AACE、ADA和AES等陆续发表针对住院患者血糖管理建议。2012年，美国内分泌学会（AES）发表了一份关于非重症患者血糖管理的指南，该指南基于大量的临床观察及试验结果，提出了对所有住院患者进行一体化血糖管理的思路。指南对住院患者“家—医院—家” 一体化管理进行了明晰阐述和推荐，住院患者的血糖管理更趋完善。 1.母义明. 中国糖尿病杂志 2013; 21(1):93-96. 2.Garber AJ, et al. Endocr Pract.2004;10:77-82. 3.Moghissi ES, et al. Endocr Pract. 2009 May-Jun;15(4):353-69. 4.Umpierrez GE, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 (1): 16–38

住院期间推荐使用胰岛素控制高血糖 住院患者高血糖管理 包含基础、餐时的胰岛素强化治疗方案为 非重症患者的首选 胰岛素 (推荐使用) 皮下胰岛素注射 (非重症患者) 静脉给予胰岛素(重症患者) OADs 一般不推荐 包含基础、餐时的胰岛素强化治疗方案为 非重症患者的首选 患者住院期间推荐使用胰岛素控制高血糖。2012年AACE非重症住院患者高血糖管理指南明确推荐，对所有住院患者高血糖首选胰岛素进行治疗，口服降糖药在指南中不推荐使用，既往家中使用口服降糖药的高血糖患者入院后需停掉降糖药，启用胰岛素进行治疗。指南中还明确推荐，对非重症住院患者进行皮下胰岛素注射方式治疗，各种皮下胰岛素注射方案中，基础——餐时皮下注射方案是治疗的首选方案。重症患者指南推荐静脉给予胰岛素。 1.Umpierrez,et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 (1): 16-38. 2. Moghissi ES, et al. Diabetes Care. 2009; 32 (6): 1119-31 3. ADA. Diabetes Care 2013; 36 (suppl 1): s11-66

基础-餐时胰岛素方案更为灵活、精细 基础-餐时胰岛素方案可以提供最精细、最灵活的餐时-胰岛素覆盖 2012 ADA/EASD声明 基础-餐时胰岛素方案可以提供最精细、最灵活的餐时-胰岛素覆盖 基础-餐时胰岛素治疗更为灵活，能够根据每一餐的进食量分别调整每一餐的胰岛素剂量 2011 AACE指南 Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79. Handelsman Y, et al. Endocr Pract. 2011; Suppl 2:1-53.

基础－餐时胰岛素治疗方案的适用人群及优势 基础-餐时胰岛素方案适用于非重症住院患者，包括以下特殊患者1： 患者人群 围手术期 手术前所有1型糖尿病患者，术后正常进餐的1型糖尿病患者 手术前需要胰岛素治疗或口服降糖药控制不佳的2型糖尿病患者，术后病情好转且饮食恢复的2型糖尿病患者 特殊情况 静脉持续胰岛素滴注改为皮下胰岛素注射的患者 接受肠内或肠外营养、可能有糖尿病的高血糖患者 (血糖＞7.8 mmol/L) 高血糖且正在应用糖皮质激素的患者 基础-餐时胰岛素方案的优势： 适用于住院患者，尽可能模拟生理性胰岛素分泌，方便剂量调整，降低低血糖的发生，减少血糖波动2，从而可更好的管理住院血糖，缩短住院时间。 基础-餐时胰岛素方案适用于非重症住院患者，包括以下特殊患者：手术前所有1型糖尿病患者，术后正常进餐的1型糖尿病患者、手术前需要胰岛素治疗或口服降糖药控制不佳的2型糖尿病患者，术后病情好转且饮食恢复的2型糖尿病患者。还有特殊情况下的患者，如静脉持续胰岛素滴注改为皮下胰岛素注射的患者、接受肠内或肠外营养、可能有糖尿病的高血糖患者 (血糖＞7.8 mmol/L)、高血糖且正在应用糖皮质激素的患者。 基础-餐时胰岛素方案适用于非重症住院患者的优势就在于，该方案可以做到尽可能模拟生理性胰岛素分泌，方便剂量调整，降低低血糖的发生，减少血糖波动，从而可更好的管理住院血糖，缩短住院时间。 1. Umpierrez,et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 (1): 16-38 . 2. 米歇尔. 等. 糖尿病天地·临床刊. 2011; 5 (12): 536-511

中国住院患者门冬胰岛素+地特胰岛素治疗：更好的血糖谱 58例T2DM住院患者，随机接受门冬胰岛素+地特胰岛素或人胰岛素治疗2周 门冬胰岛素+地特胰岛素(基线) 门冬胰岛素+地特胰岛素(2周) NPH+短效人胰岛素 (基线) NPH+短效人胰岛素 (2周) 患者自测血糖（mmol/L） 这是来自诺和诺德注册研究3954研究的结果，3954研究是在中国23家研究中心进行了一项为期2周、随机、开放、平行对照的临床试验，设计原理是希望为中国医生和医疗保健人员提供必要的数据，幻灯片展示的结果对这项大型研究中的58例患者进行的分析，比较门冬胰岛素+地特胰岛素±二甲双胍的基础−餐时方案（类似物组）是否优效于低精蛋白锌胰岛素+可溶性人胰岛素±二甲双胍方案（人胰岛素组），研究结果显示门冬胰岛素+地特胰岛素治疗中国住院患者：更好的血糖谱 通过8点血糖谱我们能看到，门冬胰岛素+地特胰岛素控制血糖的情况优于NPH+HIS治疗，且更平稳。 目的 评估对于已接受每日一次基础胰岛素/每日两次预混胰岛素单用或联合口服降糖药物治疗但血糖控制欠佳的住院2型糖尿病患者，地特胰岛素+门冬胰岛素±二甲双胍的基础−餐时方案（类似物组）是否优效于低精蛋白锌胰岛素+可溶性人胰岛素±二甲双胍方案（人胰岛素组）。方法 将患者随机分入类似物组或人胰岛素组，住院治疗2周并进行有效性及安全性比较。结果 来自6所治疗中心的58例患者进入研究，每治疗组各29例。治疗后两组的8点血糖均值较治疗前显著下降，下降值分别为类似物组−2.84 mmol/L，人胰岛素组−2.80 mmol/L（两组间P = 0.9157）。两组不良事件、低血糖事件的发生率均较低，无严重药物不良反应和严重低血糖报告，类似物组较人胰岛素组的总体低血糖事件（P = 0.0056）和日间低血糖（P = 0.0263）的发生率均显著偏低。结论 胰岛素类似物与人胰岛素的基础−餐时胰岛素强化方案均可有效改善2型糖尿病住院患者的血糖控制情况，但胰岛素类似物治疗的总体低血糖和日间低血糖风险较人胰岛素治疗更低。 郭晓蕙,等. 中国糖尿病杂志. 2014;22(1): 37-41

中国住院患者门冬胰岛素+地特胰岛素治疗：低血糖更少 P = 0.0056 P = 0.0263 门冬胰岛素+地特胰岛素 NPH+短效人胰岛素 低血糖发生率（次/患者/年） *因夜间低血糖与轻度低血糖发生率低，未能进行相应的统计学分析 门冬胰岛素+地特胰岛素治疗中国住院患者低血糖更少，与NPH+HIS治疗组相比，门冬胰岛素+地特胰岛素减少夜间、日间、轻度低血糖 。 郭晓蕙,等. 中国糖尿病杂志. 2014;22(1): 37-41

主要内容 住院患者血糖管理 出院患者的胰岛素治疗方案转换 门冬胰岛素30研究对临床治疗的启示 病例分享 Best practice sharing of novomix30 usage Experiences in combination with OADs and novomix30 Experiences in start, adjustment and optimization of novomix30 dose Flexible usage of novomix30

用药次数越多患者依从性越差 依从性对长期的血糖管理至关重要,需要找到疗效与方便性的平衡 每日用药次数和患者依从性的荟萃分析结果 (n=76 RCTs) 依从性% 组间P<0.001 每日1次 每日2次 每日3次 每日4次 依从性对长期的血糖管理至关重要,需要找到疗效与方便性的平衡 Cardiology in Review 2007;15: 257–263.

出院血糖管理 住院前血糖控制较好（HbA1c<7%）且对之前的降糖治疗无禁忌症的患者 可采用住院前的胰岛素方案或口服降糖药方案 至少在出院前一天转换为出院后的胰岛素治疗方案，以评估该方案的有效性 和安全性 出院时给予患者及其家属书面或口头的降糖治疗方案 1.Umpierrez GE, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 (1): 16–38 2. 2013年版《中国2型糖尿病防治指南》

预混胰岛素每日2次注射可同时提供基础和餐时胰岛素 餐时胰岛素每日3次 4:00 25 50 75 16:00 20:00 24:00 午餐 晚餐 Plasma insulin µU/ml 8:00 12:00 基础胰岛素每日1次 早餐 预混胰岛素每日2次 示意图 基础胰岛素 餐时胰岛素 预混胰岛素 餐时胰岛素 餐时胰岛素

胰岛素治疗选择的金字塔： 预混胰岛素每日2次治疗方案是模拟生理和应用便利的平衡之选 更好地模拟生理性胰岛素分泌 应用更方便 Best practice &research clinical gastroenterogy 2002；3(16)：475－492

院内基础-餐时胰岛素治疗的出院降糖方案选择 出院时若患者血糖控制良好，在其内生胰岛功能尚存的前提下，可以转为更为简便、经济的治疗方案，以提高患者依从性。 预混胰岛素是目前中国应用最为广泛的胰岛素剂型，通过同时提供基础和餐时胰岛素，达到兼顾空腹和餐后血糖的目的，而且注射次数少于基础-餐时方案，便利性更佳，适合患者长期坚持。 对于中老年患者而言，使用预混胰岛素类似物还可避免基础和餐时胰岛素识别和注射不当的风险，安全性更高。 Yang WY. CMT. 2014 Jul 8th.

基础-餐时强化治疗转为门冬胰岛素30 进一步降低HbA1c且低血糖风险低 A1Chieve®研究：一项为期24周、国际多中心、前瞻性、开放标签的观察性研究 甘精-餐时强化转预混 NPH-餐时强化转预混 总体低血糖（事件/患者-年) 1.5 # 3.4 * 重度低血糖（事件/患者-年) 0 ** 0 * 夜间低血糖（事件/患者-年) 0 # 0.8 * 10.2 基线HbA1c（%） 10.2 9.5 Premix Basal± prandial 2.5* -1.9* HbA1c降幅（%） n = 1,024 和基线值比较*P<0.001, **P<0.05, #P<0.01 在临床实践真实世界进行的大型观察性、国际多中心、非干预性胰岛素类似物研究——A1chieve研究中，全球66726例T2DM患者有1024例既往采用了基础[甘精胰岛素或精蛋白锌胰岛素（NPH）]-餐时胰岛素治疗，其基线HbA1c达标率（＜7%）也仅为3.3%（甘精胰岛素-餐时，n=211）和7.6%（NPH-餐时，n=684） A1chieve研究亚组分析显示，既往采用基础-餐时胰岛素治疗，基线糖尿病病程平均为9.4年（甘精胰岛素组）和10.0年（NPH组）、基线HbA1c平均为10.2%（甘精胰岛素组）和9.5%（NPH组）的患者转为门冬胰岛素30每日2次注射治疗24周， HbA1c和空腹血糖均较基线显著降低（P值均＜0.001）。同时，报告任何低血糖、严重低血糖或夜间低血糖的发生率也显著降低（P值均＜0.05），患者健康相关生活质量（HRQoL）得到显著改善（表，P＜0.001）。 G. Dieuzeide, et al. Prim. Care Diab. (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.pcd.2013.07.005

多数患者治疗终点时仍维持每日2次注射方案 基础-餐时强化治疗转为门冬胰岛素30 A1Chieve®研究：一项为期24周、国际多中心、前瞻性、开放标签的观察性研究 其他 6% 甘精-餐时强化转预混治疗24周 NPH-餐时强化转预混治疗24周 G. Dieuzeide, et al. Prim. Care Diab. (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.pcd.2013.07.005

指南强调“药物有效性、安全性和卫生经济学因素是选择治疗药物的重要因素” 方便性 药物经济学评价 安全性 疗效 CDS guideline strengthen: besides efficacy, safety and flexibility, cost-effectiveness is also a key factor when choosing insulin therapy 2013年版中国2型糖尿病防治指南

基础-餐时方案调整为门冬胰岛素30每日2次治疗 患者特点？ 根据入院前血糖控制情况，需要使用胰岛素治疗的患者； 需要优化胰岛素治疗，但不愿每日多次注射或希望使用更经济的治疗方案的患者。 如何转换? 日剂量 & 剂量分配 基础-餐时方案日剂量的80% 作为门冬胰岛素30每日2次的日剂量 按照1:1分配到早餐前和晚餐前注射 剂量调整 首先根据空腹血糖调整晚餐前门冬胰岛素30剂量，保持早餐前胰岛素剂量不变； 空腹血糖得到改善后，再根据晚餐前血糖调整早餐前门冬胰岛素30用量； 在充分调整胰岛素剂量之后，如果午餐后血糖仍不达标，还可考虑将预混胰岛素类似物方案调整为每日3次，以实现全天平稳降糖。 Yang WY. CMT. 2014 Jul 8th.

糖尿病患者综合管理 目 标 提高患者预期寿命，改善患者生存质量 措 施 对于有合并症的患者，应根据治疗需要进行降糖、降压、降脂、抗凝治疗； 患者教育，教育内容包括健康生活方式以及胰岛素使用方法； 规律的血糖监测。 Yang WY. CMT. 2014 Jul 8th.

主要内容 住院患者血糖管理 出院患者的胰岛素治疗方案转换 门冬胰岛素30研究对临床治疗的启示 病例分享 联合口服药的经验 剂量调整和充分优化的经验 灵活注射的经验 病例分享 Best practice sharing of novomix30 usage Experiences in combination with OADs and novomix30 Experiences in start, adjustment and optimization of novomix30 dose Flexible usage of novomix30

起始胰岛素后能继续使用口服降糖药么？联用哪类口服药？ 临床医生对胰岛素治疗的困惑 起始胰岛素后能继续使用口服降糖药么？联用哪类口服药？ 早晚餐前剂量如何分配？类似物是和预混人胰岛素一样早餐前剂量高于晚餐前么？ 患者血糖不达标该继续加大胰岛素剂量还是换方案？ 如何调整胰岛素剂量？ 短期强化的患者要出院，可不愿每日打4针，我该如何为他调整方案来帮他维持控糖？ 这个糖尿病病人血糖还没达标，但出现了低血糖，我该如何调整方案？ Frequently asked questions in insulin therapy from physicians incl.: Do we still need to continue OADs when start insulin? Insulin could combine with which types of OADs? If patients did not reach target, do I need to up titrate insulin dose or switch to other regimen? How to adjust insulin dose? When start premixed insulin analogue, how to split the daily dose into 2 injections? Dose it like human insulin to inject higher dose in pre-breakfast and lower pre-dinner? 怎样监测血糖？

门冬胰岛素30联合口服降糖药应用规范 单独使用口服降糖药不足以控制血糖的2型糖尿病患者，门冬 胰岛素30也可以作为单一疗法或与口服降糖药合并用药1 当调整为预混胰岛素类似物每日2次或3次治疗时，国内外专家 共识指出2,3： 可继续使用二甲双胍或葡萄糖苷酶抑制剂 不建议同时使用胰岛素促泌剂(主要不良反应为低血糖和体重增加) 视患者个体情况决定是否停用TZD类药物 Consensus on combination with OADs and BIAsp 30: OAD failure patients could initiate with novomix30 or novomix30 + OADs When adjust to premix insulin analogue bid or tid: Continue metformin, glucosidase Insulin Secretagogues are not recommended Discontinue TZD or not depend on patients situation 1.门冬胰岛素30产品说明书. 2. Unnikrishnan, et al. Int J Clin Pract, 2009; 63: 1571–1577. 3.中华医学会内分泌学分会. 药品评价 2013年 10(11): 33-38。

临床实践中最常与门冬胰岛素30联合使用的OADs A1Chieve®研究中国亚组(n = 4,100) 联合应用比例 In the largest observational study A1CHIEVE, at the end of study, the three most frequently used OADs combined with novomix30 were metformin, glucosidase inhibitors and glinides, taking by 63.9%, 43.0%, and 14.8% of the participants, respectively. Chen et. al. Chin Med J 2014; 127(2): 208-212.

RCT研究中门冬胰岛素30联合口服药的经验汇总 用法及 研究名称 BID QD INITIATE EuroMix Action BIAsp 3984 BIAsp 3878 OnceMix BIAsp 3756 研究周期 28周 26周 24周 20周 基线人群 OAD失效 预混人胰岛素控制不佳 基础胰岛素 控制不佳 基线HbA1c 9.7% 9.21% 8.1% 8.3% 8.47% 8.17% 终点HbA1c 6.9% 7.5% 6.5% 6.8% 7.56，7.29% 7.25% 7.39% 重度 低血糖 0.01 （事件/患者-年） 1例 4例 两组各1例 4例，2例 联合OADs 二甲双胍± 吡格列酮 停用促泌剂和α-GI 二甲双胍 + 吡咯列酮 ± a-GI 其他 格列美脲 RCT研究发现： 门冬胰岛素30 QD或BID均联合二甲双胍，研究发现联用双胍有减少体重增加和降低胰岛素剂量的作用1，2； BID治疗常常停用促泌剂； QD治疗可联合SU进一步改善血糖控制。 in the 7 RCTs, no matter injection number is QD or BID of novomix30, met is used in all trials combined with novomix30; it finds out that met could reduce weight gain and decrease insulin dose; bid will discontinue Insulin Secretagogues In QD studies, besides met, Glimepiride is frequently used. RCT： INITIATE研究 233例未使用胰岛素治疗的口服药失效的T2DM患者，随机分入甘精组和门冬胰岛素30组治疗28周后，门冬胰岛素30bid组HbA1C水平下降更优 (6.91±1.17 vs. 7.41 ± 1.24%,P<0.01). HbA1c 下降值(2.79±0.11 vs. 2.36±0.11%, ; P<0.01) EuroMIx研究和上研究相似， 255例未使用胰岛素治疗的口服药失效的T2DM患者，随机分入甘精+格列美脲组（n=128）和门冬胰岛素30+Met组（n=127）治疗26周后，门冬胰岛素30bid组HbA1C水平下降更多，相较甘精组HbA1c 下降的差值为0.5%(95%CI：-0.8；0.2）P=0.0002) ACTION研究 未使用胰岛素治疗的2种口服药失效的T2DM患者，入组8周内，转为最大剂量的Met/PIO治疗，然后随机分入OAD治疗组继续原OAD治疗（n=88）或在其基础上加用门冬胰岛素30，6UBID（n=93）治疗进行达标试验，34周后，HbA1C下降情况，加用门冬胰岛素30的治疗组更优 HbA1c 下降值(1.5%±0.11 vs. 0.2%±0.9, ; P<0.0001) 1707研究 321例中国未使用胰岛素治疗的口服药失效的T2DM患者，1：1随机分入门冬胰岛素30BID组和门冬胰岛素30TID组，治疗24周后，两组HbA1C均有明显下降，分别为-2.5%和-2.8%，后者达标率更高，但是低血糖发生率并未增加. 观察性研究： PRESENT中国区研究共纳入4754例口服降糖药治疗效果不佳的2型糖尿病患者，给予门冬胰岛素30治疗，在基线和治疗后3个月分别收集患者的临床数据。3个月后，平均HbA1C、空腹血糖（FPG）和餐后血糖（PPG）显著降低。[分别下降(2．04±1．57)％、(3．51±2．55)mmol／L、(6．51±4．02)mmol／L，均P<0．01]，49．4％的患者达到HbA1C<7％的治疗标准。总体低血糖事件(f牛／患者年)从基线时10．098下降至3．810，重度低血糖事总体低血糖事件（件／患者年）从基线时10.098下降至3.810，重度低血糖事件从0.787下降至0.126，夜间低血糖事件从2.356下降至0.547。此研究表明，口服降糖药血糖控制不良的2型糖尿病患者，使用门冬胰岛素30可有效改善血糖控制水平，提高治疗达标率，同时降低低血糖发生风险。 IMPROVE研究纳入21729例中国2型糖尿病患者，入组前有59.3%的患者应用口服降糖药（OAD）治疗，32.3%的患者未用药治疗，8.1%的患者应用胰岛素治疗少于1个月。给予门冬胰岛素30治疗6月后，患者总体血糖水平显著降低（HbA1C下降2.82%、FBG下降 5mmol/L、早中晚餐PBG明显下降）， 各亚组血糖改善情况：未治疗组（HbA1C下降3.27%、FBG下降 6.06mmol/L）；单纯口服药治疗组（HbA1C下降2.57%、FBG下降 4.54mmol/L）；使用胰岛素组（HbA1C下降2.96%、FBG下降 3.51mmol/L）（均p<0.05）；血糖达标率（＜7%）为71.4%，重度低血糖发生率显著降低。患者治疗满意度总体提高，治疗前后体重增加较少，重度低血糖事件发生率降低，仅有轻度低血糖发生率略有增加。该研究表明，在临床实际治疗中门冬胰岛素30对于中国糖尿病患者是一种高效且安全的胰岛素起始治疗方案。 A1chieve研究总体人群包括8578名接受门冬胰岛素30治疗的中国2型糖尿病患者。本研究对4100名之前为OAD治疗的中国亚组进行了分析，经过24周治疗，亚组研究人群的所有低血糖事件、重度低血糖事件、夜间低血糖事件发生率（次/人年）分别从基线时1.47, 0.10, 0.31下降至1.35， 0.00, 0.22，HbA1C由9.3%下降至7.0% ，全部P<0.01；空腹和餐后2h血糖后均有很大改善，分别为-3.5mmol/L和-5.6 mmol/L(P值均<0.01)。该研究表明，接受过口服降糖药物治疗血糖控制不佳的中国2型糖尿病患者，接受门冬胰岛素30治疗24周后耐受性和安全性良好。 1. Kvapil M et al. Diabetes Obes Metab 2006;8(1):39-48 2. Makimattila et al. Diabetologia 1999; 42: 406–412.

主要内容 住院患者血糖管理 出院患者的胰岛素治疗方案转换 门冬胰岛素30研究对临床治疗的启示 病例分享 联合口服药的经验 剂量调整和充分优化的经验 灵活注射的经验 病例分享 Best practice sharing of novomix30 usage Experiences in combination with OADs and novomix30 Experiences in start, adjustment and optimization of novomix30 dose Flexible usage of novomix30

门冬胰岛素30BID研究终点早、晚餐前注射比例均为1：1 INITIATE1 ACTION2 中国BIAsp-17073 治疗时间 28周 24周 病程（年） 9.5 9.2 7.7 BMI（kg/m2） 31 32 24 基线HbA1c(%) 9.7 8.1 基线时早、晚餐前注射剂量 早6U、晚6U 根据FPG确定起始剂量 早:晚餐前=1:1 研究终点早、晚餐前注射剂量 早 38.7U 晚 39.9U 早 0.32 U/kg 晚 0.28 U/kg 早 0.40 U/kg 晚 0.41 U/kg 研究终点早、晚餐注射比例 1：1 1.1：1 In 3 RCTs of novomix30 bid initiation, the Dose before breakfast & dinner close to 1:1 at the end of study 1.Diabetes Care 2005; 28: 260-5. 2. Diabetes Obes Metab 2009; 11: 27-32. 3. Wenying Yang et al, Diabetes Care. 2008; 31: 852-856.

中国患者门冬胰岛素30剂量充分调整实现HbA1c达标且安全性好 BIAsp-1960 1 BIAsp-3984 2 BIAsp-1707 3 研究者调整 患者调整 BID TID 入组人群 基础胰岛素 预混人胰岛素 口服药 研究周期 16周 20周 24周 BIAsp30 注射次数 HbA1c变化 （%） 8.2降至 6.8 8.1降至 9.5降至 7.0 9.6降至 6.7 重度低血糖 (事件/患者年) 0.02 0.01 0.07 研究终点剂量(U/kg) 0.82 0.81 0.86 8.1 In 3 RCT trials in chinese T2D, no matter it is OAD failure, basal failure, or premixed human insulin failure patients, all three trials achieved A1C close to 7% at the end of study with very low sever hypo occurred; when the trials finished, the end of trial dose around 0.8U/kg/d for bid, a little bit higher in tid. Therefore, Dose optimization in Chinese T2DM improve glucose control & safety. RCT： INITIATE研究 233例未使用胰岛素治疗的口服药失效的T2DM患者，随机分入甘精组和门冬胰岛素30组治疗28周后，门冬胰岛素30bid组HbA1C水平下降更优 (6.91±1.17 vs. 7.41 ± 1.24%,P<0.01). HbA1c 下降值(2.79±0.11 vs. 2.36±0.11%, ; P<0.01) EuroMIx研究和上研究相似， 255例未使用胰岛素治疗的口服药失效的T2DM患者，随机分入甘精+格列美脲组（n=128）和门冬胰岛素30+Met组（n=127）治疗26周后，门冬胰岛素30bid组HbA1C水平下降更多，相较甘精组HbA1c 下降的差值为0.5%(95%CI：-0.8；0.2）P=0.0002) ACTION研究 未使用胰岛素治疗的2种口服药失效的T2DM患者，入组8周内，转为最大剂量的Met/PIO治疗，然后随机分入OAD治疗组继续原OAD治疗（n=88）或在其基础上加用门冬胰岛素30，6UBID（n=93）治疗进行达标试验，34周后，HbA1C下降情况，加用门冬胰岛素30的治疗组更优 HbA1c 下降值(1.5%±0.11 vs. 0.2%±0.9, ; P<0.0001) 1707研究 321例中国未使用胰岛素治疗的口服药失效的T2DM患者，1：1随机分入门冬胰岛素30BID组和门冬胰岛素30TID组，治疗24周后，两组HbA1C均有明显下降，分别为-2.5%和-2.8%，后者达标率更高，但是低血糖发生率并未增加. 观察性研究： PRESENT中国区研究共纳入4754例口服降糖药治疗效果不佳的2型糖尿病患者，给予门冬胰岛素30治疗，在基线和治疗后3个月分别收集患者的临床数据。3个月后，平均HbA1C、空腹血糖（FPG）和餐后血糖（PPG）显著降低。[分别下降(2．04±1．57)％、(3．51±2．55)mmol／L、(6．51±4．02)mmol／L，均P<0．01]，49．4％的患者达到HbA1C<7％的治疗标准。总体低血糖事件(f牛／患者年)从基线时10．098下降至3．810，重度低血糖事总体低血糖事件（件／患者年）从基线时10.098下降至3.810，重度低血糖事件从0.787下降至0.126，夜间低血糖事件从2.356下降至0.547。此研究表明，口服降糖药血糖控制不良的2型糖尿病患者，使用门冬胰岛素30可有效改善血糖控制水平，提高治疗达标率，同时降低低血糖发生风险。 IMPROVE研究纳入21729例中国2型糖尿病患者，入组前有59.3%的患者应用口服降糖药（OAD）治疗，32.3%的患者未用药治疗，8.1%的患者应用胰岛素治疗少于1个月。给予门冬胰岛素30治疗6月后，患者总体血糖水平显著降低（HbA1C下降2.82%、FBG下降 5mmol/L、早中晚餐PBG明显下降）， 各亚组血糖改善情况：未治疗组（HbA1C下降3.27%、FBG下降 6.06mmol/L）；单纯口服药治疗组（HbA1C下降2.57%、FBG下降 4.54mmol/L）；使用胰岛素组（HbA1C下降2.96%、FBG下降 3.51mmol/L）（均p<0.05）；血糖达标率（＜7%）为71.4%，重度低血糖发生率显著降低。患者治疗满意度总体提高，治疗前后体重增加较少，重度低血糖事件发生率降低，仅有轻度低血糖发生率略有增加。该研究表明，在临床实际治疗中门冬胰岛素30对于中国糖尿病患者是一种高效且安全的胰岛素起始治疗方案。 A1chieve研究总体人群包括8578名接受门冬胰岛素30治疗的中国2型糖尿病患者。本研究对4100名之前为OAD治疗的中国亚组进行了分析，经过24周治疗，亚组研究人群的所有低血糖事件、重度低血糖事件、夜间低血糖事件发生率（次/人年）分别从基线时1.47, 0.10, 0.31下降至1.35， 0.00, 0.22，HbA1C由9.3%下降至7.0% ，全部P<0.01；空腹和餐后2h血糖后均有很大改善，分别为-3.5mmol/L和-5.6 mmol/L(P值均<0.01)。该研究表明，接受过口服降糖药物治疗血糖控制不佳的中国2型糖尿病患者，接受门冬胰岛素30治疗24周后耐受性和安全性良好。 虽然文献2、3、4中原文没有直接提到严重低血糖，但根据文献中严重低血糖发生例数、患者数和研究持续时间可计算出来；患者的发生率也可计算出来，但患者发生率的说服力没有事件发生率强，且和其他5个研究的可比性要差些。 如EuroMix研究中，门冬胰岛素30BID组128例患者在26周期间发生1起严重低血糖，严重低血糖事件发生率为1/128/2652=0.0156≈0.02(事件/患者/年)；患者百分率为1/128=0.78%； ACTION研究中，门冬胰岛素30BID组102例患者在34周研究期间3人发生4起严重低血糖，严重低血糖事件发生率为4/102/3452=0.0599≈0.06(事件/患者/年)；患者百分率为3/102=2.9%； 1707研究中，门冬胰岛素30BID组160例患者在24周期间发生1起严重低血糖，严重低血糖事件发生率为1/160/24×52=0.0135≈0.01(事件/患者/年)；患者百分率为1/160=0.63% 1. Gao Y et al. Chin J Endocrinol Metab 2010;26(12):1019-23；2. Liu Yu et al. 2014 ADA. Poster No.0914-P ;3. Yang WY, et al. Diabetes Care. 2008;31:852-6

经过医生的指导和简单的剂量调整培训，门冬胰岛素30BID治疗对于胰岛素使用经验不丰富的人群也易于掌握，可以帮助患者实现安全有效达标。 中国BIAsp-3984主要结果 研究者调整组 受试者调整组 治疗期间低血糖事件发生情况： 0.82 0.56 8.1 0.81 0.52 8.1 6.78 经过医生的指导和简单的剂量调整培训，门冬胰岛素30BID治疗对于胰岛素使用经验不丰富的人群也易于掌握，可以帮助患者实现安全有效达标。 低血糖 （事件/患者年） 受试者调整 研究者调整 P 值 总低血糖 10.04 10.90 0.5937 严重低血糖 0.02 - 夜间低血糖 1.10 1.32 0.7116 剂量变化（U/kg） 基线HbA1c（%） 1.3 1.3 HbA1c 降幅（%） 终点HbA1c （%） 6.82 P = NS Ye Shandong et al. 2013 World Diabetes Congress. Poster No.P-1117

主要内容 住院患者血糖管理 出院患者的胰岛素治疗方案转换 门冬胰岛素30研究对临床治疗的启示 病例分享 联合口服药的经验 剂量调整和充分优化的经验 灵活注射的经验 病例分享 Best practice sharing of novomix30 usage Experiences in combination with OADs and novomix30 Experiences in start, adjustment and optimization of novomix30 dose Flexible usage of novomix30

门冬胰岛素30为患者提供更灵活的注射时间 餐前或餐后15-20分钟注射门冬胰岛素30可达到相似的血糖控制 血糖 (mg/dl) 餐前（进餐前5分钟）注射门冬胰岛素30 餐后（餐后15~20分钟）注射门冬胰岛素30 血糖 (mg/dl) -15 60 时间(分钟) 120 180 240 N=93老年T2DM Pre-meal or 15-20mins inject mix30 has similar glucose control, thus mix30 provides flexibility in injection time 一项为12周、开放、随机交叉研究，对比老年2型糖尿病患者每日2次门冬胰岛素30餐前或餐后注射的效果 Adapted from Warren ML et al. Diabetes Res Clin Pract 2004;66(1):23-29

门冬胰岛素30注射方案间灵活转换以满足不同的治疗需求 A1Chieve®研究：一项为期24周、国际多中心、前瞻性、开放标签的观察性研究 (%) In the A1chieve study, we observed flexible switch between QD, BID and TID, achieved good safety and efficacy results in each switch group. This flexible switch could meet varied clinical needs. 另外，A1Chieve研究是一项为期24周、国际多中心、前瞻性、开放标签的观察性研究。其亚组分析中入组1328例患者，分别起始门冬胰岛素30 QD或BID治疗，其中部分患者起始QD后转为BID（n=687）或TID（n=32）治疗，或起始门冬胰岛素30 BID后转为TID（n=609）治疗。 结果显示，治疗24周后患者的总体和夜间低血糖发生率低。且疗效结果显示，从QD转为BID、BID转为TID、或QD转为TID组的HbA1c分别较基线下降1.5、2.4、2.5%，即不断增强的治疗方案可兼顾安全性和有效性。 因此，门冬胰岛素30灵活方便的转换方案，可用于不断增强的胰岛素治疗 Palacio A et al. IDF 2013 abstract P-1259

主要内容 住院患者血糖管理 出院患者的胰岛素治疗方案转换 门冬胰岛素30研究对临床治疗的启示 病例分享 Best practice sharing of novomix30 usage Experiences in combination with OADs and novomix30 Experiences in start, adjustment and optimization of novomix30 dose Flexible usage of novomix30

短期基础-餐时胰岛素治疗的患者 转换为门冬胰岛素30 BID维持治疗

病例回顾 患者女性，62岁，因“肺炎，2型糖尿病”入院 患者2型糖尿病史10年，目前降糖治疗方案： 血糖控制情况： 入院检查： 预混人胰岛素30R 早 18U 晚 14U + 二甲双胍 0.5TID 血糖控制情况： 平素血糖监测：空腹血糖5－8mmol/L，餐后9-13mmol/L左右 入院时：HbA1c 8.4%，随机血糖 22.3mmol/L 入院检查： T38.5℃, BP110/70,身高158cm ,体重 59kg, BMI 23.6 kg/m2 空腹C肽：0.32nmol/l 血脂：TC 6.53mmol/L,TG 3.29mmol/L,HDL 0.74mmol/L, LDL3.72 mmol/L 血肝、肾功能正常 尿常规：尿糖（+++），酮体（-） 胸片：提示右上肺感染

入院诊疗经过 调整治疗方案 抗感染治疗 降糖治疗： 血糖（mmol/l） 停二甲双胍、预混人胰岛素30R 予餐时胰岛素+基础胰岛素强化方案 天数 门冬胰岛素　(u)　 地特胰岛素(u) 　睡前 血糖（mmol/l） 早餐前 午餐前 晚餐前 空腹 早餐后2h 午餐后2h 晚餐后2h 睡前 1 8 12 22.3 20.6 19.5 22.1 15.9 2 10 14 16.3 17.8 17.6 13.9 16.4 3 18 12.2 17.4 15.3 8.1 12.1 14.9 19.8 4 20 9.7 10.8 10.0 10.6 8.7 9.2 8.5 5 6.2 9.4 7.5 7.3 5.2 8.9 7.7

入院治疗经过 治疗8天后，肺炎好转，胰岛素剂量逐渐减少，13天后调整为门冬胰岛素 9U －6U－8U，地特胰岛素14U 血糖谱（mmol/L）： 空腹 早餐后2h 午餐前 午餐后2h 晚餐前 晚餐后2h 睡前 7.1 9.1 7.5 8.9 6.8 9.2 7.4

治疗思路分析： 患者病情好转，即将出院，下一步的治疗如何安排？ 继续基础-餐时胰岛素治疗 患者拒绝 感觉麻烦，不愿每日4次注射 治疗费用高 分析该患者病情特点： 患者因急性感染入院，应激因素去除，病情好转 经过短期4针强化后，解除了高糖毒性作用 患者急性感染状态时查空腹C肽0.32nmol/l，提示β 细胞尚有残存功能，病情未进展至胰岛素绝对缺乏 目前治疗方案较为复杂易降低依从性，且2种注射装 置对于老年患者易造成混淆导致注射错误 老年患者对低血糖的感知减退 需考虑患者经济承受能力 患者拒绝 感觉麻烦，不愿每日4次注射 治疗费用高 可考虑停用基础+餐时胰岛素治疗方案

治疗思路分析： 停用每日4次胰岛素治疗方案后，如何为该患者选择长期方案？ 患者拒绝继续每日4次注射胰岛素治疗 停用胰岛素 改为口服降糖药 患者病史10年，入院前应用胰岛素治疗，空腹c肽提示：胰岛功能受损，且现胰岛素日剂量0.63U/Kg，不宜停用 停用胰岛素 改为口服降糖药 改为基础胰岛素QD联合OAD 改为预混人胰岛素BID 改为预混胰岛素类似物 解决途径 患者入院前已应用预混人胰岛素BID治疗，日剂量32U，空腹c肽提示：胰岛功能受损。仅用基础胰岛素+OAD治疗，存在血糖，尤其是餐后血糖控制欠佳的可能。此外还需考虑合并OAD后患者经济条件的承受能力 患者拒绝继续每日4次注射胰岛素治疗 入院前已应用该方案，但血糖控制欠佳，还需考虑老年患者对注射时间方便、低血糖风险小的要求 选择依据： B细胞功能状况 血糖控制状况 依从性 患者需求 经济性

基础-餐时胰岛素强化方案如何转为门冬胰岛素30 治疗方案 ？ 治疗思路分析 基础-餐时胰岛素强化方案如何转为门冬胰岛素30 治疗方案 ？ 日剂量37U 日剂量30U 三餐前： 门冬胰岛素 9U 门冬胰岛素 6U 门冬胰岛素 8U 睡前： 地特胰岛素14U 早餐前： 门冬胰岛素30 16U 晚餐前： 门冬胰岛素30 14U 4针胰岛素治疗方案转换为门冬胰岛素30 BID方案： 注射次数减少、依从性好

该患者转换为门冬胰岛素30的方法 由基础-餐时胰岛素方案转换为门冬胰岛素30的起始日剂量推荐： 剂量调整方案推荐： 按基础-餐时总剂量的80%转换以保证安全性1 早餐前 16U，晚餐前14U 剂量调整方案推荐： 先根据餐前血糖调整注射剂量：空腹血糖调整晚餐注射剂量；晚餐前血糖调整早餐注射剂量 再综合考虑餐后血糖情况调整注射剂量 口服药联用：二甲双胍较为常用，0.5g TID 注意事项 按照前三天的餐前血糖的最低值来调整门冬胰岛素30剂量 如果发生低血糖，则不应再上调剂量 优势 更安全 更快控制血糖 Yang WY. CMT. 2014 Jul 8th.

门冬胰岛素30剂量调整的具体方法 空餐或餐前血糖水平 剂量调整量 < 4.4 mmol/L - 2U 4.4 – 6.1 mmol/L 6.2 – 7.8 mmol/L +2 U 7.9 – 10.0 mmol/L +4 U > 10.0 mmol/L +6 U This algorithm is taken from the INITIATE study and the current NovoMix 30 EU label. Titration algorithm to adjust BIAsp 30 after intensifying basal insulin to BID, BIAsp 30 OD or BID to BIAsp 30 BID or TID Unnikrishnan et al. IJCP 2009;63(11):1571-7. 44

基础-餐时方案血糖谱 16 血糖（mmol/L) 12 8 4 早餐 午餐 晚餐 0800 1200 1600 2000 2400 0400 9 Units 6 Units 8 Units 14 Units 16 血糖（mmol/L) 12 8 4 早餐 午餐 晚餐 0800 1200 1600 2000 2400 0400 时间 (hours)

转换为门冬胰岛素30前2天血糖谱 16 Units 14 Units 16 血糖（mmol/L) 12 8 4 早餐 午餐 晚餐 0800 1200 1600 2000 2400 0400 时间 (hours)

门冬胰岛素30剂量调整过程-1 首先控制空腹血糖 调整晚餐前注射剂量 16 Units 14→16 Units 16 血糖（mmol/L) 首先控制空腹血糖 调整晚餐前注射剂量 16 Units 14→16 Units 6.2~7.8mmol/L 晚餐前剂量 + 2U 16 血糖（mmol/L) 12 8 4 早餐 午餐 晚餐 0800 1200 1600 2000 2400 0400 时间 (hours)

门冬胰岛素30剂量调整过程-2 再看晚餐前血糖 调整早餐前注射剂量 16→18 Units 16 Units 16 血糖（mmol/L) 再看晚餐前血糖 调整早餐前注射剂量 16→18 Units 16 Units 16 6.2~7.8mmol/L 晚餐前剂量 + 2U 血糖（mmol/L) 12 8 4 早餐 午餐 晚餐 0800 1200 1600 2000 2400 0400 时间 (hours)

门冬胰岛素30剂量调整过程-3 参考餐后血糖水平综合考虑是否微调剂量 18 Units 16 Units 16 血糖（mmol/L) 12 早晚餐前和餐后血糖 均达到理想水平 血糖（mmol/L) 12 8 4 早餐 午餐 晚餐 0800 1200 1600 2000 2400 0400 时间 (hours)

该例患者门冬胰岛素30治疗结果 院外降糖治疗方案 3月后复诊 二甲双胍 0.5g TID 门冬胰岛素30 早餐前 18U、晚餐前 16U 嘱患者继续饮食控制及坚持运动 3月后复诊 HbA1c 6.6%，FBG 5.2-7.0mmol/L，PPG 7.0-10.0mmol/L 体重59.5kg 患者无低血糖主诉

转换为门冬胰岛素30的经验分享 基础-餐时强化降糖方案对部分糖尿病患者存在着方案复杂、注射次数多、不能依 从的问题 基础-餐时强化降糖方案对部分糖尿病患者存在着方案复杂、注射次数多、不能依 从的问题 可考虑调整为门冬胰岛素30每日两次注射，多数患者可维持降糖疗效，且不增加 低血糖风险（对于总剂量>60u的患者，可直接改为3针） 转换剂量时，从安全角度考虑，建议总剂量可减少10-20%；早晚餐前剂量分配 比例推荐1：1，可根据患者个体状况酌情增减 合理联合口服降糖药，多考虑与二甲双胍合用，可减少胰岛素剂量，减少体重增加 转换方案时要注意考虑安全性；低剂量起始，再根据血糖情况逐步滴定，最终达成 控糖目标 转换时，剂量推荐，个人经验分享供参考： 在4针血糖控制已基本满意的情况下，4针方案时总剂量可以不变或减20%（基础安全的考虑，更多的专辑倾向减去20%的总量）；然后再根据患者餐前胰岛素剂量的情况，决定门冬胰岛素30早晚餐前的剂量分配，多选用3/5，2/5； 或者2：1；或者1：1 理由：患者经过短期4针强化后，解除了高糖毒性作用；如果是住院的患者，往往此时的应激因素也已去除；所以未确保转换过程中，防止低血糖的发生，宁枉勿纵，以确保不发生低血糖的剂量进行转换后，再实施滴定来调整2针预混的剂量

该病例体会 该患者老年女性，糖尿病病史7年，应用预混人胰岛素治疗，因急性感染 予短期强化治疗。待感染控制、血糖平稳后，可根据患者情况调整降糖 治疗方案，保持长期稳定降糖 预混胰岛素类似物两针注射作为胰岛素强化治疗之后的长期治疗方式， 可以有效改善HbA1C水平，维持血糖长期达标，简单实用