肺癌的多学科治疗原则

肺癌是严重危害人民生命和健康的常见病，目前国内外肺癌的发病率和死亡率还在不断上升。肺癌在城市占男性恶性肿瘤死亡的38 肺癌是严重危害人民生命和健康的常见病，目前国内外肺癌的发病率和死亡率还在不断上升。肺癌在城市占男性恶性肿瘤死亡的38.08%,女性的16％，均居首位。肺癌的临床表现复杂，一般可归纳为原发肿块、胸内蔓延、远处播散及肺癌的肺外表现等症状。

中心型和周围型肺癌的首发症状和X线征可不同，其诊断应主要争取组织病理学或细胞学证实，这涉及到最有效治疗的选择。从治疗角度出发，目前世界上均倾向于将两类生物学行为不同的肺癌分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞性肺癌（NSCLC）。但影像学及临床表现亦十分重要。

肺癌的治疗效果多年来一直没有显著提高，总的治愈率仅为10％左右，其原因一方面由于其生物学特性十分复杂、恶性程度高且多药耐药。另一方面关键还在80％以上的肺癌在确诊时已属晚期，而早期诊断是提高治愈率的有效途径。

国内外有关研究人员对肺癌的早期诊断、多学科治疗及预后等进行了深入研究，取得了不菲的成绩。下面就将最近的部分成果汇报如下： 一、肺癌的早期诊断： 1、定期查体：胸透、胸片仍是目前肺癌早期诊断的最有效的方法。现在尚无准确、敏感的肿瘤标志物。

2、基础医学的研究成果让肿瘤的早期诊断出现了新的转机，利用检测外周血及痰中癌基因、抑癌基因及微卫星不稳定性的改变来达到真正意义上的早期诊断。ras基因家族、erb-B族癌基因；p53抑癌基因；第3、6、9条染色体上的微卫星位点。英国的Ahrendt应用支气管肺泡灌洗液（BAL）检测K-ras基因、突变的p53基因以及15个敏感的微卫星位点，结果明显提高了肺癌的早期诊断率。

美国的Sozzi等则报道了血浆中检测微卫星不稳定性，结果43％的临床Ⅰ期及45％的肿瘤最大直径小于2cm的患者血浆微卫星不稳定性阳性，从而极大地提高了NSCLC早期诊断的检出率。总之，目前的检测方法操作繁琐、技术含量高、费用昂贵，难以普及。

二、肺癌的多学科治疗原则： 肿瘤多学科治疗的定义是：根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围（病理）和发展趋向，合理地、有计划地综合应用现有的治疗手段，以期较大幅度地提高治愈率和病人的生活质量。肺癌的综合治疗优于单一治疗已为学术界公认。

(一).小细胞肺癌的综合治疗 化疗和放疗目前仍是治疗小细胞肺癌的最主要方法，放化疗近期疗效都较好，有效率在80％以上。60％左右治疗后可达完全缓解，但远期结果较差，Seifter和Ihde 分析了过去二十年文献报告中5年生存率，局限期为7％(58/862)，广泛期为1%(14/1144)。最近的几组报告有了一定的提高，但差异很大。近年来一个重大的发展是加入外科治疗。

小细胞肺癌（SCLC）的治疗特点 占肺癌10－25％，平均自然生存期仅3－6个月。 SCLC的临床生物学特点： 1.恶性度高－治疗要及时＋强有力， 2.临床分期极为重要－常规检查＋骨髓穿刺or活检，orECT， 3.倍增时间短（TD）75.9天，>90%已有外侵＋远道转移，

4.对化疗高敏感：CR30－40％，RR60－90％，以全身化疗为主，剂量足＋强，高剂量化疗＋干细胞移植。 5.是一种典型的全身性疾病－是以多学科治疗的典型，但25－50％的SCLC化疗有效后，仍有局部复发。 6.SCLC亚型和预后有关： 纯SCLC－化疗敏感 SCLC＋大细胞or鳞癌－化疗不敏感 SCLC＋腺癌－化疗不敏感

7.存在异质性－对复发者更重要： 纯SCLC其中35％治疗有效后复发，变为NSCLC或混合型，有耐药性。 8.SCLC以化疗为主多学科治疗，化疗：剂量足＋强＋及时。

化疗 SCLC目前化疗特点 1.2－3个药物联合化疗， 2.化疗药物同时应用，优于序贯应用， 3.剂量足， 4.强化剂量优于标准剂量， 5.周期性交替方案优于单一方案（可使耐药性减低） 6.短间歇，序贯性强。

化疗适应征：各期SCLC 1.Ⅰ期－可先手术再化疗， 2.Ⅱ、Ⅲa期－化疗＋手术＋化疗及放疗， 3.手术或放疗后必须加用化疗，包括Ⅰ期 4. Ⅲb、Ⅳ期－原则上化疗为主， 5.治疗后复发或转移－再化疗。

有效化疗药物 烷化剂，阿霉素类，鬼臼类等 新药：紫杉醇，喜树碱类，键择，异长春花碱。 有效的联合方案 CAO，IAO，IVP，IAC，ICE，CE，TP，TEP，NIP，VP16（p.o)，CMC＋VP16。 外周血干细胞支持下高剂量化疗。

放疗 1.胸部放疗 先化后放 时序安排－序贯，交替和同步 2.脑预防性照射（PCI） SCLC伴脑M占25－37％，存活2年以上SCLC脑M达80％,Bunn报道583例SCLC无PCI，脑M占22％；355例SCLC有PCI，脑M占8％，但两组生存率相仿。 目前倾向：原发灶CR＋完成多学科治疗后给予PCI。

手术治疗 60－70年代－认为是不适合手术治疗的肿瘤。 70年代后－多学科治疗 总5年生存率24－52％ Ⅰ期五年生存率53.4% Ⅱ期五年生存率31.4% Ⅲ期五年生存率28.4% 手术治疗切除了原发灶残存的耐药细胞及存在的NSCLC成分，是根治的必要途径。

生物治疗（BRM） 无病期可行BRM，干扰素 生存率以干扰素组优于对照组 干扰素还可以对化放疗起增敏作用，发现CR者以干扰素组为多。剂量100万u－300万u/次，T.I.w or B.I.w 肌注 一般在肿瘤早期，小肿瘤，CR后使用干扰素，可延长无病生存期。

多学科治疗 以TNM分期－制定化疗方案－辅以手术、放疗，化疗次数>4个周期为佳。 Ⅰ－手－化＋IFNα Ⅱ－手－化（国际）； 化－手－化（国内） Ⅲa－化－手＋放－化 Ⅲb－化－放＋化 Ⅳ－化－姑息性放疗＋对症、支持 治疗结束无复发给予IFNα半年－一年。

加拿大Shepherd 等报告了63例SCLC术后加化疗、原发部位及纵隔照射、预防性颅照射，5年生存率达到31％。我国北京孙燕教授、上海廖美琳教授在SCLC的综合治疗方面也取得了相当的成功。 另外，较好的支持治疗如静脉高营养、CSF、隔离环境和造血干细胞移植，目前已可给予高剂量的化疗和放疗。明显提高了化疗敏感患者的有效率。

中国医学科学院肿瘤医院在造血干细胞移植＋大剂量化疗治疗SCLC的过程中总结如下：（1）、病人选择：一般状况良好，卡氏评分在80以上；年龄<50岁；诱导化疗敏感。（2）、局限期患者。对广泛期及耐药患者无改善。（3）、良好的硬件设备。  

（二）．NSCLC的综合治疗 对于NSCLC的综合治疗多年来也有不少报道，但成功的经验不多。对于T1、T2无淋巴结转移的患者，根治术后5年生存率可达65－83％。上海胸科医院廖美琳报道术后＋化疗或放疗与术后不进行放化疗，两者无显著差异。目前的重点是如何提高Ⅱ、Ⅲ期病人的治愈率。Ⅲa期以前以手术＋化疗和/或放疗。Ⅳ期则以化疗和/或放疗为主。

NSCLC占肺癌80％ NSCLC的临床生物学特点： 1.恶性程度较低，局部发展慢，有微转移威胁，腺癌常规小病灶大转移。 2.倍增时间（DT）：sq－92天，ad－168天， 3.是一个兼有局部和全身性疾病， 4.对化疗敏感性较差：耐药性；异质性（尤其是复发和难治性NSCLC） 个体化差异。

化疗 1.概述：70年代：化疗RR仅10％左右。 80年代：联合化疗，RR有所提高，但生存率未改变。 90年代：以铂类为主的药物产生，联合化疗RR上升为40％，生存率提高。 异质性－对化疗不敏感，当肿瘤中敏感的癌细胞被杀灭后，异质性癌细胞被反馈刺激而大量增殖，导致治疗失败。 耐药性

化疗方案 联合化疗优于最佳支持治疗。 1989年第三届国际肺癌会议 MVP － RR 40％ NIP－ RR60％ 一年生存率64％。 常用联合方案： MVP、NIP、MAP、IVP、EP、NP、TP、GP。 Ⅲb，Ⅳ期：无手术指征，以化疗为主，除PD外应坚持两个周期同方案化疗后评价，并观察一个月后再确认疗效。

辅助化疗：手术，放疗后的化疗 目的：杀伤局部残留及存在全血管，淋巴管的微转移灶。手术后除Ⅰ期外均主张辅助化疗，在术后2－4周内进行，一般为2－6周期，化疗方案同前。 诱导化疗（新辅助化疗）： 不可手术切除的NSCLC（Ⅲ期），给予化疗－缩小原发灶，消灭微转移，有利于手术和放疗。2－3周期为宜，同时给予支持治疗。

手术治疗： 是NSCLC的主要治疗手段，但能适合手术的仅20－30％，指征：无明显胸内器官侵犯及远道转移的Ⅰ、Ⅱ期患者，部分Ⅲ期估计可能全部切除者，或诱导化疗后有指征者。 影响治疗成败的关键： 1.NSCLC存在微转移灶，远道转移常发生在6个月－2年，手术后化疗。 2.手术方式是影响预后的关键。

手术规范：手术动作要轻柔，勿挤压，以叶切为主；打开纵隔，沿站取出肉眼可见淋巴结。 放射治疗：是NSCLC另一重要的局部治疗手段，化疗＋放疗可增加疗效。 生物治疗：适用于－NSCLC治疗结束后无病期，时间6个月－2年。

由于80％的患者确诊时已属晚期而失去手术机会。所以化疗在NSCLC的治疗中是无可取代的，但多药耐药的出现令人沮丧，以致目前NSCLC的联合化疗有效率仅14－40％。肿瘤对化疗的先天耐药及获得性耐药仍是导致化疗失败的重要原因。所以研究和攻克多药耐药成为肿瘤工作者尤其是化疗工作者的首要任务。

NSCLC与SCLC的耐药机制有差异，且化疗药物又分为MDR类（ADM、VP-16、VDS等）和非MDR类（DDP、Taxol），肺癌对不同药物的敏感性又不一致，故其耐药机制较复杂。以下是近几年来的研究进展。

（1）、多药耐药基因及编码的P-糖蛋白 多药耐药基因（MDR1）编码一种分子量为170KDa的P-糖蛋白，该蛋白位于胞膜上，通过将化疗药物排出胞外而导致耐药发生。目前大多数学者认为MDR1与NSCLC耐药有关。

（2）、多药耐药相关蛋白基因（MRP）及其编码的多药耐药相关蛋白 MRP编码一种分子量为190KDa的ATP结合盒式载体蛋白，该蛋白也位于胞膜上，功能尚不清楚，但研究发现肿瘤（包括肺癌）MRP基因表达增高与细胞对ADM、VP-16、VDS药物的敏感性降低明显相关。

（3）、肺耐药蛋白基因（LRP）及其编码的肺耐药蛋白 LRP编码一种分子量为110KDa的穹隆蛋白，该蛋白通过调节囊泡和核质的药物转运，将化疗药物储存于囊泡，从而导致耐药发生（ADM、VP-16、VDS、DDP）。

（4）、拓扑异构酶Ⅱ含量及活性的改变 DNA拓扑异构酶Ⅱ（TOPⅡ）是真核细胞生存必不可少的核酶。抗瘤药物可促进拓扑异构酶Ⅱ介导的DNA断裂，并进一步激活致死性蛋白酶的表达。如果拓扑异构酶Ⅱ减少则使抗瘤药失去靶点而出现耐药。

（5）、谷胱苷肽S转移酶π（GSH）及金属硫蛋白（MT） 谷胱苷肽S转移酶π（GSH）广泛存在于动植物细胞中，分为α、μ、π三类，对生物细胞起保护作用。研究发现该酶增高与NSCLC及SCLC耐药密切相关，主要为DDP耐药。

金属硫蛋白（Metallothionein MT）是真核细胞内主要的蛋白肽，存在于正常和恶性细胞的胞液与胞核中，可与一系列重金属结合并在重金属的解毒和维持胞内环境的稳定方面起重要作用，某些化疗药物可诱导其合成，而MT可保护细胞对抗与DNA结合的药物的损伤。

目前对泰素的耐药机制也正在研究中，并取得了一定的进展。 解决的办法：拮抗剂的应用，北京医科大学肿瘤医院采用异搏定360mg/d、三苯氧胺60-120mg/d治疗81例难治性NSCLC，结果疗效明显提高；多药耐药的基因治疗及药物敏感基因治疗正在研究中。有望在不久的将来分步骤攻克这一科学的难题。

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