阿片样镇痛药 （Opioid Analgesics） 吗啡（Morphine） 1806年 被Sertürner 从阿片中分离出来

阿片主要内含生物碱、三萜类和甾类等成分 Morphine（约9%～17% ) 可待因（Codeine，约0.3%～4%） 蒂巴因（ Thebaine，0.1%～0.8%） 罂粟碱（Papaverine，0.5%～1%） 那可丁（Nacotine，2%～9%）

1806年 阿片中分离出Morphine 1923年Gulland和 Robinson确定了Morphine的化学结构1952年Gates 和Tschudi完成了化学全合成工作 Morphine镇痛作用强，皮下注射5～10 mg，镇痛作用可维持4～5 h，能显著地减轻或消除疼痛，同时有镇静和欣快作用。 Morphine严重的副作用，主要有呼吸抑制，血压降低，恶心，呕吐，便秘，排尿困难及嗜睡等不良反应 而连续使用易产生耐受和成瘾是最严重的不良反应

Codeine

Thebaine

Papaverine

吗啡的研究工作 1806年阿片中分离出Morphine 1923年Gulland和 Robinson确定化学结构 1952年Gates 和Tschudi完成了化学全合成工作 Morphine镇痛作用强，皮下注射5～10 mg，镇痛作用可维持4～5 h，能显著地减轻或消除疼痛，同时有镇静和欣快作用 Morphine的副作用 呼吸抑制，血压降低，恶心，呕吐，便秘，排尿困难及嗜睡等不良反应，而连续使用易产生耐受和成瘾是最严重的不良反应

考虑到Morphine及合成镇痛药为阿片受体的外源性配体的观点，导致1975年内源性具有Morphine样镇痛活性的脑啡肽的发现，之后又发现了内啡肽、强啡肽等内源性镇痛物质。已应用放射性配体结合法，放射自显影法和免疫组织化学技术证实人类的脑内和脊髓组织中存在阿片受体，而且在外周神经系统也存在。体内存在多种阿片受体，至少可分为（mu）、（kappa）、（delta）三种，这些受体可分别再细分为1、2；1、2、3；1、2等亚型。

Morphine为受体的选择性激动剂，内啡素可能为受体的内源性配体。脑啡肽和强啡肽分别为和受体的内源性配体。1994年第四种阿片样肽受体被鉴定，被称为N/OFQ受体。阿片受体与其内源性配体相互作用，除调节疼痛感觉外，还具有重要的生理功能。这些研究进展为进一步发展镇痛药提供了新的思路。

第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂 （Morphine and Related Opioid Agonists） 一、阿片生物碱类

天然的()-Morphine的结构特点 具有五个环稠合而成的复杂立体结构 B/C环呈顺式；C/D环呈反式；C/E环呈顺式 含有5个手性中心（5R，6S，9R，13S，14R） 在质子化状态时的构象呈三维的“T”型 环A，B和E构成“T”型的垂直部分，环C，D为其水平部分，环D（哌啶环）为椅式构象，因7，8位为双键相连，环C呈半船式构象，环A以直立键与哌啶环的4位相连。

Morphine 的化学稳定性 氧化反应

脱水反应

Morphine的体内代谢

Morphine的结构修饰 3-位羟基 6-位羟基 3-位羟基和 6-位羟基 7，8位双键，6位羟基，14-羟基 17位N-烃化

Morphine 3位酚羟基烷基化导致镇痛活性降低，例如Codeine和乙基吗啡（Ethylmorphine）镇痛作用约为Morphine的1/10

Morphine 6位醇羟基甲基化后称为异可待因（Heterocodeine），镇痛作用约为Morphine的5倍，但因惊厥作用和毒性强，无药用价值

将Morphine分子的两个羟基酯化，其二乙酸酯称为海洛因（Heroin），由于酯化后亲酯性增强，静脉注射后更易透过血脑屏障到达中枢，经代谢转变为6-乙酰吗啡，对μ受体的激动作用强于Morphine，欣快感更强，Heroin在1874年被合成，1898年上市后，由于更易成瘾并产生耐受性和身体依赖性，危害极大，被定为毒品 Heroin

将Morphine结构中7，8位 间的双键氢化，6位羟基氧 化成酮，称为氢吗啡酮（ Hydromorphone），镇痛 作用约为Morphine的8～10倍。 在Hydromorphone分子中引入 14-羟基，称为羟吗啡酮 （Oxymorphone），镇痛作用 约为Morphine的10倍，但副作 用也增大，二者均用于临床。

将Hydromorphone的3位 羟基甲基化得到氢可酮 （Hydrocodone） 将Oxymorphone的3位 羟基甲基化得到羟考酮 （Oxycodone），二者 均用于临床，镇痛作用 均弱于Morphine。

将Morphine的N-甲基用其它烷基、链烯烃基或芳烃基取代，其中活性最强的为N-β-Phenylethylmorphine（N-β-苯乙基吗啡），镇痛作用约为Morphine的14倍； N-甲基若被烯丙基取代，称为烯丙吗啡（Nalorphine），为受体拮抗剂，

蒂巴因（Thebaine）为原料与甲基乙烯酮进行Diels-Alder 反应,生成化合物，其镇痛活性与Morphine相当. 与不同的Grignard试剂反应，转变为 相应的醇其镇痛作用均大于Morphine， 镇痛作用随着碳链R增大而增大，R为 正丙基时作用最强，为Morphine的59 倍，碳链再增长时作用减弱

当R为正丙基，R = H时，即为Etorphine。动物实验镇痛作用为Morphine的2000～10000倍，但是Etorphine治疗指数低，因其呼吸抑制作用难被阿片样拮抗剂逆转，未能用于临床，主要用作研究阿片受体的工具药物。Etorphine的氢化物称为二氢埃托啡Dihydroetorphine，镇痛作用强于Etorphine，动物实验结果其戒断症状及精神依赖性潜力均明显轻于Morphine

阿片样拮抗剂Opioid Antagonists Morphine、吗啡喃类、苯吗喃类等具有刚性结构的阿片样镇痛药分子中的N-甲基，如果被烯丙基（Allyl）、环丙基甲基（Cyclopropylmethyl，CPM）或环丁基甲基（Cyclobutylmethyl，CBM）取代后，成为拮抗剂 烯丙吗啡（Nalorphine）、纳洛酮（Naloxone）、纳曲酮（Naltrexone）等为阿片样拮抗剂，临床上用于解救Morphine等中毒引起的呼吸抑制，也用作研究鉴定阿片类药物药理作用的工具药物

Nalorphine在受体上可拮抗Morphine的全部生理作用，在受体上有激动活性，因而当它单独使用时对人具有镇痛作用，且几无成瘾性，但是它在镇痛剂量时，有严重的焦虑、致幻等精神症状，使其不能用作镇痛药 Nalorphine

Naloxone和 Naltrexone是纯拮抗剂，即对所有阿片受体均为拮抗剂，无激动活性，因此应用更加广泛。它们结构中14-β-OH对纯拮抗活性是重要的。因为首过效应明显，Naloxone以非肠道给药,而Naltrexone可口服给药，其作用强于Naloxone，且维持时间较长 Naloxone Naltrexone

第二节 合成镇痛药 （Synthetic Analgesics) 合成镇痛药的分类 1.吗啡喃类 2.苯吗喃类 3.哌啶类 4.氨基酮类 5.氨基四氢萘类 6.环己烷衍生物

吗啡喃类 1946年Grewe合成N-甲基吗啡喃(N-Methylmorphinan)保持与Morphine的立体结构相同。在3位引入羟基后镇痛作用增强，左旋体称为左啡诺（Levorphanol），临床用其酒石酸盐。为强的受体激动剂，作用约为吗啡的6倍，作用时间较长。 左啡诺 吗啡喃

苯吗喃类 苯吗喃类为将吗啡喃的C环去掉，仅保留A、B、D环，原处保留小的烃基作为C环的残基，苯吗喃类与Morphine有相似的构象。主要药物有非那左辛（Phenazocine）、塞克洛斯（Cyclocine）和喷他佐辛（Pentazocine)

非那左辛（Phenazocine）为受体激动剂，镇痛作用约为Morphine的10倍。

塞克洛斯（Cyclocine，ID-1229，氟痛新）镇痛作用较强，并具有安定和肌肉松弛作用。

喷他佐辛（Pentazocine，镇痛新）为受体激动剂， 对受体呈弱的拮抗作用，属阿片样激动/拮抗剂

哌啶类（Piperidines） 1938年Eisleb等在研究阿托品（Atropine）的类似物时意外发现的， 镇痛药哌替啶（Pethidine),化学结构属于4-苯基哌啶类，可以看作Morphine的A、D环类似物。 对Pethidine进行结构改造，将Pethidine结构中4-甲酸乙酯部分的-COO-转变为-OCO-，即变成4-哌啶醇丙酸酯，可使镇痛作用增强。若同时在哌啶环3位引入甲基得到阿法罗定(Alphaprodine)和倍他罗定（Betaprodine） Pethidine结构中哌啶环上N-甲基以较大的基团取代时，镇痛作用增强，例如匹米诺定（Piminodine，去痛定）、阿尼利定（Anileridine）和洛哌丁胺（Loperamide）。

4-苯胺基哌啶类的芬太尼（Fentanyl）是对4-苯基哌啶类的结构修饰时发现的，Fentanyl为受体激动剂，镇痛作用约为Pethidine的500倍。在Fentanyl结构中哌啶环4位导入小的含碳或含氧基团，一些4,4-二取代哌啶衍生物，例如：阿芬太尼（Alfentanil）、舒芬太尼（Sufentanil）和卡芬太尼（Carfentanil）镇痛作用强。

盐酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride） 1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 （1-Methyl-4-phenyl-4-piperidinecarboxylic ethyl ester hydrochloride）

盐酸哌替啶的合成.

盐酸哌替啶的代谢.

动物实验表明Alphaprodine作用与Morphine相当，而Betaprodine强于Morphine 5倍。但仅Alphaprodine用于临床，这是因为它起效快，作用时间短，且在合成时为主要产物，收率较高。 Alphaprodine Betaprodine

名称 ED50/mg.kg-1 相对强度 LD50/mg.kg-1 治疗指数 ID50/ED50 Fentanyl Sufentanil 哌替啶及芬太尼衍生物的镇痛活性 名称 ED50/mg.kg-1 相对强度 LD50/mg.kg-1 治疗指数 ID50/ED50 Pethidine 6.0 1 29.0 4.8 Fentanyl 0.011 550 3.1 77 Alfentanil 0.044 137 47.5 1080 Sufentanil 0.00071 8500 17.9 25200 Carfentani 0.00034 17800 3.4 10000

氨基酮类 1946年美沙酮（Methadone）进入临床，为受体激动剂。Methadone为开链化合物，构效关系研究，Beckett提出由于羰基极化，使羰基碳原子上带有部分正电荷，与氨基氮原子上的孤对电子相互吸引，通过非共价键的相互作用，保持哌啶环的构象，使之与Pethidine构象相似。 右丙氧芬（Dextropropoxyphene），1957年用于临床，其右旋体具有镇痛活性，为弱的阿片受体激动剂，镇痛作用约与Codeine相当。其左旋体左丙氧芬（Levopropoxyphene）无镇痛作用但却是有效镇咳药。

盐酸美沙酮（Methadone Hydrochloride） 6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐（6-Dimethylamino -4,4-diphenyl-3-heptanone hydrochloride）

供药用的为其外消旋体，它的左旋体镇痛作用强，右旋体作用极弱。Methadone结构中有羰基，但由于邻位苯基的空间位阻作用，不能发生一般的羰基反应。 Methadone为合成镇痛药，作用与吗啡相当。特点为可以口服，作用时间长，耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状略轻，因此也用为“美沙酮维持疗法”以戒除海洛因成瘾造成的戒断症状。但这种戒毒方法必须终生服用Methadone，存在严重缺点。

Methadone的体内代谢.

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环己烷衍生物 盐酸曲马朵(Tramadol)分子中有两个手性中心，()-Tramadol为弱受体激动剂，对受体的亲和性约相当Morphine的1/6000，并主要抑制5-HT（5-羟基色胺）重摄取，而()-Tramadol主要抑制去甲肾上腺素重摄取和激动2肾上腺素能受体，两者的作用对()-Tramadol的镇痛作用有协同性和互补性，因此临床用其外消旋体。

第三节 内源性阿片样肽类（Endogenous Opioid Peptides） Morphine的镇痛活性具有严格的立体结构特异性（仅左旋体有效），具有高度的选择性（高效），并有特异的拮抗剂（例如Naloxone）。这些特点说明Morphine等是通过与体内具有特定结构的受体部位相结合而呈现其镇痛活性。 1973年分别有Simon、Snyder和 terenius的三个试验室，几乎同时证实了鼠脑内存在立体特异性的阿片样镇痛药的结合位点，这些位点存在于包括人和所有脊椎动物的中枢神经系统及一些外周平滑肌系统的神经组织中。体内既然存在阿片受体，必然有尚未鉴定的内源性配体（Endogenous ligand）存在。

Leu-enkephalin Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu Met-enkephalin Tyr-Gly-Gly-Phe-Met 1975年Hughes和 Kosterlitz等从猪脑内提取、分离、纯化、鉴定得到两个具有吗啡样镇痛作用的多肽，称为脑啡肽（Enkephalins），包括两个结构相似的五肽，即亮氨酸脑啡肽（Leucine enkephalin，Leu-enkephalin）和甲硫氨酸脑啡肽（Methionine enkephalin，Met-enkephalin），二者结构仅碳端残基不同，一个为亮氨酸（Leu），另一个为甲硫氨酸（Met） Leu-enkephalin Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu Met-enkephalin Tyr-Gly-Gly-Phe-Met 脑啡肽发现以后，一些其它内源性阿片样多肽物质相继被发现，例如：-内啡肽（-Endorphin）、强啡肽1-17（Dynorphin(dyn1-17)）、-新内啡肽（-Neoendorphin）、-新内啡肽（-Neoendorphin）等。-内啡肽为31肽；强啡肽1-17为17肽 Tyr 酪 Gly 甘 Leu 亮 Phe 苯丙 Met 蛋

1994年第四种阿片肽受体被克隆，此受体与经典的阿片样肽类（脑啡肽、内啡肽、强啡肽）或非肽激动剂或拮抗剂无高亲和性，不与其结合，因此被称为Orphan opioid receptor[8]（孤独受体，即尚未找到配体的受体）。新型的内源性阿片样肽于1995年被克隆为17肽，碳端残基相同，氮端残基稍修饰为Phe-Gly-Gly-Phe-。第一个氨基酸为苯丙氨酸，与酪氨酸相比无游离的羟基，不能与经典的三个阿片肽受体作用。它与Orphan opioid receptor有亲和性，为其内源性配体

第四节 阿片样镇痛药的结构－活性关系 （Structure-Activity Relationships of Opioid Analgesics） 1.Morphine为受体选择性激动剂，是由五个环稠合而成的刚性立体结构，天然Morphine呈左旋性，(+)-Morphine已被合成，但是无活性。Morphine有严格的立体结构特异性，结构的微小改变，将引起对阿片受体类型的亲和性及内在活性的变化。 2.受体激动剂的化学结构中均有A环和碱性叔胺氮原子，通常在生理pH条件下，碱性叔胺氮原子质子化成正离子形式，芳环A与碱性叔胺氮原子或者通过2个碳原子的碳链（B环的9和10位）或者通过3个碳的碳链（哌啶环的任何一边）相连接，芳环A与碱性叔胺氮原子是强受体激动剂的必要结构部分。

3. 合成镇痛药吗啡喃类（例如Leverphanol）、苯吗喃类（例如Pentazocine）具有多环稠合而成的刚性结构，它们的构象与Morphine相似（图7-5），3位酚羟基的存在使活性显著增强，叔胺结构对镇痛作用也是必须的，氮原子上取代基的大小对具有激动或拮抗活性有重要影响，N-甲基取代通常具有好的激动活性，氮原子上的取代基增大到3～5个碳原子的碳链，例如烯丙基、环丙基甲基、环丁基甲基等时，在某些或所有阿片受体表现为拮抗剂或阿片样激动/拮抗剂。N-苯乙基取代时，常使镇痛作用增强约10倍，其它大的取代基通常使作用降低。

4.哌啶类和氨基酮类合成镇痛药为柔性结构，Pethidine结构中的芳环与哌啶环之间以单键相连，可通过单键的自由旋转与Morphine保持相似的构象。Methadone则由于羰基极化，使羰基碳原子上带有部分正电荷，与氨基氮原子上的孤对电子相互吸引，通过分子结构中非共价键的相互作用，与Pethidine构象一致。Morphine及合成镇痛药具有共同的药效构象。

第五节 阿片受体模型（Models of Opioid Receptor） 1954年，Beckett和Casy根据Morphine及合成镇痛药的共同药效构象，提出了阿片受体的活性部位模型

① 具有一个碱性中心，此碱性中心在生理pH下部分解离后带有正电荷，与受体表面的负离子部位缔合。 ② 具有一个平面的芳环结构，与受体的平坦区通过范德华力相互作用。芳环与碱性中心共平面。 ③ 与平坦芳环结构及碱性中心形成三维立体结构的烃基链部分（Morphine结构中C-15/C-16），凸出于平面，正好与受体的凹槽相适应。

埃托啡及其衍生物与阿片受体结合图象。