失眠症的药物治疗 宁波市康宁医院 胡珍玉

一．定义 1、失眠的正常心理反应： 失眠是一种常见病理、生理现象，人们在不同场合（例如大赛前夕或考试前夕）可能会有不同程度的失眠并试图减轻或避免失眠，这是一种正常心理反应,因为这种失眠与现实环境相符，并不显著影响功能，失眠者意识到这是一种合理的生理、心理反应，因此不会感到十分痛苦。

2、失眠症： 此时如果症状符合失眠疾病诊断标准的症状标准、病情严重性符合诊断标准的严重程度标准，病程长度和频度符合病程标准，则为失眠症。 这是失眠疾病状态。当失眠的严重程度或持续时间过长或与客观的事件或处境不相称，并且损害躯体、心理、社会功能时，则为失眠症状。 此时如果症状符合失眠疾病诊断标准的症状标准、病情严重性符合诊断标准的严重程度标准，病程长度和频度符合病程标准，则为失眠症。

如果失眠症继发于躯体疾病或其他精神障碍等原发病，称为继发性失眠症。 例如高血压病所致继发性失眠症（也称高血压病所致失眠症），抑郁发作所致继发性失眠症（也称抑郁发作所致失眠症）。

这类继发性失眠与原发病的关系可以疏密不等，例如失眠在抑郁发作时可以是抑郁综合征的核心症状之一；又如高血压病时临床表现的焦虑、失眠，即可以是高血压病所致的继发性焦虑、失眠，也可以由于长期焦虑、失眠引起高血压，甚至原发性高血压病（因此原发性高血压病被认为是心身疾病）或加重原来的高血压。

发现失眠与原发病没有直接或间接的病因学关系，而是同一患者在同一时间罹患了两种性质不同的病症。

如果失眠症仅仅由某些心理—社会因素诱发，无明显的原因作为直接致病原因，称为原发性失眠症。 中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD-3)将原发性失眠症称为失眠症，将各种精神障碍和躯体疾病导致的失眠症称为继发性失眠症或失眠综合征。【中华医学会精神病学分会，2001】

二、失眠的流行病学 失眠症和失眠问题是人群中最常见的精神障碍，由于研究采用的诊断标准、研究样本和研究方法的不同，结果差异较大。对全民的原发性失眠症的患病率调查很少报道。对成人最近一年失眠主诉调查的患病报告为30%-45%。其中，原发性失眠症的患病率约为1%-10%，而老年人高达25%。在睡眠障碍诊所中诊断原发性失眠症的者约占慢性失眠患者的15%-25%。中国睡眠研究会对成人最近一年失眠主诉调查的患病报告为38.2%。

精神障碍所致失眠症和失眠问题率很高。全美共病调查表明有3/4的失眠者在一生中至少会共病其它一种精神障碍。例如失眠与情感障碍两者往往相互共病，或者失眠直接作为抑郁症的症状组成。

三.失眠的临床评估及诊断 1、临床评估 失眠的临床评估主要为了确认失眠症状特点，失眠类型和严重程度(失眠程度和痛苦程度)，持续时间(病程)和波动情况(病程类型)，及躯体、心理、社会功能受损程度。同时要了解就诊者的人格特征，导致失眠的直接原因、诱发因素及其他危险因素，以便提供诊断基础和制定合适的治疗方案，以及为判断预后提供依据。

2、失眠的临床类型： (1)初段失眠：是指在房间里的灯熄灭后超过30分钟才能入睡。 (2)中段失眠：是指在入睡后频繁醒来或夜间醒来时间超过30分钟，或晚上睡眠不足5小时。 (3)末段失眠：早上提前醒来至少1小时。

(4)混合性失眠：是合并有入睡障碍、保持睡眠障碍或提前醒来。 (5)主观性失眠：有的人主观上感觉失眠很严重，也感到很痛苦。但是客观的实验室检查如多导睡眠图监测无明显异常，称为主观性失眠。

3、精神障碍相关失眠 不少精神障碍的早期表现有失眠症状，因此在诊断失眠症和失眠问题时，必须先考虑其他精神障碍存在的可能性，特别要注意并存焦虑症、抑郁症、物质滥用或精神病性障碍等的可能性。

精神障碍相关失眠： 物质滥用 失眠者同时并存焦虑或抑郁症状 精神分裂症相关失眠 躯体化障碍

（1）物质滥用： 研究显示，失眠者中有很高的酒精滥用率，反之亦然。人们常以为酒精可帮助减轻失眠，但酒和成瘾物质也可产生失眠。如果有下列情况时，应高度怀疑同时存在物质使用障碍的可能：①大量摄入酒或大麻或其他成瘾物质；②用这类物质来缓解失眠的不当方式；③有苯二氮卓类滥用史；④有酒或药物使用问题的个人史或家庭史；⑤对失眠治疗的依从性不好；⑥失眠、焦虑或抑郁的治疗效果不好。

（2）失眠者同时并存焦虑或抑郁症状： 共病率可达XX.X%。因此当就诊者有失眠症状时，应常规评估是否同时存在焦虑、抑郁症状，是否足以诊断为焦虑症或抑郁症；同样，在焦虑或抑郁的就诊者中，也应该常规评估是否有失眠症状。就诊者通常更愿意解释为失眠和其他躯体症状，而不太愿意承认是焦虑、抑郁等病理、生理现象。

（3）精神分裂症相关失眠： 早在出现明显的精神病性症状之前，已先有失眠、注意集中困难，难以行动起来开始做一件事情，思考效率降低与人交谈减少等精神症状。这就是精神分裂症患者早期的类神经症表现，如能早发现、早诊断、早治疗，对精神分裂症及其相关失眠、注意集中困难等类神经症表现均有较好疗效。

（4）躯体化障碍： 就诊者有多种躯体形式症状，即出现的躯体症状，缺少躯体疾病基础或不能由躯体疾病完全解释。症状损害就诊者的躯体、心理、社会功能，其与失眠症的不同之处在于变化众多的躯体形式症状就是最基本的主诉症状【ref】。

4、睡眠卫生不良导致睡眠障碍： 是由于每日所进行的日常活动与保持良好睡眠和白天充分警觉不一致导致睡眠障碍。在睡眠行为中，受自身行为控制的习惯对睡眠不良的影响是常见现象。例如，日常生活中的一些常用物质，如咖啡因、茶和香烟，可引起觉醒。又如睡前剧烈运动、参加激动难忘的晚宴、深夜紧张的脑力劳动等行为都容易引起失眠。

由环境因素所致的失眠可来源于某些疏忽。例如，没有将室温调节在一个舒服的范围内，凌晨光线过早射入卧室等。由于睡眠和觉醒具有互补性和相互依赖性，一些干扰睡眠和觉醒周期的睡眠有规律的行为都可影响正常的睡眠—觉醒节律，例如失眠可因卧床时间过长，每日变化很大的上床、起床时间，及白天午睡过多等导致失眠。

四、 失眠的治疗 1、治疗目标 失眠症是慢性病程，复发率高，躯体、心理、社会功能明显受损的疾病。提高临床治疗率，使病情完全缓解（Remission），恢复躯体、心理和社会功能，即达到临床痊愈标准是治疗目标。

2、治疗原则 （1）明确诊断：根据失眠症和失眠问题不同亚型，及其临床特点选择用药。 （2）履行告知义务：治疗前向就诊者及其家人告知药物性质、作用、可能发生的不良反应及对策。 （3）尽量单一用药：用足量、足疗程治疗。如果用两种不同作用机制镇静催眠药物，一定要注意配伍合理性和药物相互作用。

尤其苯二氮卓类药物应用时注意导致依赖、反跳性失眠、记忆受损和撤药综合征。老年人由于神经—运动功能受损，容易摔跤，更要高度警惕。 （4）密切观察病情变化和药物不良反应： 尤其苯二氮卓类药物应用时注意导致依赖、反跳性失眠、记忆受损和撤药综合征。老年人由于神经—运动功能受损，容易摔跤，更要高度警惕。 （5）妊娠和哺乳期用药的特殊关注： 如果妊娠或哺乳期间妇女接受药物治疗，必须权衡药物对胎儿和婴儿的潜在风险。

（6）抗精神病药的合理使用： 抗精神病药用于失眠治疗时最好和一线具有抗焦虑作用的催眠药联合使用，尤其注意氯氮平、奥氮平和喹硫平等仅被推荐作为二线或三线药物使用。 （7）考虑共病状况： 不论是严格意义的共病或是广义的共病情况，均会产生联合用药的问题，因此必须关注药物安全性、药物相互作用、不良反应、耐受性和合并症等，因人而异地个规划个性化用药计划。

3、治疗策略 （1）选择合适的治疗：失眠症和失眠问题治疗有躯体治疗（如药物治疗、物理治疗等），心理治疗或躯体治疗（常用药物治疗或物理治疗）加心理治疗等。医生应根据失眠者不同情况，选择相应治疗。例如，有的慢性顽固性失眠患者就需要专科医生为患者制定全程综合治医生疗程序，进行长期系统治疗；而失眠亚临床患者给予针对性心理治疗加药物治疗的短程综合治疗便可。而失眠亚健康者可以在专科医生或专科心理医生指导下，以养生自助为主，尽快恢复健康。

（２）疗 程： 严重失眠常为慢性病程，系统的药物治疗或心理治疗，应有充分监控和疗程，目前常用量表来评估相关疾病及其临床症状改变。有关失眠治疗至今无官方组织具体治疗准则。英国、美国、加拿大、国际精神药物规范，只是根据各国临床经验，推荐最佳治疗方案。临床上对失眠者，在明显影响功能时，才考虑用药，也是在药物治疗使失眠及其伴随症状消失时。即可考虑停用药物。如果病情发生波动，在必要时可以重新开始用药。

应当指出，不论是原发性失眠症还是继发性失眠症，尤其是继发于慢性躯体疾病或精神障碍者，治疗需严格按照两维度五分期的全程综合治疗程序进行治疗，方能减少复发。一般主张失眠症根据病程和复发次数治疗12-24月，个别失眠症需终身治疗。

（3）用药剂量： 失眠者药物治疗应该从低剂量开始，1-2周后药物加量至预定治疗剂量。年老体弱，孕期妇女，以及躯体疾病或精神障碍所致继发性失眠者更应从小剂量开始。加量要慢，以减少药物不良反应，尤其在治疗第一周，更应注意评价就诊者对药物的耐受性和不良反应，并及时调整治疗程序，4周后可确定治疗剂量，而此时如果正在应用有依赖性的催眠药者（如BZ类催眠药），应逐渐进入减药和停药程序。在达到药物治疗剂量后，经过4-8周，症状应明显减轻。

在此期间可用相关量表如健康和疾病定量测试法——大众版（RTHD-P）和皮次堡睡眠量表(PSQI)评价疗效，一般每2周评估一次。就诊者应记录心理日记，其中睡眠部分可自评四个条目，即①对一夜的睡眠感到满意，②感到头脑清醒，③感到体力恢复，精力充沛。④面对一天的工作、学习感到充满信心。

（4）加强随访： 为了减少失眠症的复发率，要达到最佳疗效，失眠者需要长期治疗，尤其严重的慢性失眠者，治疗应至少持续12个月。

（5）改善预后： 为了减少躯体、心理、社会功能缺损，应对失眠患者进行治疗性健康教育及合并症的检查。需告药物治疗的常见不良反应，预计的疗程、疗效、费用及自行停药的不良后果。尤其要注意在心理治疗中帮助就诊者合理选择治疗，有助于增加治疗依从性。对于躯体疾病或精神障碍所致的继发性失眠，重视原发疾病或症状改善，也是改善失眠疾病的必要条件，同样对早期失眠症和失眠问题识别，及时进行干预，有利改善预后。

五、西药治疗： 目前使用最多的镇静催眠药物有苯二氮卓类药物(BZ)、其次为非苯二氮卓类药物(NBZ)。由于部分抗焦虑药和抗抑郁药具有镇静安眠的作用,被广泛用于失眠谱系障碍的治疗。但应注意失眠症和失眠问题的临床特点各不相同，在具体选择用药时需要注意其有效性不尽一致。

文献报告具有镇静催眠作用的新型抗焦虑药和抗抑郁药包括: 选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)、5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、去甲肾上腺素及特异性5-HT能抗焦虑/抑郁药(NaSSAs)和三环类和杂环类药(TCAs), 在治疗不同类型失眠症和失眠问题中，程度疗效有所差异。

临床上常用的SSRIs，SNRIs和NaSSAs药物较TCAs更为安全和耐受性好。 苯二氮卓类药物可作为较早期的辅助用药，尤对于急性失眠或激惹时，可用于急性治疗。由于BZ的依赖、过度镇静和认知损害等，这类药物应限于短期应用，在严密监控下用药，BZ是安全、有效的。

1、苯二氮卓类药(BZ)

（1）药效动力学： 因具有镇静安眠作用强、起效块、疗效好、副作用轻、安全可靠等特点而被目前临床应用最广泛的药物。其药理作用机制与加强-氨基丁酸（GABA）和GABA受体作用及激活特异性BZ受体作用有关。苯二氮卓类药物的作用与主要的抑制性神经递质-氨基丁酸系统（GABA）密切相关。苯二氮卓类本身没有直接作用，主要是通过增强内源性GABA的作用。苯二氮卓类药物和GABA均能增加彼此与受体部位结合的倾向。打开氯离子载体，氯离子内流。增加氯离子通道开放的频率和数量，因而降低细胞的兴奋性。

另苯二氮卓类药物通过增强小脑GABA神经元的作用，使个体表现出共济失调；通过对网状结构神经元的作用，发挥其镇静效应；通过对海马神经元的作用，影响记忆；通过对脊髓内神经元的作用，表现出肌肉松弛的作用。临床上可有过度镇静催眠作用，长期使用引起记忆减退。

药物不良反应：这类药物的最大缺点是容易产生耐受性，多种药物之间具有交叉耐受现象。长期应用往往会产生依赖性，包括精神依赖和躯体依赖，估计连续用药>6个月者为5～XX.X%，一般短半衰期的药物较容易发生，因而不宜单一长期使用。

但在下述情况下可短期内优先使用: （1）短期应激所致失眠反应； （2）伴有严重的失眠； （3）存在躯体医疗情况需要尽快控制失眠症和失眠问题状。

最常见和最突出的不良反应是中枢性不良反应，镇静、白天困倦、药物过量时出现共济失调或言语不清。尤其对于老年人具有重要意义，随着年龄的增长，药物的代谢率降低，更容易出现用药过量的危险。年轻人在操作重型机械时也应当谨慎对认知的影响。长期治疗可能会影响对新事物的注意和记忆。在罕见的情况下，出现大小便失禁和性功能障碍。

有的患者会出现戒断症状，大多数症状为轻中度，可耐受，但是突然停用较大剂量的苯二氮卓类药物时，可能会发生癫痫发作，应当缓慢减药。对于躯体疾病相关失眠患者，减药需要8-24周。短期治疗或小剂量苯二氮卓类药物并不需要这么长的停药时间。

药物相互作用：当苯二氮卓类药物合用其它中枢神经系统抑制剂时，如酒精、巴比妥类药物、阿片类物质和抗组胺药物，可能会增强药物的中枢抑制作用。一些制酸剂,可能会影响药物的吸收。氟伏沙明和其它细胞色素P450酶CYP3A4抑制剂也可抑制苯二氮卓类药物代谢，明显增强其作用效果。地高辛的半衰期可被苯二氮卓类药物延长，机制未明。

（2）药代动力学(表1.1) 表1.1几种苯二氮卓类药物的药代动力学特点 药 名 常用剂量 （mg） 最高剂量 口服达峰时间（h） 药 名 常用剂量 （mg） 最高剂量 口服达峰时间（h） 平均半衰期 （h） 分布容积 (L/kg) 阿普唑仑 0.4～2.0 10 1～2 5～10 1.1 劳拉西泮 1.0～4.0 6.0 2 10～20 1.3 艾司唑仑 1.0～2.0 18 地西泮 5.0～20 40 0.5～2 20～80 氯硝西泮 2.0～6 20～50 0.7 三唑仑 0.125～0.5 1.0 氯氮卓 10～40 1～5 3.2

种 类 通 用 名 苯二氮卓类 长效 地西泮(安定)/氟西泮(氟安定) 中效 艾司唑仑(舒乐安定)、硝西泮、卡普托胺(罗拉) 短效 三唑仑、咪达唑仑(速眠宁)

(3)苯二氮卓类药治疗中需要考虑的问题 （i）药物治疗中的撤药反应： 撤药反应常发生于长期治疗基础上突然停药甚至药物减量后1-2周内，症状持续时间较短，可能在1天和3周内消失，常会引起就诊者的担心，因此需要处理。处理前首先要与疾病潜在的症状鉴别，如果确定是撤药反应，尽快恢复原来的治疗，并建议减慢减药速度或逐渐停药，甚至需要2-3个月的停药过程。

（ii）苯二氮卓类药物的依赖风险 苯二氮卓类药长期使用，存在着依赖的风险，这是医生和就诊者担心的主要问题。可能存在两种依赖问题，第一种情况类似于对巴比妥类药的依赖，极其罕见。表现为治疗剂量需要不断增加，才能取得当初的效果。停药后出现撤药反应，对药物有使用的需求和愿望，对服药无法控制。第二种为苯二氮卓类依赖，没有出现需要不断增加剂量，特别是镇静作用。没有特别的对服药的渴求。但是一旦想停药或减药，就会出现失眠症和失眠问题状的反跳。

目前对这种情况还存在着争议，是否失眠比治疗前更严重，但是就诊者会主诉停用苯二氮卓类药很快就会出现惊恐发作。这种苯二氮卓类药物依赖只发生于少数就诊者。戒断症状可能会发生于所有的苯二氮卓类药，但是作用时间短的药物更容易发生这种反应，作用时间长的药物可能些戒断反应发生在停药后3周，而作用时间短的药，可能停药后很快就发生这种情况。

2、非苯二氮卓类药物-Z类催眠药

（1）唑吡坦(zolpidem)： 是咪唑吡啶类衍生物，有很强的睡眠诱导作用。作用快，服药后30分钟起作用。在血中的半衰期大约2.5小时，是短效镇静安眠药物。主要作用于睡眠周期的NREM第2睡眠时相，对快速眼动相的作用轻微。在较大剂量时，非快眼动期睡眠第2期和第3、4期时间延长，快眼动睡眠期睡眠时间缩短，停药引起的睡眠紊乱较轻。对呼吸有轻度抑制作用。不引起肌肉松弛，对白天活动影响较轻。

最常见的不良反应是胃肠道和神经系统不良反应，如腹泻、恶心、消化不良、嗜睡和头晕等。老年人由于药物的半衰期延长，故开始使用药物剂量应比较小（5毫克）。

（2）佐匹克隆（zopiclone）: 为短效镇静催眠药。适用于缓解GAD相关失眠症患者的入睡困难，夜间易醒或早醒等症状。通常服用7～10天，最大处方量不应超过1个月。一般成人：睡前服用一片7.5mg，每次不应超过此剂量。老年人：老年人和/或体弱者、肝功能不良或慢性呼吸功能不良的患者建议起始量3.75mg，如疗效不佳可曾至7.5mg。

（3）右佐匹克隆（eszopiclone）： 可以增加GAD相关失眠者的睡眠时间，减少夜间觉醒和早醒次数。本药起效较快；并能维持整晚的睡眠，服药后获效者可长期使用。睡前服用（在高脂餐/快餐后不要服用），增加剂量过快、过大，容易发生与剂量相关的知觉紊乱。

主要副作用为短暂的不愉快味觉、镇静、头晕、宿醉。服药期间忌酒。右旋左匹克隆合并草酸艾司西酞普兰治疗广泛性焦虑障碍相关失眠症有很好的耐受性，能有效改善失眠症状、日间功能和焦虑情绪，对于发动和维持睡眠都有效。

（4）扎来普隆： GAD相关失眠症患者的主要表现为入睡困难，而扎来普隆半衰期短，起效快，能缩短入睡时间，适用于GAD相关失眠症患者入眠困难的短期治疗。成人口服一次5mg-10mg(1-2片)，睡前服用或入睡困难时服用。老年病人、糖尿病人和轻、中度肝功能不全的病人，推荐剂量为一次5mg(1片)。每晚只服用一次。持续用药时间限制在7-10天。

药 物 扎来普隆 唑吡坦 佐匹克隆 右佐匹克隆 达峰时间（Hr） 1.4 1.5-2h 1 T1/2（Hr） 1.0† 2.1*† 5h 6*† 疗 程 短期 6－12个月 用 途 诱导睡眠 诱导、 维持睡眠

3、非苯二氮卓类药物的5-HT1 а受体部分激动剂

（1）药效动力学： 以阿扎哌隆类(azapirone)药物为代表的新型镇静催眠药属于非抗惊药，因无耐受性、依赖性，停药后无戒断反应，与其它BZ无交叉耐受现象而收到关注。这类药物的镇静安眠作用主要与5-HT1а具有较强的亲和力，能够激活突触前5-HT1а受体抑制神经元放电，减少5-HT的合成与释放，但对抑制突触后5-HT1а受体具有拮抗作用。

（2）药代动力学： 目前临床常用的药物有丁螺环酮(buspirone)和坦度螺酮(tandospirone)。其药代动力学特点见表1.2。

表1.2 阿扎哌隆类镇静催眠药物的临床特点 药 名 常用剂 量(mg) 最高剂 口服达 峰时间 (h) 平均半 衰期(h) 分布容积 (L/kg) 丁螺环酮 15～60 90 1～2 2.5 5.0 坦度螺酮 20～60 0.8～1.4 1.2～1.4

这类镇静催眠药物的优点是镇静作用轻，不易引起运动障碍，无呼吸抑制，对认知功能影响小，无明显交叉耐受现象和依赖性；但起效相对较慢，约2～4周，个别需要6～7周方起效，持续治疗可增加疗效。常见的不良反应有头晕、头痛、恶心、不安等，孕妇及哺乳期妇女不宜使用，心、肝、肾功能不全者慎用，禁止与单胺氧化酶抑制剂合用。

4、抗 抑 郁 药

很多抗抑郁药物同时具有抗焦虑，改善睡眠作用。而且GAD相关的失眠者常伴发抑郁症状，尤其在慢性病程中并发抑郁的概率较高，因此在治疗时应充分评估病情，如存在抑郁症状，可考虑抗抑郁治疗。

在临床上常用的抗抑郁药有： （1）选择性五羟色胺重吸收抑制剂(SSRI)： 我国常用 5 种药物，分别是氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明和西酞普兰、左旋西酞普兰。 不良反应主要为胃肠道反应、头疼、失眠和性功能障碍。

禁与MAOI并用。例如帕罗西汀是强力、高度选择性的五羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂。是一种已被证明抗抑郁疗效确切，且广泛应用于控制焦虑的药物，可以改善焦虑、失眠症状。

（2）去甲肾上腺素能和特异性五羟色胺能抗抑郁药物（NaSSA）： 代表药物为米氮平，具有镇静作用，对伴焦虑的失眠患者有效。米氮平对改善GAD患者的睡眠障碍与帕罗西汀疗效相当，尤其对入睡困难改善明显，而且起效较快。 胃肠道反应、口干、嗜睡等不良反应较轻，对性功能几乎没有影响，但引起肥胖。

（3）5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)： 盐酸文拉法新的活性代谢物是神经系统5-HT和去甲肾上腺素的再摄取的强抑制剂，能使突触间隙中这两种单胺递质浓度增高而发挥其抗抑郁及抗焦虑作用，可用于治疗GAD相关失眠症。起效较快，但高血压者慎用。

（4）5-羟色胺2受体拮抗和再摄取抑制剂(SARIs)： 代表药物为曲唑酮，是有效的抗抑郁、抗焦虑、催眠药。长期使用无潜在的依赖性。可有效改善GAD相关失眠患者的焦虑和失眠等症状。

治疗从50-100mg/日开始，增加剂量的间隔时间最少为3天。快速加药常导致明显镇静，影响治疗依从性。通常在开始治疗2周内达到最佳治疗剂量。大多数病人在治疗4周后会出现肯定的疗效。每日一次在晚上服药是最佳方案，不良反应发生较少。

(5)三环类抗抑郁药物和单胺氧化酶抑制剂： 某些三环类抗抑郁药物和单胺氧化酶抑制剂既有抗抑郁作用，也有抗焦虑作用、镇静作用，如多塞平，阿米替林等，但因其副反应较重，临床上慎用。

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