临床药物治疗效果评价 ——单纯疱疹性脑炎治疗药物的筛选 临床药物治疗效果评价 ——单纯疱疹性脑炎治疗药物的筛选

单纯疱疹性脑炎（herpes simple virus encephalitis）曾是美国最常见的“散发性脑炎”。70年代初期，该病的病死率高达50%—70%，且存活者中也有相当部分留有不可逆转的神经系统后遗症。 以下摘录当时发表的两篇关于不同药物疗效的研究报道。分析比较两篇报道的设计特点和主要结果，分别就两个研究结论的可信性进行评估。

研究一：碘苷治疗疱疹性脑炎的临床实验 R 29 部分病人 做了实验 诊断 ？ 病死率 治愈率 致残率 9 + 碘苷≤54mg/kg 50%（9/18） 17%（3/18） 33%（6/18） 5天 中心A ? 29 R 部分病人 做了实验 诊断 ？ 11 + 碘苷 >54mg/kg 中心B ? 56%（5/9） 33%（3/9） 11% （1/9） 9 + 支持疗法

研究二：阿糖腺苷治疗疱疹性脑炎的研究 R R 恢复率 病死率 7（39%） 5（28%） 1（ 9%） 脑穿 阳性 28 N = 50 18 + 阿糖腺苷10天 5（28%） 7（39%） （21%） R 11 + 阿糖腺苷 5天 1（ 9%） 脑穿 阳性 28 N = 50 R 阴性 22 2（20%） 10 + 安慰剂10天 7（70%） （48%） 11 + 安慰剂 5天 3（27%） 均衡性检验

研究对象 筛选标准 筛选过程 样本大小 分组方法 组间均衡性

筛选标准 碘苷疗效研究： 阿糖腺苷疗效研究：未见具体说明 具有脑炎的临床表现和脑电图改变特征； 脑脊液中无细菌、真菌和其他病毒感染的证据； 颅脑穿刺排除硬膜下、硬膜外和脑内脓肿、血肿及肿瘤； 生存者中急性期和恢复期血清单纯疱疹病毒抗体4倍以上增高； 脑穿或尸解脑组织分离到单纯疱疹病毒 阿糖腺苷疗效研究：未见具体说明

筛选过程 碘苷疗效研究： 阿糖腺苷疗效研究： 部分病例进行了病原学诊断：12例脑穿，4例分离到单纯疱疹病毒； 11例死亡病例中8例进行了尸解，4例脑组织中分离到单纯疱疹病毒，其中3例为上述脑穿证实阳性，另有1例脑穿阴性但尸体解剖阳性； 因此仅有5例经病原学确诊 阿糖腺苷疗效研究： 在征得病人或亲人同意后，治疗前进行脑穿术分离单纯疱疹病毒； 按结果分为两组：脑穿阳性组（28例） 脑穿阴性组（22例）

样本大小 碘苷疗效研究： 阿糖腺苷疗效研究：50例 在两个治疗中心选择了29例病人； 男性8例，女性21例； 年龄为出生后9天至67岁，其中7例为11～20岁，11例为40岁以上 阿糖腺苷疗效研究：50例

分组方法 碘苷疗效研究： 阿糖腺苷疗效研究： 随机 ？ 碘苷治疗组：20例 对照组：9例 均采用随机、双盲、安慰剂对照方法进行研究； 阿糖腺苷组： 29例（脑穿阳性18例） 安慰剂组： 21例（脑穿阳性10例）

组间均衡性 碘苷疗效研究：未见具体说明 阿糖腺苷疗效研究： 对脑穿确诊的两组病人主要特点的比较发现，除在癫痫发作上有差异外，两组在年龄、性别、合并细菌感染、脑水肿的对症治疗、脑穿时的麻醉时间长短和脑穿的大小等方面均无显著差异。（表7）

处理措施 碘苷疗效研究： 阿糖腺苷疗效研究： 碘苷治疗组： ①≤每日54mg/kg体重，疗程5天，9例； 对照组：用支持对症疗法，9例 阿糖腺苷疗效研究： 阿糖腺苷和安慰剂由同一厂家提供； 阿糖腺苷的治疗剂量：每日15mg/kg体重； 脑穿阳性组阿糖腺苷和安慰剂治疗疗程为10天； 脑穿阴性组为避免药物潜在的毒性作用，疗程为5天

效应指标 碘苷疗效研究： 病死率，预后因素，毒性作用 阿糖腺苷疗效研究：

盲法应用 碘苷疗效研究：？ 阿糖腺苷疗效研究：双盲法

统计方法 碘苷疗效研究： 病死率的比较 阿糖腺苷疗效研究： 均衡性检验，病死率的比较，多元回归分析

主要结果 病死率 预后 毒性作用 其他

病死率 碘苷疗效研究： 阿糖腺苷疗效研究： 两组的总病死率为33%，两组病死率无明显差异； 但50岁以上年龄的病死率为67% 阿糖腺苷可使脑穿证实的疱疹性脑炎患者的病死率由70%下降至28%（p=0.03）； 脑穿阴性的两组之间病死率无明显差异（p=0.28）

表6 疱疹性脑炎病人不同治疗方法的结局 全部病人 合并昏迷癫痫 治愈 生存 死亡 合计 支持疗法 1 5 3 9 碘苷疗法 6 18 7 表6 疱疹性脑炎病人不同治疗方法的结局 全部病人 合并昏迷癫痫 治愈 生存 死亡 合计 支持疗法 1 5 3 9 碘苷疗法 6 18 7 16 10 8 27* 19 * 2例接受碘苷治疗后24-48小时内死亡者未计入

表8 阿糖腺苷和安慰剂治疗的病死率比较 脑穿 阿糖腺苷 安慰剂 人数 例数 % + 18 5 28 10 7 70 - 11 1 9 3 表8 阿糖腺苷和安慰剂治疗的病死率比较 脑穿 阿糖腺苷 安慰剂 人数 例数 % + 18 5 28 10 7 70 - 11 1 9 3 27 合计 29 6 21 48

预后 碘苷疗效研究： 20例碘苷治疗组中，完成5天疗程的为18例，有12例明显好转，其中3例病人48小时内退热，9例神经症状明显改善； 对照组 9例，6例存活，其中5例有严重后遗症； 碘苷组存活12例，9例治愈，3例有后遗症的患者中有1例仍可以完全生活自理； 合并昏迷和癫痫者： 支持疗法组3例均死亡 碘苷疗法组16例，死亡6例，治愈7例 阿糖腺苷疗效研究： 阿糖腺苷组18例确诊病人中，7例恢复正常； 经过1年以上随访其中4例完全恢复； 安慰剂组10例仅2例恢复。

毒性作用 碘苷疗效研究： 阿糖腺苷疗效研究： 18例不同程度白细胞减少和巨细胞成熟被阻断； 治疗总剂量在21～30g的11例患者中血小板减少的为8例，但在治疗总剂量≤20g的9例病人中未见血小板减少症发生； 另有10例病人由于血小板减少或其它原因而导致鼻腔、尿道、肠道和气管等出血 阿糖腺苷疗效研究： 未发现有严重毒副作用； 与安慰剂比较，大多血象指标在治疗的任何阶段均未发现明显差异，仅观察到白细胞一项有改变； 4例出现白细胞减少症，但一般于治疗结束后5天内恢复正常

其他 碘苷疗效研究：未见具体说明 阿糖腺苷疗效研究： 经多元回归分析发现，在脑穿证实的病例中影响预后的有两个因素：一是采用何种治疗方法（阿糖腺苷或安慰剂）（p=0.0018）；二是治疗时意识水平（p=0.0138）

医德问题 碘苷疗效研究：未见具体说明 阿糖腺苷疗效研究： 征得病人或亲人同意后， 治疗前进行脑穿术分离单纯疱疹病毒； 观察到病死率的差别后，出于医德方面的考虑，该安慰剂对照实验当即被终止

完整性 碘苷疗效研究： 20例碘苷治疗组中，完成5天疗程的为18例 阿糖腺苷疗效研究： 50例病人全部完成了本研究

研究结论 碘苷疗效研究： 阿糖腺苷疗效研究： 碘苷治疗虽然未发现可降低疱疹性脑炎患者的死亡率，但可明显降低生存病人中的致残率； 碘苷治疗可出现严重的血小板减少症和致死的气管内出血并发症，但如果总治疗剂量<20g，就不会有严重的毒副作用 阿糖腺苷疗效研究： 阿糖腺苷可明显提高存活率 无明显毒副作用

结论的可信性评估 碘苷疗效研究：较差 阿糖腺苷疗效研究：较好