由2008年最新ADA/EASD 2型糖尿病治疗共识引发的对治疗方案的思考 1

2008 EASD/ADA共识:2型糖尿病高血糖控制指南 第1步 一经诊断 生活方式干预 + 二甲双胍 第2步 生活方式干预+二甲双胍 基础胰岛素 磺脲类a 第3步 强化胰岛素 首选: 充分验证的核心治疗 次选：尚未充分验证的治疗 吡格列酮 -无低血糖 -水肿/CHF -骨丢失 GLP-1激动剂b -无低血糖 -体重减轻 -恶心/呕吐 注释：2型糖尿病患者的代谢管理方案；每次就诊时强调生活方式干预和每3个月检测A1C水平，直到A1c<7%,然后至少每6个月检测一次。A1C≥7%时干预方式应该改变。a. 除了格列本脲(优降糖)和氯磺丙脲以外的磺脲类药物。b.关于安全性方面缺乏足够的临床资料。 Diabetes Care 2008(31)

2008EASD/ADA共识:2型糖尿病高血糖控制指南 诊断 生活方式改变和二甲双胍 明确的 风险提示 HbA1c≥7% 否 是a +基础胰岛素 疗效最佳 +磺脲类 比较经济 +格列酮类b HbA1c≥7% HbA1c≥7% HbA1c≥7% 否 是a 否 是a 否 是a 强化胰岛素c +格列酮类d +基础胰岛素c +磺脲类d HbA1c≥7% HbA1c≥7% 否 是a 否 是a 2008ADA/EASD共识也提出积极的高血糖控制指南: 一经诊断2型糖尿病,患者将进行生活方式干预和二甲双胍联合治疗,不能达标的患者，积极添加基础胰岛素,疗效最佳。而格列酮类标注了明确的风险提示。积极采用以基础胰岛素为核心的治疗方案，成为血糖控制的主要方案之一。 +基础/强化胰岛素c 胰岛素强化治疗 +二甲双胍 +/−格列酮类 a。A1C达标（<7％）前应每3个月检测一次A1C水平，以后每6个月检测一次A1C水平。 b.与增加体液潴留、充血性心力衰竭和骨折的风险有关。罗格列酮可能与增加心梗风险有关，吡格列酮可能与此无关。 c详见胰岛素治疗的启动及调整法则。 d.尽管3种口服药都能被使用，但基于降糖效应及治疗费用应最好使用胰岛素来启动并强化治疗 Diabetologia（2008）51：8－11

健康人胰岛素和血糖曲线 胰岛素 (U/mL) 血糖 (mg/dL) 早餐 午餐 晚餐 75 50 25 基础胰岛素 30 20 10 基础胰岛素 30 血糖 (mg/dL) 20 10 Normal insulin patterns can be divided into three phases. In the first hour or two after meals, insulin concentrations rise rapidly in blood and peak at about 1 hour. After meals, insulin concentrations promptly decline to preprandial values as carbohydrate absorption from the gut declines. After carbohydrate absorption from the gut is complete and during the night, insulin concentrations are low and fairly constant. 基础血糖 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 A.M. P.M. 时 间

Type 2 DM Insulin Therapy : ‘Basal – insulin’ Initiation 人类对于基础胰岛素的渴望由来已久 “ The predominant abnormality … is a raised ‘basal’ plasma-glucose… the logical initial therapy should be to lower the basal plasma glucose to normal… basal insulin supplement can be provided … by single, daily injection of a very long-acting insulin.” 　　　　　　　　　　　Holman and Turner 1972 “最主要的异常是…基础血糖升高…合理的初始治疗应该是把基础血糖降低… 基础胰岛素应该是每天一次注射，作用时间长的胰岛素” Type 2 DM Insulin Therapy : ‘Basal – insulin’ Initiation 2型糖尿病胰岛素治疗：其实“基础胰岛素” Obese subjects with T2DM ： 肥胖的2型糖尿病患者 Fasting glucose normalised by the ‘basal’ insulin, but not the past breakfast glucose 使空腹血糖正常化的是“基础”胰岛素，而不是过去的早餐血糖 The predominant abnormality …is a raised ‘basal’ plasma-glucose… 那显著异常的… 是增高的基础血浆葡萄糖… the logical initial therapy should be to lower the basal plasma glucose to normal… 那么合乎逻辑的最初治疗应该是使基础血浆葡萄糖降至正常… basal insulin supplement can be provided … by single, daily injection of a very long-acting insulin.” 假如能够补充基础胰岛素…单一的，每日注射一次的，真正的长效胰岛素 Holman and Turner 1972

来得时®治疗后空腹血糖下降，餐后血糖“水落船低” 空腹血糖正常化是全天血糖控制的基础 空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高” 来得时®治疗后空腹血糖下降，餐后血糖“水落船低” 400 进餐 进餐 进餐 2糖尿病人 （未治疗） 20 300 15 200 2糖尿病人 （来得时治疗后） 血浆葡萄糖(mg/dL) 血浆葡萄糖(mmol/L) 10 接下去，就让我们来看看空腹血糖在患者整体血糖谱中所发挥的作用。从这一曲线可以看出，糖尿病患者的24小时血糖谱显著高于正常个体，包括空腹和餐后血糖。餐后血糖是在升高的空腹血糖的基础上更高，即“水涨船高” 基础胰岛素的治疗不仅可以降糖空腹血糖，而且有效降低餐后血糖。从这一曲线可以看出，使用基础胰岛素后患者空腹或者说基础血糖降低后，即使餐后血糖的相对于基础血糖的数值没变，但其绝对值也有明显的下降，从而整个24的血糖谱得以有效的降低。 100 5 正常 6 10 14 18 22 2 6 时间(h) Adapted from Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239. 6

指南明确了“理想的基础胰岛素”特性，来得时为最符合指南推荐的 07版《中国2型糖尿病防治指南》 指南明确了“理想的基础胰岛素”特性，来得时为最符合指南推荐的 基础胰岛素： a. 持续作用24小时 b. 平稳无峰 c. 低血糖发生率显著低

选择理想的基础胰岛素 NPH？– 预混胰岛素？–甘精胰岛素？ 策略二:选择理想的基础胰岛素 目前临床上用做基础胰岛素的方案有: 1.NPH 2.预混胰岛素 3.甘精胰岛素 4.地特胰岛素 那我们如何选择理想的基础胰岛素呢?

甘精胰岛素是目前使空腹血糖 “安全达标” 最好的胰岛素 胰岛素皮下注射 4.0 3.0 2.0 1.0 NPH mg/kg/min 平稳无峰 甘精胰岛素 稳定控制血糖 作用24小时 甘精胰岛素的作用能维持24小时，而且没有峰值，能稳定地控制血糖。因此甘精胰岛素可作为理想的24小时基础胰岛素。 0 4 8 12 16 20 24 时间（小时） Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148. 1. Lepore M, Pampanelli S, Fanelli C, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous injection of long-acting human insulin analogue glargine, NPH insulin, and Ultralente human insulin and continuous subcutaneous infusion of insulin lispro. Diabetes. 2000; 49:2142-2148.

Riddle MC , et al, Diabetes Care. 2003 Nov;26(11):3080-6 甘精胰岛素 vs.NPH Treat-to-Target（n＝765）：多中心，随机对照，1－2 OAD控制不佳的T2DM，未曾用胰岛素，A1c在7.5%-10%。随机加上睡前注射来得时或NPH，治疗24周 Glargine vs.NPH Treat-to-Target A1C下降绝对值 相似 : -1.7% vs. -1.7% 安全达标率 提高25%的达标率( 33.2% vs.26.7%, p<0.05) 低血糖发生率 降低近60%的夜间低血糖发生率 胰岛素剂量 相似 :0.4-0.5 IU/kg 1.这是一项多中心，随机对照试验，共有765例口服药物控制不佳的2型糖尿病患者入选，既往未曾用胰岛素，A1c在7.5%-10%。患者在原有口服药物的基础上随机接受睡前注射来得时或NPH，治疗24周。主要观察指标是研究终点时达到HbA1c ≤ 7.0%的目标值，且不发生血糖4.0 mmol/L (72 mg/dL)的夜间低血糖的患者百分数。 2.与NPH胰岛素组相比，来得时®组显然有更多患者达到“安全达标”的目标，即终点时的HbA1c≤7%，没有夜间低血糖。来得时组比NPH组多25％的患者达到这一目标。 3. 来得时组低血糖发生率较NPH低60%，P值有统计学差异。 所以：来得时来得时®+OAD有效促进A1C达标,优于NPH+OAD Riddle MC , et al, Diabetes Care. 2003 Nov;26(11):3080-6

× 如何选择基础胰岛素？ NPH？– 预混胰岛素？–甘精胰岛素？

预混胰岛素比例固定,顾此失彼 60 正常人分泌曲线 预混胰岛素 40 餐前低血糖 胰岛素浓度. (mU/L) 20 夜间低血糖 这是预混胰岛素的生理作用于进餐胰岛素反应的曲线图,绿色的是正常的餐时的胰岛素反应,红色的是预混胰岛素的作用曲线,蓝色为预混胰岛素的NPH作用曲线,从该图可以看出,预混胰岛素注射后,由于餐时胰岛素剂量不足,不能完全覆盖餐后血糖高峰,即峰值无法与正常的胰岛素反应峰值相匹配,因此会引起餐后高血糖;而且在两餐间不太需要胰岛素的时候又不能把胰岛素曲线降得足够低,因此也将产生两餐间低血糖,另外预混中的NPH作用高峰也与夜间胰岛素需要低谷重叠,势必产生夜间低血糖的发生. 预混研究的初衷是克服复杂,但方便的同时付出的代价是必须同时调整两种胰岛素的剂量,这样固定比率预混的调节就显得异常的困难,往往”顾此失彼”,不符合生理需要,容易产生不必要的高血糖和低血糖反应. 6 10 14 18 22 2 6 hrs 38U 10U

× × 如何选择基础胰岛素？ NPH？– 预混胰岛素？–甘精胰岛素？ 可见,与甘精胰岛素相比,预混胰岛素不是口服药物控制不佳的理想选择.我们再来看看即将上市的地特胰岛素

基础胰岛素为核心的治疗 甘精胰岛素—唯一理想的基础胰岛素 基础+餐时---个体化治疗 60 正常人分泌曲线 餐时胰岛素 甘精胰岛素 40 胰岛素浓度. (mU/L) 20 这是预混胰岛素的生理作用于进餐胰岛素反应的曲线图,绿色的是正常的餐时的胰岛素反应,红色的是预混胰岛素的作用曲线,蓝色为预混胰岛素的NPH作用曲线,从该图可以看出,预混胰岛素注射后,由于餐时胰岛素剂量不足,不能完全覆盖餐后血糖高峰,即峰值无法与正常的胰岛素反应峰值相匹配,因此会引起餐后高血糖;而且在两餐间不太需要胰岛素的时候又不能把胰岛素曲线降得足够低,因此也将产生两餐间低血糖,另外预混中的NPH作用高峰也与夜间胰岛素需要低谷重叠,势必产生夜间低血糖的发生. 预混研究的初衷是克服复杂,但方便的同时付出的代价是必须同时调整两种胰岛素的剂量,这样固定比率预混的调节就显得异常的困难,往往”顾此失彼”,不符合生理需要,容易产生不必要的高血糖和低血糖反应. 基础胰岛素为核心的治疗 早餐 午餐 晚餐 睡前 Adapted from: 1. Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; 2002. 2. Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.

2008共识推荐首先达到空腹血糖正常化目标

1 2 3 4 基础胰岛素是2型糖尿病治疗的基石 来得时® +3R 来得时® +2R 来得时® +1R 来得时® +OAD 基础+3针速效 1 2 3 4 来得时® +3R 来得时® +2R 来得时® +1R 来得时® +OAD 基础+3针速效 基础+2针速效 （餐后血糖波动 最大的2餐前） 基础+1针速效 （餐后血糖波动 最大的1餐前） 基础胰岛素 一天一次 （优化） OAD单用或 联合治疗 饮食和运动 OAD控制不佳，及早加用基础胰岛素控制口服血糖，然后，根据需要控制餐后血糖，即：根据三餐的餐后血糖状况，加一针速效胰岛素类似物（若午餐前血糖高，则在早餐加；若晚餐前血糖高，则在午餐加；若睡觉前血糖高，则在晚餐加），若两餐前血糖高，则加两针速效胰岛素，依此类推，还可递加第三针餐时胰岛素注射。 HbAIC未控制 HbAIC未控制，FBG达标 基础胰岛素是2型糖尿病治疗的基石 时间 Diabetes Metab Res Rev 2007; 23: 257–264.

治疗策略探讨 1-2-3-4 1-2-3-4 预混胰岛素控制不佳 门诊 病房 门诊 病房 Diabetes Metab Res Rev 2007; 23: 257–264.

基础胰岛素起始治疗方案 是患者最易接受、最简单的胰岛素起始治疗方案 是真正实现“平稳降糖”、个体化治疗的前提和基础 是控制好基础血糖、改善全天血糖谱，实现A1c<7.0%的基础和根本 一级国际指南（共性）： 2006 ADA/EASD共识和2007 ADA指南明确指出以基础胰岛素作为 胰岛素起始治疗方案 二级中国2007版指南（个性）： “一般情况下，基础胰岛素是口服药物失效时实施口服药和胰岛素 联合治疗的首选用药”

空腹血糖正常化是 胰岛素个体化治疗的先决条件 “水落船低” 三餐后均正常 餐时无需增加药物 仅1主餐后高 +1餐时口服药 或1R 三餐后均高 +3餐时口服药或3R 仅2主餐后高 +2餐时口服药或2R

OAD控制不佳,加用基础胰岛素后 —更多A1C达标,更少低血糖 INSIGHT研究(T=24周) 不增加低血糖事件 连续2次A1C≤7％的患者百分比 P＝NS % 患者比例 患者百分比% P＝0.002 48.5% 44% 42.2% +61% 27% 基线 24周时 基线 24周时 接下来让我们看看一个研究：一个针对口服药控制不佳的2型糖尿病患者，加用基础胰岛素与优化口服药剂量的比较，即INSIGHT研究。2型糖尿病患者（0－ 2）口服药物治疗HbA1c7.5–11%随机分组为两组，一组在口服药基础上加用来得时 (n=206) ，第二组优化口服药剂量 （n=199），治疗24周； 1.结果显示：对于连续2次A1C≤7％的患者比率，来得时组相较优化口服药组提高61％的达标率，且P＝0.002,有显著性差异。 2.在研究中，加用来得时组的低血糖发生率和口服药组相似。所以，在口服药控制不佳时加用基础胰岛素是安全的。 正如前所述:中国糖尿病指南,ADA及EASD共识已明确指出,对于OAD控制不佳的2型糖尿病患者,及早加用基础胰岛素(如甘精胰岛素)最有效控制血糖,更快实现达标. 优化OAD组 优化OAD组 来得时®+OAD组 来得时®+OAD组 N=209 N=199 N=209 N=199 入组对象:2型糖尿病患者 (HbA1c 7.5-11%) , 0－2种口服降糖药治疗 随机分组: 一组(n=206), 加用来得时; 一组(n=199) ,增加口服药剂量 Gerstein HC, et al. Diabet Med. 2006 ;23(7):736-742 .

口服药+1针来得时治疗未达标，下一步治疗方案:在基础胰岛素治疗基础上可给予餐时胰岛素治疗

ELEONOR：研究设计 24 周 餐后血糖高峰时间 加谷赖胰岛素 (Apidra®) 8-16 wks Optimization 甘精胰岛素 FPG <126 400 200 血糖 (mg/dl) 7 PM 7 AM 7 8-16 wks Optimization 24 周 240名2型 糖尿病患者 二甲双胍最大 治疗剂量 确定餐后血糖高峰 Scientific Committee: S. Del Prato, A. Nicolucci, G. Vespasiani Coordinating Investigator: S. Del Prato

ELEONOR ：研究结果 明显改善血糖控制和HbA1C达标 HbA1C降低 组 1 ( n=91) 开始甘精胰岛素 开始谷赖胰岛素 终点 开始甘精胰岛素 开始谷赖胰岛素 终点 8.8±1.0% 7.8±0.9% 7.1±0.7% - 1.7% 组 2 (n=109) 开始 甘精胰岛素 开始谷赖胰岛素 终点 8.9±0.9% 7.8±0.9% 7.0±0.7% - 1.9% Scientific Committee: S. Del Prato, A. Nicolucci, G. Vespasiani Coordinating Investigator: S. Del Prato

ELEONOR: 研究结果 有效改善HbA1C，低血糖事件更少 55% 51% 组 1 组2 来得时® + OHAs 100 9.0 组 1 组2 p=NS 80 8.5 55% 4名患者出现了 5次严重的低血糖 51% 60 8.0 达到 HbA1C <7.0的患者例数 (%) HbA1C (%) 40 7.5 7.0 20 ADA/EASD 控制目标 6.5 12 36（周） 组1 组2 来得时® + OHAs 来得时® + 1次 Apidra® + OHAs Del Prato S et al. EASD 2008

Del Prato et al. EASD 2008, Abstract A-08-2874-EASD ELEONOR：结论 注射一次 Apidra® 可明显改善HbA1C 绝大部分研究对象实现HbA1C< 7% 严重低血糖发生率很低 胰岛素给药方案更灵活 Del Prato et al. EASD 2008, Abstract A-08-2874-EASD

First study supporting Basal Plus approach ——OPAL study

人口基线资料 参数 早餐组 (n=162) 主餐组 (n=154) 性别男性／女性(%) 56/44 57/43 年龄 (years) 63 ± 9.2 64 ± 9.1 BMI (kg/m²) 31.6 ± 5.2 30.9 ± 5.0 病程 (years ) 10.6 ± 7.1 10.4 ± 7.0 持续OAD平均治疗时间 (years) 8.5 ± 6.5 8.3 ± 5.5 持续来得时平均治疗时间 2.3 ± 2.5 1.9 ± 1.6 HbA1c (%) 7.4 ± 0.7 7.3 ± 0.7 FBG (mmol/L) 6.0 ± 0.7 5.9 ± 0.8 (mg/dL) 108 ± 13 106 ± 14 Per-protocol analysis set (N=316); data are presented as mean ± SD; except gender (%) 27

早餐组 甘精胰岛素 + OAD + 一天一次谷赖胰岛素 主餐组 甘精胰岛素 + OAD + 一天一次谷赖胰岛素 OPAL 研究设计 分层 随机 主餐 甘精胰岛素 + OAD 入组标准 T2DM HbA1c>6.5 – 9% 入组前已使用来得时+OADs 3 个月以上 FBG 120 mg/dL 早餐组 甘精胰岛素 + OAD + 一天一次谷赖胰岛素 早餐 午餐 主餐组 甘精胰岛素 + OAD + 一天一次谷赖胰岛素 晚餐 入组前筛选 1–2 周 筛选期 1–3 周 治疗期 24 周 随访 1 周 调整目标值: 2h 餐后血糖: 135 mg/dL FBG: 100 mg/dL 2h-pp=2-hour 餐后BG FBG=空腹血糖 ; OAD=口服降糖药 Insulin congress 2007:LM et al. Diabetes 2007;56(Suppl.1):1-A896 193-OR. 28

有效降低HbA1c到<7% HbA1c (%) 基线 终点 全部 主餐组 早餐组 p<0.0001 7.4 7.35 7.32 7.03 7.29 6.94 全部 主餐组 6.7 6.8 6.9 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 HbA1c (%) p<0.0001 7.32 6.99 早餐组 Calculated for the per-protocol analysis set (N=316)

在早餐/ 在主餐 + 1针餐时速效胰岛素, 都能有效降低HbA1c 早餐组 主餐组 0.0 –0.1 –0.2 较基线HbA1c 变化(%) 0.31* 0.36* –0.3 –0.4 Δ*=0.048** –0.5 *Adjusted means calculated using ANCOVA with stratum and treatment group as fixed effects and HbA1c baseline values as covariate; equivalence was established if the 95% confidence limits were between the interval ]-0.4, 0.4[ **Calculated for the per-protocol analysis set (N=316), 95% confidence limits=[– 0.115, 0.211]; p<0.0001 for equivalence (ANCOVA)

治疗终点：主餐组有1/3患者达到了HbA1c≤6.5% p=0.21 5 10 15 20 25 30 35 40 33.8 27.8 HbA1c  6.5%的患者比例 (%) N=45 N=52 早餐组 主餐组 Calculated for the per-protocol analysis set (N=316)

不同基线水平的HbA1c 终点达到 ≤6.5%的患者比率 早餐组 主餐组 36.8 50.0 HbA1c  6.5%的患者比例 (%) 5 10 15 20 25 30 35 40 p=0.59 45 50 55 25.0 26.9 p=0.25 N=14 N=23 N=31 N=29 基线HbA1c > 6.5%; ≤ 7.0% 基线 HbA1c > 7.0%; ≤ 9.0%

早餐（主餐）前注射速效胰岛素的8点血糖谱 † * * * * * 注射速效胰岛素 血糖 (mg/dL) 血糖 (mmol/L) 11.1 180 10.0 注射速效胰岛素 * * 血糖 (mg/dL) 160 8.9 血糖 (mmol/L) 140 * 7.8 120 6.7 基线 * 终点 100 5.6 3:00 a.m. 早餐前 早餐后 2h 午餐前 午餐后 2h 晚餐前 晚餐后 2h 睡前 Calculated for the per-protocol analysis set (N=100); data are mean; *p<0.05; †p<0.0001

午餐（主餐）前注射速效胰岛素的8点血糖谱 † * * 血糖 (mmol/L) 血糖 (mg/dL) 注射速效胰岛素 11.1 180 10.0 血糖 (mg/dL) 血糖 (mmol/L) 160 8.9 140 7.8 120 6.7 基线 终点 * 100 5.6 3:00 a.m. 早餐前 早餐后 2h 午餐前 午餐后 2h 晚餐前 晚餐后 2h 睡前 Calculated for the per-protocol analysis set (N=34); data are mean; *p<0.05; †p<0.0001

晚餐（主餐）前注射速效胰岛素的8点血糖谱 † † * * 血糖 (mmol/L) 血糖 (mg/dL) 注射速效胰岛素 11.1 180 10.0 * † 血糖 (mg/dL) 血糖 (mmol/L) 160 8.9 140 7.8 * 120 6.7 基线 终点 100 5.6 3:00 a.m. 早餐前 早餐后 2h 午餐前 午餐后 2h 晚餐前 晚餐后 2h 睡前 Calculated for the per-protocol analysis set (N=71); data are mean; *p<0.05; †p<0.0001

胰岛素剂量改变 35 30 25 胰岛素剂量 (U) 20 15 10 5 32 31 27 27 12 11 5 5 餐时 速效胰岛素 基线* 终点 32 早餐组 主餐组 31 30 27 27 25 20 胰岛素剂量 (U) 15 12 11 10 5 5 5 餐时 速效胰岛素 基础胰岛素 来得时 Calculated for the per-protocol analysis set (N=316); data are mean *For insulin glulisine: starting dose

安全性: 两组低血糖发生率相似* 6 5 4 3 2 1 早餐组 主餐组 低血糖事件数（件/ 人/ 年） 全部低血糖 被证实的 p=0.70 6 5.34 早餐组 5 4.76 p=0.31 主餐组 4 3.69 p=0.97 低血糖事件数（件/ 人/ 年） 3 2.72 2.55 2.58 p=0.18 2 p=0.27 1 0.52 0.27 0.01 0.03 全部低血糖 被证实的 低血糖† 被证实的 症状性低血糖† 被证实的 夜间低血糖† 严重低血糖 *Calculated for the safety analysis set (N=393); †blood glucose ≤60 mg/dL (3.3 mmol/L)

餐前/ 餐后2-h 血糖平均变化 (95% CI) * * * 基线-终点的血糖变化 (mmol/l) * * * -20 -1.1 * * * * * * -20 -1.1 03:00 基线-终点的血糖变化 (mmol/l) (mg/dl) FBG Lunch 午餐后 2-h 午餐 * * * 晚餐后 2-h 睡前 -40 -2.2 * * 早餐后 2-h Interim analysis shows that pre- and 2-hr postprandial blood glucose values decreased and FBG remained at target levels. Reference s-a data on file. I prefere to delete that slide except if PMET accept data on file… *p<0.05 38

临床启示 结果： 对于来得时+ OAD治疗3 个月以上T2DM患者，FBG 120 mg/Dl，HbA1c >6.5 – 9%的患者，基于治疗满意度、顺应性考虑，给予继续补充 1针餐时速效胰岛素，可有效改善HbA1c 和PPG水平，实现安全达标。 结论： “OAD + 1针基础 + 1针餐时速效胰岛素”的治疗方案，为“基础胰岛素+OAD”治疗血糖控制不理想的T2DM患者，提供了简单、有效的下一步强化治疗方案！

治疗策略探讨 1-2-3-4 1-2-3-4 预混胰岛素控制不佳 门诊 病房 门诊 病房 Diabetes Metab Res Rev 2007; 23: 257–264.

强化治疗以及之后的治疗策略 基础加3次速效胰岛素是合理的强化治疗 强化之后一定要变为预混胰岛素吗？

治疗策略探讨 1-2-3-4 1-2-3-4 预混胰岛素控制不佳 门诊 病房 门诊 病房 Diabetes Metab Res Rev 2007; 23: 257–264.

预混胰岛素容易引起餐前低血糖 60 正常人分泌曲线 预混胰岛素 甘精胰岛素 40 餐前低血糖 胰岛素浓度. (mU/L) 20 夜间低血糖 这是预混胰岛素的生理作用于进餐胰岛素反应的曲线图,绿色的是正常的餐时的胰岛素反应,红色的是预混胰岛素的作用曲线,蓝色为预混胰岛素的NPH作用曲线,从该图可以看出,预混胰岛素注射后,由于餐时胰岛素剂量不足,不能完全覆盖餐后血糖高峰,即峰值无法与正常的胰岛素反应峰值相匹配,因此会引起餐后高血糖;而且在两餐间不太需要胰岛素的时候又不能把胰岛素曲线降得足够低,因此也将产生两餐间低血糖,另外预混中的NPH作用高峰也与夜间胰岛素需要低谷重叠,势必产生夜间低血糖的发生. 预混研究的初衷是克服复杂,但方便的同时付出的代价是必须同时调整两种胰岛素的剂量,这样固定比率预混的调节就显得异常的困难,往往”顾此失彼”,不符合生理需要,容易产生不必要的高血糖和低血糖反应. 6 10 14 18 22 2 6 hrs 38U 10U

Threat-To-Target hypoglycemia h 低血糖是血糖达标的最大障碍 低 血 糖 重新定义2型糖尿病的胰岛素治疗 是一条漫长的道路… 治疗达标范例 1、证据进展 2、工具进展 3、策略进展 44

低血糖是血糖达标的最大障碍 许多患者对低血糖的恐慌远远超过了对长期慢性并发症的惧怕，这样就动摇了患者及其家庭、甚至医生对胰岛素强化治疗的信心 患者出于对低血糖的恐惧，有可能以牺牲血糖控制为代价，减少低血糖的发生 Shiu等人的研究表明，有高达19.2%的患者为了避免低血糖而把他们的血糖水平维持在较高水平 Banting Modal for Scientific Achievement. Robert S Sherwin. 67th ADA. 2007 Wild D, von Maltzahn R, Brohan E, et al. A critical review of the literature on fear of hypoglycemia in diabetes: Implications for diabetes management and patient education. Patient Educ Couns. 2007; 68(1):10-5.

一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处！ Cryer PE, Davis SN, Shamoon H. Hypoglycemia in Diabetes. Diabetes Care，2003，26: 1902-1912.

Insulin is a double edge sword with one edge blunt and other one Sharp Insulin is a remedy primarily for the wise and not for the foolish, be they patients or doctors. Everyone knows it requires brains to live long with diabetes, but to use insulin successfully requires more brains -------E. P. Joslin 1923

在良好的血糖控制 与低风险的低血糖之间取得平衡 GSCI®: Glucose Safe Control Index 血糖安全控制指数（血糖安全达标指数） 血糖控制 HbA1c(<6.5%或7.0%）达标率 HbA1c 达标率 GSCI ® = 低血糖危险性 低血糖危险性 低血糖发生率% 事件数 / 病人▪年 ® ：纪立农

来得时＋OAD vs.预混胰岛素：LAPTOP研究 一项多中心、开放研究(T=24周), 364例口服药(磺脲＋双胍)控制不佳的T2DM,随机增加甘精胰岛素qd或预混30R bid LAPTOP 来得时 + OAD 预混30R p 值 疗效 HbA1C下降绝对值 (%) -1.64 -1.31 0.0003 安全 体重增加 (Kg) 1.4 2.1 <0.08 确证的低血糖‡ (events/pt yr) 4.07 9.87 <0.0001 剂量 研究终点的胰岛素剂量 (IU) 28.2 64.5 - 方便 方案复杂性 1.符合生理需要 1.不符合生理需要 2.简单,方便 2.复杂 -0.33% -59% 一项重要的临床研究(LAPTOP)证明:在口服药控制不好的2型糖尿病患者，在口服药的基础上加用来得时治疗较转为每天2次预混胰岛素，可以更有效地控制血糖。 1.LAPTOP研究是364例口服药控制不好地患者，随机分为两组，一组在口服药的基础上加用来得时，原有口服磺脲类改为亚莫利3－4mg/d ，一组转为每天两次预混人胰岛素70/30；治疗24周。研究观察的主要终点是：在达到A1C<7%，并且没有夜间低血糖[<60 mg/dL (3.3 mmol/L )]的患者比例 2.临床结果显示: 来得时加口服降糖药组的患者安全达标的比例比预混胰岛素组多59％。也就是说，在口服药基础上加用来得时比转用每天2次预混，可以有更多的患者能安全达标。 3.来得时加口服药组低血糖事件发生率远低于预混胰岛素组,低血糖事件发生率低60% 4.来得时加用口服药还可以减少胰岛素用量的50％以上（治疗终点来的时组平均28IU，预混胰岛素组平均64IU）。 5.来得时体重增加也较预混胰岛素低(+1.4kg vs +2.1kg) 因此,针对口服药控制不好的2型糖尿病患者，在口服药基础上加用来得时，比转用每天2针预混胰岛素更有效、更安全，而且更少的胰岛素剂量。 Janka HU , et al, Diabetes Care. 2005 Feb;28(2):254-9

Fritsche A et al. EASD 2008, Abstract A-08-2045-EASD GINGER : 研究目的与研究设计 研究目的： 明确甘精胰岛素 +3次Apidra®的强化胰岛素治疗方案——“基础追加” 的有效性优于每天2次预混胰岛素的治疗方案 比较预混胰岛素与基础追加治疗方案： 血糖数值 HbA1C达标率 低血糖事件 晚期糖尿病并发症的改变 体重、体重指数 生活质量/治疗满意度 研究设计： 52周、开放、随机、多国、多中心的临床研究，研究对象是先前接受一天2次预混胰岛素治疗、血糖控制欠佳的2型糖尿病患者 Fritsche A et al. EASD 2008, Abstract A-08-2045-EASD

Fritsche A et al. EASD 2008, Abstract A-08-2045-EASD GINGER ：研究流程 资格审查期 筛选期 治疗期 – 8 周 – 2 周 0 周 52周 甘精胰岛素 + 3次 Apidra® (n=153) HbA1C 7.5-11.0 % + 继续 OAD Y R n=401 每天2次预混胰岛素 (n=157) n=310 + 继续 OAD Fritsche A et al. EASD 2008, Abstract A-08-2045-EASD

Fritsche A et al. EASD 2008, Abstract A-08-2045-EASD GINGER：研究结果 基础追加治疗血糖控制更有效 9,0 8,8 预混胰岛素 8,6 8,4 Apidra® + 甘精胰岛素 8,2 8,0 HbA1C (%) 7,8 7,6 p = 0.0001 7,4 7,2 7,0 6,8 6,6 10 20 30 40 50 60 时间 (周) Fritsche A et al. EASD 2008, Abstract A-08-2045-EASD

Fritsche A et al. EASD 2008, Abstract A-08-2045-EASD GINGER：研究结果 疗效更佳且低血糖事件更少 P<0.0001 25 p=0.2385 47% 50 18.5 20 40 14 15 28% 30 HbA1C <7%的患者 (%) 低血糖事件/患者/年 10 20 5 10 基础追加 预混 预混 基础追加 Fritsche A et al. EASD 2008, Abstract A-08-2045-EASD

甘精胰岛素+Apidra® (基础追加) 组 的血糖控制优于预混胰岛素组 血糖控制改善并不伴随低血糖发生率升高 GINGER：结论 甘精胰岛素+Apidra® (基础追加) 组 的血糖控制优于预混胰岛素组 血糖控制改善并不伴随低血糖发生率升高 Fritsche A et al. EASD 2008, Abstract A-08-2045-EASD

Hammer Study

应用预混胰岛素控制不佳的２型糖尿病患者基于日常临床实践改用甘精胰岛素联合口服降糖药对血糖控制的研究 Hammer H, Klinge A. Int J Clin Pract. 2007 Dec;61(12):2009-18.

研究背景介绍 对于很多患者来说，单用预混胰岛素 不足以达到血糖充分控制 每天变异很大 应用预混胰岛素优化空腹血糖控制可导致 增加低血糖的风险 患者的生活方式不够灵活 Hammer H, Klinge A. Int J Clin Pract. 2007 Dec;61(12):2009-18.

研究目的 本观察性研究的目的是评价应用预混 胰岛素控制不佳的２型糖尿病患者改 用甘精胰岛素联合口服降糖药在日常 临床实践中的疗效和安全性 Hammer H, Klinge A. Int J Clin Pract. 2007 Dec;61(12):2009-18.

研究设计 在德国进行的多中心,开放,非干预临床研究,2007年12月发表在著名的”Clinical Practice”杂志上 入组患者:5045 中心数: 1791 平均病程:8.7年 平均FBG: 178mg/dl 平均餐后BG: 195mg/dl 平均HbA1c: 8.3% Hammer H, Klinge A. Int J Clin Pract. 2007 Dec;61(12):2009-18.

纳入排除标准 预混胰岛素疗效不佳(68.8%), 频繁发生低血糖 纳入标准 : 使用预混胰岛素联用或未联用口服降糖药的2型糖尿病患者 医生和患者决定是否由”预混胰岛素”转换为”甘精胰岛素,转换的原因如下: 预混胰岛素疗效不佳(68.8%), 频繁发生低血糖 (入组前3个月发生低血糖平均次数为5±4.2次, 23.5%,n=1306), 患者想要更加灵活的生活方式(55.6%), 能够放弃餐间甜点(37.1%), 各种原因导致的胰岛素混匀不佳(13.7%) 预混胰岛素治疗耐受性不好(13.3%). 排除标准: 对甘精胰岛素及其成份过敏者 Hammer H, Klinge A. Int J Clin Pract. 2007 Dec;61(12):2009-18.

试验方法 研究开始后,患者皮下注射甘精胰岛素每天一次; 口服药的剂量,种类,和剂量调整由医生决定 研究观察时间: 0,2,6,12周 医生决定注射剂量 口服药的剂量,种类,和剂量调整由医生决定 研究观察时间: 0,2,6,12周 Hammer H, Klinge A. Int J Clin Pract. 2007 Dec;61(12):2009-18.

换用甘精胰岛素后,血糖控制良好 Hammer H, Klinge A. Int J Clin Pract. 2007 Dec;61(12):2009-18.

低血糖发生率大大降低！ 入组前3个月n=1306 入组后3个月n=16

医生对甘精胰岛素的评价 (“好”和“非常好”) 医生对甘精胰岛素的评价 (“好”和“非常好”) Hammer H, Klinge A. Int J Clin Pract. 2007 Dec;61(12):2009-18.

应用预混胰岛素控制不佳的２型糖尿病患者改用甘精胰岛素联合口服降糖药后在血糖控制改善的基础上，低血糖发生率也大大降低！ 总 结 通过12周的治疗,使用甘精胰岛素显著改善HbA1c和FBG FBG降低3mmol/L 餐后血糖降低 3mmol/L HbA1c降低1.1 % 低血糖的发生大大降低, n=1306 vs n=16 应用预混胰岛素控制不佳的２型糖尿病患者改用甘精胰岛素联合口服降糖药后在血糖控制改善的基础上，低血糖发生率也大大降低！ Hammer H, Klinge A. Int J Clin Pract. 2007 Dec;61(12):2009-18.

2008ADA/EASD共识 首选: 充分验证的核心治疗 次选：尚未充分验证的治疗 第1步 一经诊断 生活方式干预 + 二甲双胍 第2步 生活方式干预+二甲双胍 基础胰岛素 磺脲类a 第3步 强化胰岛素 首选: 充分验证的核心治疗 次选：尚未充分验证的治疗 吡格列酮 -无低血糖 -水肿/CHF -骨丢失 GLP-1激动剂b -无低血糖 -体重减轻 -恶心/呕吐 注释：2型糖尿病患者的代谢管理方案；每次就诊时强调生活方式干预和每3个月检测A1C水平，直到A1c<7%,然后至少每6个月检测一次。A1C≥7%时干预方式应该改变。a. 除了格列本脲(优降糖)和氯磺丙脲以外的磺脲类药物。b.关于安全性方面缺乏足够的临床资料。 Diabetes Care 2008(31)

2008共识推荐首先达到空腹血糖正常化目标

治疗策略探讨 1-2-3-4 4-3-2-1 预混胰岛素控制不佳 门诊 病房 门诊 病房 Diabetes Metab Res Rev 2007; 23: 257–264.

要想知道梨子的滋味， 就必须亲口尝一尝！ 3S Single：一次 Simple：简单 Safe：安全

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