马向华 xianghuama@sina.com maxianghua@medmail.com.cn 胰岛素类似物 在强化治疗中的地位 马向华 xianghuama@sina.com maxianghua@medmail.com.cn

概述 为什么开发胰岛素类似物 胰岛素类似物在强化治疗中的应用

糖尿病的治疗 原则----早期、长期、综合、个体化 方法---- DM教育、血糖滥测、饮食控制、运动治疗、药物治疗、手术治疗？

DM治疗标准--IDF-WPR 2002 理想 合理 较差 FBS 4.4~6.1 ≤ 7.0 >7.0 理想 合理 较差 FBS 4.4~6.1 ≤ 7.0 >7.0 PBS 4.4~8.0 ≤10.0 >10.0 HbA1c <6.5 6.5~7.5 >7.5

糖尿病的药物治疗 (一)OHA 促泌剂----磺脲类(SU)、非磺脲类(NSU) 双胍类(MET) α葡萄糖苷酶抑制剂(AGI) 胰岛素增敏剂(TZD) (二)INS (三)胰高血糖样多肽(GLP-1)相关的药物 GLP-1的类似物 DDP-IV(GLP-1降解酶)的抑制剂

1型糖尿病的治疗 泵321 胰岛 3＋1 素泵 1 2 早晚餐前人预混 3 早中晚餐前锐30预混 三餐前速效 ＋睡前基础 早餐前或睡前基础 (OHA, prn)

2型糖尿病的治疗 这是指南今年提出的治疗流程图。根据患者是否肥胖分为两个流程图。所有治疗基于饮食、运动的基础上，肥胖者首选二甲双胍，如果治疗不理想则应该加用其他的口服药，仍不理想则使用胰岛素，始终执行的标准是血糖达标。对于正常体重的患者，根据患者情况可选择任何一种降糖药，如果3月 不达标应开始胰岛素治疗。 1.中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2007年版）

T2DM的治疗—旧方案 胰岛素 Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,2000 100 80 60 80 120 160 200 空腹血糖 (mg/dl) 100 80 60 40 20 OGTT时平均 胰岛素水平(mU/l) 病人教育 饮食控制 锻炼 二甲双胍 噻唑烷二酮 磺脲类 胰岛素 Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,2000

初发T2DM的治疗 胰岛素早期强化治疗

胰岛素强化治疗与常规治疗 * 胰岛素强化治疗: * 胰岛素常规治疗: 指达到近乎正常的血糖控制，需每日多次（3-4次）注射胰岛素，根据血糖和进食量调整餐前胰岛素用量，保持规律化进餐时间和运动。 * 胰岛素常规治疗: 指保持临床良好感觉,每日不超过2次胰岛素注射,血糖监测了解代谢控制情况.

DCCT 强化胰岛素治疗明显降低 微血管病变发生率 HbA1c MBG (mg/dl) 强化组 7.3 155 常规组 9.1 231 强化组与常规组相比 病变进展危险度 糖尿病视网膜病变 下降63% 激光治疗 下降51% 微量白蛋白尿（40mg/day） 下降39% 临床蛋白尿（300mg/day） 下降54% 糖尿病神经病变 下降60% 国外大型的临床研究证实了这个观点。 DCCT（the Diabetes Control and Complications Trial ）研究:1441名1型糖尿病患者随机分成强化治疗组和常规治疗组。强化治疗组即应用胰岛素泵或一天三次或多次胰岛素皮下注射治疗，并进行血糖监测；常规治疗组即一天一次或两次胰岛素注射。患者随访平均6.5年，常规观察患者的视网膜病变、肾脏病变、神经病变等其他并发症的发生及进展情况。 研究结果：强化治疗组与常规治疗组在控制HbA1c及MBG 方面均差异（MBG即早、中、晚及睡前四点的平均血糖水平）。同时，在糖尿病并发症方面，如视网膜病变、微量及临床白蛋白尿等微血管病变及糖尿病神经病变强化治疗组较常规治疗组病变进展危险度均有所降低。 The mean (±SD) value for all glucose profiles in the intensive-therapy group was 155 ±30 mg per deciliter (8.6 ±1.7 mmol per liter), as compared with 231 ±55 mg per deciliter (12.8 ±3.1 mmol per liter) in the conventional-therapy group (P<0.001). DCCT. N Engl J Med 1993; 329: 977–986 DCCT JAMA 2002; 287: 2563-2569

DCCT－EDIC研究 1349例 继续强化治疗 改为强化治疗 DCCT EDIC 673例 常规治疗组 676例 强化治疗组 常规治疗组转化为 强化治疗 11 常规治疗 强化治疗 研究2004年结束，平均观察了7年 10 9 糖化血红蛋白(%) 8 7 6 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 3 4 5 6 7 DCCT EDIC 年 JAMA,2003,290:2159-2167

EDIC证实在T1DM 早期强化治疗对微血管病变的益处 各时间点两组之间微量白蛋白尿发生趋势相比均具有显著差异（p<0.01）。 New cases of microalbuminuria occurred during the EDIC study in 39 (6.8%) of the participants originally assigned to the intensive-treatment group vs 87 (15.8%) of those assigned to the conventional-treatment group, for a 59% (95% confidence interval [CI], 39%-73%) reduction in odds, adjusted for baseline values, compared with a 59% (95% CI, 36%-74%) reduction at the end of the DCCT (P<.001 for both comparisons). EDIC EDIC. JAMA 2003; 290:2159–2167

DCCT/EDIC强化治疗 显著降低大血管并发症风险 在第一次心血管事件发生方面来比较，强化治疗组较传统治疗组发生风险降低了42%（P=0.02） the cumulative incidence of a first cardiovascular event showed that intensive treatment was associated with a 42 percent reduction in risk, as compared with conventional treatment (95 percent confidence interval, 9 to 63 percent; P=0.02) 长期使用强化治疗的患者心血管事件的风险较原使用常规治疗组降低42% DCCT/EDIC. N Engl J Med. 2005;353 (25): 2643-53.

Kumamoto ：T2DM 强化治疗对慢性并发症的影响 视网膜病变风险降低 68% 肾脏微血管病变风险降低74% 60 强化治疗 3 4 6 8 5 7 1 2 30 40 20 10 50 50 常规治疗 40 病人数 (%) 30 病人数 (%) 20 10 Kumamoto 研究（2型糖尿）显示，入组时没有视网膜病变的病人，强化治疗后，与常规治疗组相比，视网膜病变的风险降低了68%，肾脏微血管病变的进展降低了74%（p=0.0022、0.029） In patients with no retinopathy at baseline (primary prevention cohort), intensive treatment reduced the risk of the development of retinopathy by 68% and the progression of nephropathy by 74% compared with conventional therapy (p = 0.022 and 0.029, respectively). In the secondary prevention cohort (data not shown), intensive treatment slowed the progression of retinopathy by 58% and reduced the progression of nephropathy by 60% relative to conventional treatment (p = 0.023 and 0.043, respectively)、 1 2 3 4 5 6 7 8 年 年 胰岛素强化治疗降低2型糖尿病患者微血管并发症风险 Diabetes Care 2000; 23 (suppl 2): B21–29.

胰岛素强化治疗的重要性 胰岛素强化治疗 血糖迅速达标 迅速降低糖毒性 降低糖尿病并发症 在初发DM改善细胞功能

概述 为什么开发胰岛素类似物 胰岛素类似物在强化治疗中的应用

正常人的胰岛素分泌模式 一天的时刻 70 正常人胰岛素 进餐 60 50 胰岛素 (mU/l) 40 30 20 10 0600 0900 正常人的生理性胰岛素分泌模式：在进餐后有一个迅速的胰岛素分泌高峰 1. 正由于诺和锐的药代动力学特点，它能真正模拟胰岛素的餐时分泌。 在注射后迅速起效，很快达到较高的峰值，发挥降糖作用，并能在下餐前降低至较低的水平，不至引起低血糖， 几乎与生理性餐时胰岛素分泌完全吻合 2. 诺和锐能更好的餐时胰岛素的分泌模式 Polonsky KS,Given BD. N Engl J Med. 1988 May 12;318(19):1231-9. This old modeling by Polonsky show that with insulin aspart it is indeed possible to mimick the insulin response to a meal in non-diabetics using a rapid-acting insulin such as insulin aspart. The mimicking of basal insulin during the night using NPH is less satisfactory. The ideal basal insulin should provide constant release – so-called square wave – during the night. This is where the soluble, protracted insulin analogues will find use. 10 0600 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 一天的时刻 早餐 午餐 晚餐 Polonsky KS, Given BD. N Engl J Med 1988;318 (19): 1231-9.

理想的胰岛素治疗 血浆胰岛素水平 餐时胰岛素 生理性胰岛素分泌 Time 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 橘红色的图形是健康人生理性的胰岛素分泌模式图，蓝色的虚线是应用胰岛素泵时胰岛素浓度曲线。我们可以看到，胰岛素泵治疗可以模拟生理性胰岛素分泌曲线。 Time 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00 餐时胰岛素 早餐 午餐 晚餐 Weisberg-Benchell et al. Diabetes Care 2003;26:1079-87

胰岛素的发展史 —走向胰岛素类似物 1996 胰岛素类似物 1987 人胰岛素 1973 单组分胰岛素 1953 长效胰岛素 胰岛素的发展史 —走向胰岛素类似物 1996 胰岛素类似物 1987 人胰岛素 1973 单组分胰岛素 1953 长效胰岛素 1938 NPH DCCT UKPDS 1923 动物胰岛素 Hans Christian Hagedorn 1923 胰岛素第一次用于治疗糖尿病， 1938鱼精蛋白锌胰岛素（诺和公司）， 1953lente长效胰岛素，由于动物胰岛素存在提纯不好，抗体反应等缺点， 1973单组分胰岛素被纯化，但是仍不能解决动物胰岛素存在的根本问题；到1987第一支人胰岛素问世，并于同年应用于人，因为与人的天然胰岛素氨基酸序列完全相同，所以抗原性大大降低，但是直到1996年才上市。从动物胰岛素到人胰岛素是胰岛素历史的极大进步，但是由于外源性胰岛素与内源性胰岛素的吸收途径不同，在临床应用上仍然存在缺点：提前给药，高峰延迟，所以胰岛素类似物概念应运而生。 Hans Christian Hagedorn was apparently the first to use insulin in humans in (although Lilly would have it first used in 1922); however Lilly would also have their first commercially available insulin in 1923 so the data can stand. Lilly source: http://www.lillydiabetes.com/Products/InsulinMilestones.cfm. Zinc protamine insulin was first marketed by Novo in. Lente insulin followed in, and monocomponent insulin in. Human insulin production was started by Novo in. Insulin analogues were first used in humans in that same year but were not marketed until 1996。 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000

胰岛素的种类 按来源----动物(猪牛)、人、Ins类似物 按纯度----普通、单峰、单组份 按时间----速效(诺和锐Aspart、优泌乐 lyspro) 短效(RI、CZI) 中效(NPH) 长效(PZI、UL) 基础(detimir、 glargine) 预混(诺和灵30R、50R，优泌林70/30 诺和锐30)

不同物种胰岛素结构 的组成上有差别 B30 A8 A10 人胰岛素 苏氨酸 异亮氨酸 猪胰岛素 丙氨酸 牛胰岛素 缬氨酸 S S 1 5 GLy LIe Val Glu GLn Cys Cys Thr Ser Lle Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn 1 5 10 15 21 S S S S Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Lau Tyr Leu Val Cys Gly 1 5 10 15 20 Glu B30 A8 A10 人胰岛素 苏氨酸 异亮氨酸 猪胰岛素 丙氨酸 牛胰岛素 缬氨酸 Arg 30 25 Gly Thr Lys Pro Thr Tyr Phe Phe

动物胰岛素的特点 有短效(RI)，超长效(PZI)—已淘汰 价格便宜，纯度不高，易发生过敏反应 免疫反应 胰岛素耐药 高血糖、低血糖反复发生 注射部位脂肪营养不良（萎缩/增生） 水肿（水钠潴留）

人胰岛素的特点 与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致 免疫原性低、副反应低 使用剂量少：由动物胰岛素转换为诺和灵®人胰岛素，平均剂量减少10％－30％ 安全，不具有动物传媒感染的危险性 朱禧星. 中国糖尿病杂志, 1997；5（2）：127

为什么要 开发胰岛素类似物 血浆胰岛素水平 餐时胰岛素 生理性胰岛素分泌 Time 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 橘红色的图形是健康人生理性的胰岛素分泌模式图，蓝色的虚线是应用胰岛素泵时胰岛素浓度曲线。我们可以看到，胰岛素泵治疗可以模拟生理性胰岛素分泌曲线。 Time 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00 餐时胰岛素 早餐 午餐 晚餐 Weisberg-Benchell et al. Diabetes Care 2003;26:1079-87

目前人胰岛素制剂 不能很好模拟生理性胰岛素分泌 生理胰岛素作用模式 生理胰岛素作用模式: 餐时相关的胰岛素峰值 基础胰岛素 预混人胰岛素可以模拟基础和餐时胰岛素分泌，但它具有短效人及中效人胰岛素的不足 预混人胰岛素 30R 短效人胰岛素起效慢，峰值延迟， 造成：需提前30分钟注射、餐后血 糖控制欠佳、下一餐前低血糖 短效人胰岛素 NPH 中效人胰岛素（NPH）体内变异性大，有峰值， 造成：容易出现低血糖 我们看一看几种胰岛素与生理胰岛素的曲线比较。 生理胰岛素模式:基础胰岛素＋餐时相关的胰岛素峰值； 与正常生理性胰岛素分泌模式相比，短效人胰岛素起效慢，峰值延迟，与正常的胰岛素峰值不能匹配，容易出现餐后血糖控制不佳及下一餐前低血糖的发生； 中效人胰岛素可以替代基础胰岛素但是存在体内变异性大，有峰值的缺点，增加低血糖的风险； 预混人胰岛素可以模拟基础和餐时胰岛素分泌，但它具有短效人及中效人胰岛素的不足，这些使它不能重新构建出生理的胰岛素作用模式

正常人胰岛素的结构 A-链 B-链 s s A21 1 5 10 15 s s s s 1 5 10 15 20 30 25 Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys The Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn 1 5 10 15 s s s s B-链 Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg 1 5 10 15 20 Gly 胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素 分子量约为5800道尔顿 A链：21氨基酸；B链：30氨基酸 酸性，等电点为5.4 Phe Phe Thr Lys Pro Thr Tyr 30 25 Brange J et al. Diabetes Care 1990;13:923-54

速效胰岛素 B 28 B 29 正常Ins pro lys 优泌乐 lys pro 诺和锐 Aspart lys

诺和锐 人胰岛素 诺和锐 六聚体 单聚体

诺和锐®皮下注射后迅速解离 皮下组织 达峰时间: 40–60 分钟 达峰时间: 90–150 分钟 诺和锐 毛细血管壁 常规人胰岛素 起效时间：10-20分钟 达峰时间：40分钟 作用持续时间：3-5小时 达峰时间: 40–60 分钟 诺和锐 毛细血管壁 皮下组织 这种结构的变化使得其的分子间的聚合力降低，皮下注射后迅速解离成单体，因而，吸收更快，解离更快。 人胰岛素起效时间：30min 达峰时间：1.5-3.5h 作用持续时间：7-8h 达峰时间: 90–150 分钟 常规人胰岛素

诺和锐®迅速解离、 迅速达峰、迅速恢复到基础状态 血浆胰岛素水平(pmol/L) 下面，我们看看诺和锐的药代动力学特点。 该研究是在24名健康志愿者中进行双盲、两阶段、交叉实验观察诺和锐®和可溶性人胰岛素药代动力学的特点。我们可以看到，诺和锐®较人胰岛素，可迅速起效、迅速达峰，并且在注射后60分钟诺和锐已经下降，然而可溶性人胰岛素直到注射后180分钟才开始下降。所以，从这个研究中我们观察到：与可溶性人胰岛素相比，诺和锐®迅速起效、迅速达峰、迅速恢复到基础状态，是一个理想的泵用胰岛素类似物。 涉及文献： Heinemann L et al. Diabet Med 1996;13:683-684 在24名健康志愿者中进行双盲，两阶段交叉实验调查诺和锐®和可溶性人胰岛素药代动力学和药效学，应用葡萄糖钳夹技术。低剂量基础胰岛素0.15 mU/kg /min以维持基础胰岛素水平。每天给予腹部皮下注射餐前大剂量诺和锐®或可溶性人胰岛素0.2U/kg。 峰值浓度是可溶性人胰岛素的两倍；注射后60分钟诺和锐®已经下降，然而可溶性人胰岛素直到注射后180分钟才开始下降；在最初2小时，诺和锐® AUC是可溶性人胰岛素的2倍，但是10小时的AUC二者没有差别 诺和锐® 可溶性人胰岛素 健康志愿者，0.2U/kg，皮下注射 N=24 t=10小时 诺和锐®：快速起效、快速达峰、快速恢复到基础状态 Heinemann L et al. Diabet Med 1996; 13: 683-684

基础胰岛素 诺和平 ---去掉B链30位的氨基酸，接上一个FFA侧链，与血中的白蛋白形成 detmir-白蛋白复合物，半衰期延长至14小时，无明显的高峰，能有效地控制基础血糖，且不易出现低血糖反应

基础胰岛素 来得时 在人胰岛素B31-B32-增加了2个精氨酸 A21位由甘氨酸替代天门冬氨酸 - A-链 B-链 延长 替换 G l y s n - A-链 1 5 2 3 r g B-链 延长 替换 来得时是B31-B32-精氨酸人胰岛素，在A21位置门冬酰胺为甘氨酸替代。这使等电点由天然胰岛素的5.4变为7.0。 B链上增加2个精氨酸，可增加胰岛素六聚体稳定性，从而降低溶解性，延缓吸收，延长作用时间 但是溶解性太差，其生物利用度不足以保持隔夜血糖控制 在A链上用甘氨酸替代天冬酰胺可在一定程度上恢复溶解性

来得时的机制 酸性溶液 (pH 4.0) 皮下(pH 7.4)注射后沉淀析出 六聚体缓慢释放 作用时间持久 澄清溶液 pH4 pH 7.4 微颗粒 分解 毛细血管 胰岛素吸收入血 六聚体 二聚体 单聚体 10-3 M 10-5M 10-8 M 酸性溶液 (pH 4.0) 皮下(pH 7.4)注射后沉淀析出 六聚体缓慢释放 作用时间持久 由于来得时® (甘精胰岛素)微小沉淀物的分解很慢，因此其作用时间较长 注射到皮下组织后，酸性的来得时®溶液被中和，形成细小的沉淀，从中缓慢地释放少量来得时® 来得时由六聚体缓慢分解为二聚体、单聚体，然后吸收。 来得时®中的锌是在皮下组织形成细小沉淀物所必需的，同时也可减慢药物从注射部位的吸收速度，延长作用时间

基础胰岛素类似物 作用时间长且平稳 诺和平® 甘精胰岛素 3.0 2.5 2.0 (mg/kg/min) 葡萄糖输注率 1.5 1.0 0.4 U/kg 0.8 U/kg 甘精胰岛素 3.0 2.5 2.0 (mg/kg/min) 葡萄糖输注率 1.5 1.0 诺和平和甘精胰岛素的头对头钳夹试验研究表明，在l临床相关剂量时诺和平的GIR曲线和甘精胰岛素完全相似，作用持续时间长达24小时 Single centre, randomised, parallel, DB study 27 patients (25 completers) 3 different doses given to each subject at 3 different dosing days Sc injections of 0.4, 0.8 & 1.4 U/kg of detemir or glargine into the thigh (Participants also received 0.8, 1.6 and 2.8 dosing unit/kg of NN344) Glucose clamps (target BG 5.0 mmol/l) for 24 h after dosing Treatment visits were separatedby washout periods of 7–28 days. Graph shows GIR over time The lowest dose of both ID and IG resulted only in low glucose consumption – indicated by a GIR of only 0.5 mg/kg/min. Overall, flat profile, small peak around 8 h after injection, no difference between ID and IG Doubling the dose from 0.4 to 0.8 resulted in a doubling of GIR. Hill-shape profile, “peak” around 8 - 10 h, again, no difference between ID and IG For the highest dose both with ID and IG a plateau after 6-8 h, no peak, slightly higher glucose consumption with IG – not statistically significant Overall, linear dose-response for both insulin, no difference in shape 0.5 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 时间 (小时) Klein O et al. Diabetes Obes Metab 2007;9:290-299 36

胰岛素分类小结 餐时胰岛素 基础胰岛素 预混胰岛素 速效胰岛素类似物 如：诺和锐® 、优泌乐 短效人胰岛素 如：诺和灵®R、优泌林R 速效胰岛素类似物 如：诺和锐® 、优泌乐 短效人胰岛素 如：诺和灵®R、优泌林R 长效胰岛素类似物 如：诺和平® 、来得时 中效人胰岛素 如：诺和灵® N、优泌林N 预混胰岛素类似物 如：诺和锐® 30、优泌乐25/75 预混人胰岛素 如：诺和灵® 30R、诺和灵® 50R 优泌林70/30 餐时胰岛素 基础胰岛素 预混胰岛素 37

给药技术 皮下注射----注射器、注射笔、注射泵 非皮下注射----吸入、鼻吸、口服 移植----器官、细胞(β、干)

胰岛素泵 按程序分---- 自动----闭环 手动----开环 按注射部位分---- 体外 体内 CSII----体外开环泵

闭环泵示意图 动态血糖仪 显示屏 功能键 胰岛素

CSII 示意图 显示屏 功能键 胰岛素

CSII

CSII的优点 减少低血糖（国内报道减少47%） 减少血糖波动幅度，控制更加有效（国内报道血糖达标时间减少36%） 减少黎明、黑夜现象 使GDM的剧吐更易治疗 使病人生活更加自由（esp.饮食） 　　　　　　　－－DESG，2002. 1

CSII的缺点 与注射器、笔相比，可见度低 机械、电子 输入过多－－低血糖 的故障 输入过少或无－－DKA 埋置导管处的感染、过敏、硬结 机械、电子 输入过多－－低血糖　　　　　　 　的故障　　 输入过少或无－－DKA 埋置导管处的感染、过敏、硬结 偶有泵相关的严重脂质营养不良 体重增加 费用较高 　－－DESG，2002. 1

CSII的适应征 所有可以用胰岛素皮下注射的病人。 特别适用：HbA1c控制不佳、GDM、胃轻瘫、常出现低血糖、生活不规律者。 　　　　　　　　－－DESG，2002.1

CSII的禁忌征 有严重的感觉、心理、精神等障碍 有凝血性疾病 不愿自我检测血糖 无医护、家人、朋友的支持 文盲 －－DESG，2002. 1

胰岛素泵（CSII）： 模拟生理性胰岛素分泌模式 基础率：预设的持续输注的速(短)效胰岛素满足代谢需要 大剂量:提供进食碳水化合物所需的胰岛素 补充大剂量:解决高血糖 运动时使用减量的基础率 增加基础率，防止黎明现象 6 5 Meal Bolus 4 胰岛素的单位 3 2 1 12 am 12 pm 12 am 4am 8am 12pm 4pm 8pm 12am

胰岛素泵的 药代动力学优点 使用短效或速效胰岛素，有利于吸收 一个固定的注射部位，避免了胰岛素吸收的差异性 胰岛素不在皮下堆积（“皮下的胰岛素库”），减少了 运动后低血糖危险 进餐、加餐和锻炼的时间自主性更强 胰岛素需要量降低使体重增加更少

概述 为什么开发胰岛素类似物 胰岛素类似物在强化治疗中的应用

胰岛素强化治疗方案 胰岛素泵 3次餐时胰岛素 + 1次基础胰岛素 3次预混胰岛素类似物（诺和锐30）

理想的泵用胰岛素的特点 结晶更少 不易堵管 起效迅速、迅速达峰 更好的控制血糖水平 迅速恢复到基础状态 降低低血糖发生风险 结构稳定，不易结晶，能很好的保持药效并且不会是管路堵赛 起校迅速，作用时间短，既能保证迅速有效的降糖效果，又不易因其低血糖。 迅速恢复到基础状态 降低低血糖发生风险 Radermecker RP et al. Diabetes Metab Res Rev 2004; 20: 178-188. Guilhem I et al. Diabetes Metab 2006; 32: 279-84.

诺和锐®与人胰岛素的CSII研究 随机、开放、2-阶段交叉研究，共有21例1型和2型糖尿病患者入组，治疗结束后观察两组的8-点血糖谱情况 涉及文献： Chin Med J 2007;120（19）:1700-1703 研究目的：观察诺和锐与人胰岛素应用在泵中的临床有效性和安全性 研究方法：这是一个交叉、2-阶段、开放、3周、共有21例1型和2型糖尿病患者（被诊断为糖尿病至少12个月，应用Novolin30R 至少3个月，HbA1c>8.5%, 空腹血糖>8 mmol/l, 餐后血糖>11.1 mmol/l）参加的临床研究。随机分成两组。在研究开始时，应用Novolin30R 3天。一组在第四天转为胰岛素泵中应用诺和锐治疗。开始的诺和锐的剂量为Novolin30R 的75-80% ，并以0.1U.kg-1.d-1增加，直到空腹血糖<8mmol/l为止，之后维持诺和锐的剂量不变，应用诺和锐治疗共7-10天，接下来，诺和锐用人胰岛素替换接着进行胰岛素泵治疗再持续5天。另一组在第四天开始用人胰岛素治疗，剂量为Novolin 30R 的75-80% ，并以0.1U.kg-1.d-1增加，直到空腹血糖<8mmol/l为止， 人胰岛素的剂量维持不变，应用人胰岛素治疗共7-10天，接下来，用诺和锐替换人胰岛素接着进行胰岛素泵治疗再持续5天。观察两组的8-点血糖谱情况。 胰岛素剂量调整方法：以诺和灵® 30R的剂量70-80%确定诺和锐®/诺和灵® R 的起始剂量， 之后以0.1 U.kg-1U.d-1增加，FBG的目标：8.0mmol/L Bi Yufang, Zhao Liebin et al. Chin Med J 2007;120（19）:1700-1703

诺和锐®更有效控制餐后血糖 血糖水平(MMOL/L) 早餐前 早餐后 午餐前 午餐后 晚餐前 晚餐后 睡前 凌晨 诺和锐® 人胰岛素 在研究开始时，应用Novolin30R 3天。一组在第四天转为胰岛素泵中应用诺和锐治疗。开始的诺和锐的剂量为Novolin30R 的75-80% ，并以0.1U.kg-1.d-1增加，直到空腹血糖<8mmol/l为止，之后维持诺和锐的剂量不变，应用诺和锐治疗共7-10天，接下来，诺和锐用人胰岛素替换接着进行胰岛素泵治疗再持续5天。另一组在第四天开始用人胰岛素治疗，剂量为Novolin30R 的75-80% ，并以0.1U.kg-1.d-1增加，直到空腹血糖<8mmol/l为止， 人胰岛素的剂量维持不变，应用人胰岛素治疗共7-10天，接下来，用诺和锐替换人胰岛素接着进行胰岛素泵治疗再持续5天。观察两组的8-点血糖谱情况。 涉及文献： Chin Med J 2007;120（19）:1700-1703 研究目的：观察诺和锐与人胰岛素应用在泵中的临床有效性和安全性 研究方法：这是一个交叉、2-阶段、开放、3周、共有21例1型和2型糖尿病患者（被诊断为糖尿病至少12个月<这些均是血糖控制欠佳的患者：病程平均在6-8年，FBG:11.13-13.99 mmol/L, PBG:18.98-20.73 mmol/L, HbA1c:9.65-9.25%>，应用Novolin30R 至少3个月，HbA1c>8.5%, 空腹血糖>8 mmol/l, 餐后血糖>11.1 mmol/l）参加的临床研究。随机分成两组。在研究开始时，应用Novolin30R 3天。一组在第四天转为胰岛素泵中应用诺和锐治疗。开始的诺和锐的剂量为Novolin30R 的75-80% ，并以0.1U.kg-1.d-1增加，直到空腹血糖<8mmol/l为止，之后维持诺和锐的剂量不变，应用诺和锐治疗共7-10天，接下来，诺和锐用人胰岛素替换接着进行胰岛素泵治疗再持续5天。另一组在第四天开始用人胰岛素治疗，剂量为Novolin30R 的75-80% ，并以0.1U.kg-1.d-1增加，直到空腹血糖<8mmol/l为止， 人胰岛素的剂量维持不变，应用人胰岛素治疗共7-10天，接下来，用诺和锐替换人胰岛素接着进行胰岛素泵治疗再持续5天。观察两组的8-点血糖谱情况。 研究结果显示：两组与基线相比，8-点血糖谱均有改善。应用诺和锐治疗血糖均较人胰岛素血糖控制更好，并且在早餐前（p=0.014）、早餐后(p=0.0028) 、晚餐后（p=0.008）、睡前（p=0.007）、凌晨（p=0.0049）有统计学差异。所以，诺和锐可更好的控制血糖水平。 早餐前 早餐后 午餐前 午餐后 晚餐前 晚餐后 睡前 凌晨 诺和锐® 人胰岛素 基线水平 1型和2型糖尿病 N=21 诺和锐vs人胰岛素 *p<0.05, **p<0.01 Bi yufang, Zhao Liebin et al. Chin Med J 2007; 120(19): 1700-1703

诺和锐®与赖脯胰岛素相比 更有效控制血糖水平 9 9 8 8 7 7 FBG(MMOL/L) HbA1c(%) 6 6 研究结果显示，泵中应用诺和锐® 12周时，患者不论HbA1c还是空腹血糖水平，均明显降低。且降低水平均显著低于赖脯胰岛素。可见，与赖脯胰岛素相比，诺和锐用于胰岛素泵能更有效控制血糖水平 5 5 诺和锐® N=359 赖脯胰岛素 N=359 诺和锐® N=427 赖脯胰岛素 N=441 1型和2型糖尿病 Wittlin SD, et al. Diabetes Technol Ther. 2008; 10 (1): 1-10

诺和锐® 更少沉淀、更低堵管率 沉淀形成(%) 诺和锐® 人胰岛素 赖脯胰岛素 PH 同时，结晶也是观察泵用胰岛素类似物一个重要的方面。我们来看有胰岛素结晶方面的一个临床研究：这是一个体外研究，测定三种胰岛素（诺和锐® 、人胰岛素及赖脯胰岛素）在出现10%和90%沉淀时的pH值，横坐标为pH值，纵坐标为沉淀形成的百分比。赖脯胰岛素分别是 pH 6.41 and pH 6.30，人胰岛素是 pH 6.18 and pH 5.95, 诺和锐®是 pH 5.90 and pH 5.67 。所以，胰岛素在从溶液的由中性到酸性的过程中，我们可以看到赖脯胰岛素是最早形成沉淀的，而诺和锐®是在pH <5.9以后才会形成沉淀，是最晚形成沉淀的一个，说明诺和锐®是由中性到酸性环境中最稳定的胰岛素。 注： 蛋白质是带有正电荷和负电荷基团的电解质，带电基团的电荷数则因PH值不同而变化。当蛋白质处于等电点PH值时，蛋白质净电荷为零，由于相邻蛋白质分子之间静电斥力趋于零而聚集沉淀，溶解度达到最低点。当溶液的PH值偏离等电点时蛋白质溶解度增高。 在泵中应用时，由于二氧化碳吸附等原因，PH值会下降，而诺和锐由于与赖脯胰岛素和人胰岛素比较有最低的等电点，所以最不易形成沉淀,因而堵管等发生的几率也低。   PH 诺和锐® 人胰岛素 赖脯胰岛素 Poulsen C et al. DIab Technol Ther 2005; 7: 142-150

诺和锐®更少结晶 1.1 平均结晶程度评分 0.7 0.3 0.3 泵池 导管 诺和锐 N = 19 人胰岛素 N = 10 P≤0.05 与人胰岛素相比，泵中应用诺和锐® ，结晶更少 单中心、随机、开放研究，29名1型糖尿病患者随机分入诺和锐®(19人)或人胰岛素组(10人)接受为期7周的持续皮下胰岛素注射治疗 结果显示，不论是泵池还是导管中，诺和锐®结晶程度评分均显著低于人胰岛素 0.3 0.3 泵池 导管 诺和锐 N = 19 人胰岛素 N = 10 Bode, et al. Diabetes Care. 2001; 24: 69–72

诺和锐®堵管发生率更低 15 10 11.6% 早期(72小时内)堵管发生率（%） 5 2.3% 诺和锐® 赖脯胰岛素 与赖脯胰岛素相比，泵中应用诺和锐® ，堵管发生率更低 如图，在泵中应用时，72小时内诺和锐堵管率为2.3%，明显低于赖脯胰岛素11.6%的堵管率 2.3% 诺和锐® 赖脯胰岛素 Kerr D, et al. J Diabetes Sci Technol. 2008; 2(3): 450-455

诺和锐®更少低血糖发生 低血糖发生率(%) 赖脯胰岛素 诺和锐® 人胰岛素 1型糖尿病 N=146 12 8 4 研究目的是比较诺和锐®和人胰岛素在CSII中应用的安全性。研究设计如下; 146例1型糖尿病患者， 病程较长，至少12个月，5.7%  HbA1c  9.7%，试验前接受 CSII治疗3个月或以上 开放、随机，平行对照研究，干预 16 周 餐前追加量：人胰岛素餐前30分钟给予，诺和锐®餐时给予 血糖控制目标：空腹（或早餐前）80-120mg/dl 该研究显示，诺和锐®组在所有低血糖事件发生率方面更低，并有统计学差异；在所有夜间低血糖事件的发生率方面，诺和锐®组较人胰岛素组更低，并有统计学差异（p=0.004）。所以，与人胰岛素相比，诺和锐®低血糖事件的发生率更低。 综上所述，诺和锐在更好的控制血糖水平的同时，低血糖发生率更低。 赖脯胰岛素 诺和锐® 人胰岛素 1型糖尿病 N=146 Bode et al. Diabetes Care 2002; 25: 439–444

门冬胰岛素与人胰岛素在初诊2型糖尿病患者胰岛素泵治疗中作用的比较 下面我们再看看新诊断的2型糖尿病患者中胰岛素泵中应用诺和锐的疗效。 涉及文献 中华医学杂志 2005; 85(35): 2472-2476 研究目的：比较诺和锐和人胰岛素在初诊2型糖尿病患者胰岛素泵强化治疗中的差异 研究方法：59例初诊2型糖尿病患者（BMI 253kg/m2，从未接受过口服降糖药、降脂或胰岛素治疗），随机分成诺和锐组（30例）和人胰岛素组（29例），进行2周胰岛素泵治疗。起始胰岛素总量：0.5 U/kg体重，基础输注量和餐前追加量各半。追加诺和锐组餐前10min, 人胰岛素组餐前30分钟给予。血糖控制的标准： 指尖FBG <6.1mmol/l ,PBG <8.0mmol/l. 每天调整基础输注量和餐前追加量。在不引起重度低血糖的情况下，争取在尽可能快的时间内使血糖达到控制目标。比较血糖下降的速度、所需胰岛素剂量和B细胞功能的改善情况。 李延兵.等. 中华医学杂志 2005; 85(35): 2472-2476

在CSII中应用诺和锐® 更好的 控制血糖 胰岛素需要量更少 低血糖 发生率低 泵中应用 不良反应

强化方案二：3 + 1 血浆 胰岛素 （U/mL） 75 50 25 早餐 午餐 晚餐 短、速效 短、速效 短、速效 中、长效 Time Slide 3-22 75 50 25 早餐 午餐 晚餐 血浆 胰岛素 （U/mL） 短、速效 短、速效 短、速效 中、长效 每天4次注射 更符合生理的方式. 在进餐和运动方面获得更队的自由度 生活自由，控制水平有所提高 但是每天4-获5次注射非常不方便. 病人的依从性成为很大的问题 问题的原因是试图用不符合生理模式的方法来解决生理问题 解决这个难题的关键是控制胰岛素作用的差异性 REF: Diabetes Care 22 Supplement 2 1999 p b43 Basal/Bolus Insulin Absorption Pattern With Standard Insulin Preparations This graph demonstrates insulin delivery patterns with standard insulin preparations. In the commonly used basal/bolus approach, the goal is to maintain a steady state of insulin with a long-acting insulin taken at bedtime, and bolus doses of regular insulin prior to each meal. In this pattern, regular insulin is taken before meals at 8:00 AM, noon, and 5:00 PM. NPH/lente insulin is then taken at bedtime. NPH/lente is an intermediate-acting insulin with a duration that does not cover a full 24 hours. Regular insulin has the disadvantage of peaking somewhat later than the peak for glucose uptake following a meal. Further, even though it is short-acting, insulin levels are sustained following meals, and this may lead to hypoglycemic episodes between meals. Time 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00 早餐前：诺和锐®或诺和灵® R ，20-45% 午餐前：诺和锐®或诺和灵® R， 20-30% 晚餐前：诺和锐®或诺和灵® R ，20-30% 睡前：诺和平或诺和灵® N ，20-30% Skyler J, Kelley’s Textbook of Internal Medicine 2000.

诺和锐®在T1DM中的临床应用 试验目的:比较诺和锐与人胰岛素在1型糖尿病患者中的有效性和安全性 试验方法： 两个长期的、多中心的临床研究 开放标签、平行、对照研究，应用基础-餐时胰岛素治疗模式进行6个月治疗 试验对象：1型糖尿病（诺和锐组：人胰岛素组为2：1） 欧洲研究：1070名患者入选 – Home et al. 2000 北美研究：882名患者入选 – Raskin et al. 2000

餐后血糖增幅是指餐前到餐后90分钟平均血糖增加值 诺和锐® - 餐后血糖增幅更低 p < 0.001 1.8 65% 90% 1.6 诺和锐 1.4 人胰岛素 1.2 餐后血糖增幅 (mmol/l) 1.0 餐后血糖增幅是指餐前到餐后90分钟平均血糖增加值 0.8 这是大型的欧洲试验和北美试验，两个试验均进行了6个月，可以看出诺和锐治疗组餐后血糖的增幅显著降低，这也意味诺和锐能够更好的控制餐后血糖。 Home et al. Diabetic Med 2000;17:762-70, Raskin et al. Diabetes Care 2000; 23(5): 583-588. This slide shows the mean postprandial blood glucose increment over 3 meals at 6 months. Prandial increment is the mean increase in blood glucose from pre-meal to 90 minutes post-meal. NovoRapid® had a significantly lower increment than human insulin (p < 0.001) in both trials. 0.6 0.4 0.2 欧洲试验 北美试验 n = 1070 n = 882 Home et al. Diabetic Med 2000;17:762-70 Raskin et al. Diabetes Care2000;23:583-8

诺和锐® Vs 人胰岛素 ---更好控制HbA1c水平 欧洲研究 n = 1070 北美研究 n = 882 诺和锐® 人胰岛素 8.5 8.5 p < 0.005 p < 0.02 8.0 8.0 HbA1c (%) HbA1c (%) 7.5 7.5 035/036 – Home et al. Diabetic Med 2000;17:762-70, Raskin et al. Diabetes Care 2000; 23(5): 583-588. The results shown here are HbA1c level after 3 and 6 months’ insulin treatment. Both NovoRapid®- and human insulin-treated groups in both studies showed a tendency to decrease in HbA1c levels at 3 months. Levels rose slightly from 3-6 months for both treatment groups in both studies, However, patients treated with NovoRapid® had significantly lower mean HbA1c levels at 6 months than HI-treated patients. The absolutely reduction was small, but statistical significant. For the ratio of risk of complication versus HbA1c level, this tiny HbA1c difference (about 0.15%) between two insulins could lead to about 5% risk reduction for microvascular complications. References: Home P, Lindholm A, Riis A. Improved long-term blood glucose control with insulin aspart versus human insulin in people with type 1 diabetes. Diabetes 1999; 48 (suppl. 1): A358 Raskin P, Jovanovic L, Guthrie R A et al. Insulin aspart (IAsp) improves glycemic control compared to human insulin (HI) for patients with type 1 diabetes. Diabetes 1999; 48 (suppl. 1): A115 3 6 3 6 时间 (月) 时间 (月) Home et al. Diabetic Med 2000;17:762-70 Raskin et al. Diabetes Care2000;23:583-8 035, 036 3

诺和锐显著降低夜间严重低血糖风险临床研究 Heller et al. Diabet Med 2004; 21(7): 769–775

试验设计 多国家、多中心、双盲、交叉临床研究 155例1型糖尿病患者，随机分到两组为期16周的治疗 患者均接受基础-餐时治疗，早、中、晚餐前0-5分钟注射诺和锐或人胰岛素，NPH作为基础胰岛素每天睡前注射 洗脱期 人胰岛素+ NPH 随机 试验终止 诺和锐® + NPH 人胰岛素+ NPH n = 79 n = 70 人胰岛素+ NPH 入组 066 – Heller et al. Diabet Med 2004;21(7):769–775 There were 156 patients randomised, 155 were exposed to treatment and 139 patients completed the study. In the NovoRapid® followed by HI group, there were 10 withdrawals over the study period. In the HI followed by NovoRapid® group, there were 7 withdrawals over the same period of time. Following a 1 to 7 day screening period, all subjects were treated with HI during a 6-week open-labelled run-in period. This was followed by a 16-week double blind treatment period where subjects were randomised symmetrically (1:1) to either NovoRapid® or HI treatment There then followed an open label washout period of 4 weeks where all subjects were treated with human insulin. Subjects then underwent a second 16-week double-blind treatment period where all subjects were switched to the alternative treatment. Insulin doses were adjusted by the investigators according to blood glucose profiles of the patient in order to maintain tight glycaemic control. n = 76 n = 69 人胰岛素+ NPH 诺和锐® + NPH 16 20 36 时间（周） 第一阶段 第二阶段 Heller et al. Diabet Med 2004; 21(7): 769–775 066

诺和锐减少 低血糖事件的发生 轻度低血糖事件 严重低血糖事件 次数／患者／年 次数／患者／年 总数 夜间 日间 总数 50 夜间严重低血糖 3.0 50 夜间严重低血糖 危险性降低72％ *P<0.05 诺和锐 * 2.70 人胰岛素 40 * *P=0.001 2.0 38.2 35.8 次数／患者／年 30 NS 次数／患者／年 NS 20 1.12 1.0 0.85 0.86 0.80 10 0.58 总数 夜间 日间 总数 Heller et al. Diabet Med 2004; 21(7): 769–775

诺和锐 + 诺和平 更好控制HbA1c水平 p<0.001 诺和锐+诺和平 常规人胰岛素+NPH Change in HbA1c and hypoglycaemic episodes with insulin detemir/insulin aspart (■) and NPH/regular human insulin (■ ■). Data are means, or means ± SE. *p=0.036, **p<0.001 诺和锐+诺和平 常规人胰岛素+NPH Hermansen K, et al. Diabetologia (2004) 47:622–629

诺和锐® +诺和平 减少低血糖风险 诺和锐+诺和平 常规人胰岛素+NPH p=0.036 p<0.001 Hermansen K, et al. Diabetologia (2004) 47:622–629

强化方案三： 诺和锐® 30 一天三次注射 诺和锐® 30一天三次注射中效部分叠加少，且午餐一般从小剂量开始 人胰岛素 30R 午餐 诺和锐® 30一天三次注射中效部分叠加少，且午餐一般从小剂量开始 由于一天三次注射平均了全天的注射剂量，基础也平均三次给药，基础胰岛素的铺垫可能也更加平坦

诺和锐® 30同时 满足基础及餐时胰岛素需求 事实上，对于胰岛素的选择和使用，在座的每一位老师都有着非常多的经验和体会，目前在中国使用最广泛的是预混胰岛素，中国接受胰岛素治疗的患者有近70%使用的是双时相预混胰岛素。诺和锐30是全新的预混胰岛素类似物，它含有70%的基础部分——精蛋白门冬胰岛素 和 30%的速效部分——门冬胰岛素。这就决定了诺和锐30一天两次注射，70%的基础部分可以满足全天24小时基础胰岛素需求，从而有效控制空腹血糖，而30%的速部分门冬胰岛素起效更快，达峰更高，可以更好的控制餐后血糖。也就是说，诺和锐30的组成同时满足了基础及餐时胰岛素需求，决定了它可以帮助患者实现血糖的全面控制。

诺和锐® 30 的药代动力学 诺和锐® 30 人胰岛素30R 诺和锐® 30药代动力特点： 皮下注射后达峰更高，回落更快 注射后约8个小时恢复至基础水平 注射后约6-12个小时，诺和锐30胰岛素浓度明显低于人胰岛素30R 诺和锐® 30 血清胰岛素浓度 (pmol/l) 人胰岛素30R ANA 031 The soluble fraction of NovoMix® 30 was absorbed significantly faster than that of BHI 30 (p < 0.0001), and reached higher peak concentration (p < 0.0001). Pharmacokinetic data from the 033 study similarly demonstrated faster absorption and greater peak serum concentration reached in a shorter time with NovoMix® 30 than BHI 30, and corroborated the equivalent pharmacokinetic behaviour of the intermediate-acting protaminated fraction of both insulins. 时间（分） Weyer C et al. Diabetes Care 1997;10:1612–1614

诺和锐® 30 TID与3+1方案 类似的治疗血糖谱 诺和锐® 30 每日三次注射 三餐前诺和锐® +睡前长效类似物 诺和锐30三次，三天重叠24小时图谱。可以看出与基础餐时强化治疗方案相比，两种方案的三天血糖谱非常类似，均较好的控制了血糖波动。 三餐前诺和锐® +睡前长效类似物

——来自中国、多中心、随机、开放性、平行组研究 口服药控制欠佳的T2DM患者改用 一天两次 或 一天三次 诺和锐® 30治疗的有效性和安全性 ——来自中国、多中心、随机、开放性、平行组研究 Yang wenying et al. Diabetes Care. 2008; 31:852-6

基于此项研究，诺和锐®30一天三次治疗方案已被欧洲药品监管局（EMEA）批准 研 究 结 论 诺和锐®30每日两次治疗是口服药控制欠佳的T2DM患者胰岛素初始治疗有效和安全的选择。 与每日两次注射相比，诺和锐®30每日三次注射可以作为简单的胰岛素强化治疗方案，同时此方案并不增加低血糖风险。 EMEA(European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) 基于此项研究，诺和锐®30一天三次治疗方案已被欧洲药品监管局（EMEA）批准 Yang wenying et al. Diabetes Care. 2008; 31:852-6

三种胰岛素强化治疗方案 的短期疗效和安全性比较 李焱等.中华内分泌代谢杂志.2008; 24

新诊断或口服降糖药效果不佳的2型糖尿病患者 三种强化方案的比较 新诊断或口服降糖药效果不佳的2型糖尿病患者 诺和锐® 30 一天三次(n = 15) 基础+餐时人胰岛素 (n = 15) (n = 45，年龄40-70岁) 基础+餐时胰岛素类似物(n = 15) 诺和锐® 30治疗组 基础+餐时类似物组 基础+餐时人胰岛素组 李焱等.中华内分泌代谢杂志.2008; 24

诺和锐® 30一天三次简单强化治疗的疗效和安全性与注射四次的强化治疗方法类似 研究结论 对于初次使用胰岛素的患者， 诺和锐® 30一天三次简单强化治疗的疗效和安全性与注射四次的强化治疗方法类似 提示在胰岛素强化治疗时可以减少注射次数，并仅使用一种胰岛素制剂和一种注射装置，可能有助于减少人为差错的发生 李焱等.中华内分泌代谢杂志.2008; 24

诺和锐® 30 一种胰岛素实现血糖控制全程达标 诺和锐® 30 诺和锐® 30 一天三次注射 一天二次注射 （中午3U起始） 诺和锐® 30 一种胰岛素实现血糖控制全程达标 诺和锐® 30 一天二次注射 诺和锐® 30 一天三次注射 （中午3U起始） HbA1c＞6.5% 或午餐 PPG不满意

糖尿病的治疗 1型胰岛素，泵/3/2/1 2型肥胖(双胍其他口服药胰岛素) 非肥胖(口服药胰岛素) 强化胰岛素显著降低血糖、减少并发症、改善细胞功能 胰岛素类似物在强化治疗中更具有优势。

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