第三十章 影响自体活性物质的药物 中国药科大学中药药理教研室

概 述 自体活性物质（autacoids)：以旁分泌的形式达到邻近部位，而不进入血液循环，又称局部激素。 概 述 自体活性物质（autacoids)：以旁分泌的形式达到邻近部位，而不进入血液循环，又称局部激素。 如：PG、5-HT（5-羟色胺）、组胺、白三烯、血管活性肽类（P物质，激肽类，血管紧张素，利尿钠肽等）、NO、腺苷等。 特点：是由组织而非特定内分泌腺、产生，不需由血循环运送的靶器官发挥作用。

组胺和抗组胺药 一、组胺 一、组胺 histamine 来源：体内的组胺是组氨酸脱羧基而成。 外周组胺存在于肥大细胞内。 　来源：体内的组胺是组氨酸脱羧基而成。 　　外周组胺存在于肥大细胞内。 【药理作用】 受体有4种亚型：H1、H2、H3和H4 1996年Schild等将豚鼠平滑肌上的组胺受体---- H1R； 将大鼠子宫和胃壁细胞上组胺受体---- H2R。 1983年Arrang命名突触前膜组胺受体---- H3R. 2000年，克隆出表达于白细胞与H3R有较高同源性-- H4R 药用是人工合成，2-(4-咪唑)乙基胺。

一、组胺 H1R效应：兴奋支气管和胃肠道平滑肌；部分扩张血管，增加毛细血管通透性等。 H1R激动剂：2-甲基组胺 H3R激动剂：（R）α-甲基组胺

1.心血管系统 剂量依赖性和种属差异 (1)心肌收缩力↑，-------人 豚鼠为H1受体介导表现为负性肌力作用 可能与豚鼠心交感神经末梢上H3R负反馈调节NA释放有关。

1.心血管系统 　（2）血管： H1 R 、H2 R激动→小A、V扩张→回心血量↓；激动 H1R→毛细血管扩张→通透性↑→局部水肿和全身血液浓缩；人的冠脉有H1、H2受体，二者失衡可致冠脉痉挛。 皮内注射大剂量组胺：强而持久降压，甚至休克 注射小剂量组胺“三重反应”: 　毛细血管扩张红斑; 血管通透性增加，红斑上形成丘疹; 轴索反射致小动脉扩张， 丘疹周围形成红晕。 麻风患者“三重反应”常不完全：因为皮肤神经受损

1.心血管系统 （3）血小板：存在H1、H2R。 　　　H1R激动，激活PLA2，介导AA释放，调节细胞内Ca2+水平，促进血小板聚集。另一方面激动H2R可增加血小板中的cAMP，对抗血小板聚集，最终结果视二者的功能平衡变化而定。 2、腺体 激动胃壁细胞H2R→胃酸分泌↑，也引起较弱的唾液、肠液、支气管腺体分泌↑。

3、平滑肌 对血管以外的平滑肌主要是兴奋作用，有种属、组织差异。 3、平滑肌 对血管以外的平滑肌主要是兴奋作用，有种属、组织差异。 健康人：常量无影响 哮喘者：敏感，收缩，少量即引起呼吸　　 　　　　困难 1）支气管 豚鼠：最敏感 2）胃肠道平滑肌：多种动物收缩，豚鼠回肠最敏感， 人大量可致收缩 大鼠：松弛 豚鼠：收缩 人 ：无影响 3）子宫

临床应用 【临床应用】判断有无真性胃酸缺乏症。 目前多用五肽促胃酸激素代替。 　　目前多用五肽促胃酸激素代替。 　　培他司汀 betahistine，抗眩啶 H1受体激动剂，促进脑 干和迷路血循环，纠正内耳血管痉挛，减轻膜迷路水肿，抗血 小板聚集和抗血栓形成。用于内耳旋晕病，头痛，慢性缺血性 脑血管病。 　 英普咪定 impromidine，甲双咪胍 选择性H2受体激动 剂，胃功能检查。

二、抗组胺药 （一） H1受体阻断药 第一代： 苯海拉明diphenhydramine，苯那君 异丙嗪 promethazine，非那根 　　曲吡那敏 pyribenzamine，扑敏宁 　　氯苯那敏 chlorpheniramine，扑尔敏

二、抗组胺药 （一） H1受体阻断药 第二代： 西替利嗪 cetirizine，仙特敏 美喹他嗪 mequitazine，甲喹酚嗪 阿司咪唑 astemizole，息斯敏； 阿伐斯汀 acrivastine，新敏乐； 氯雷他定 特点：大多长效；无嗜睡；对喷嚏、清涕和鼻痒效果好，对鼻塞效果较差。

二、抗组胺药 【H1受体阻断药药理作用】 1、抗H1效应 竞争性抑制 完全对抗组胺收缩胃肠和支气管平滑肌的作用；大部分对抗其扩血管及增加毛细血管通透性的作用；仅部分对抗组胺所致的降压和心脏作用。 2、中枢作用 第一代有中枢抑制作用：镇静、嗜睡 第二代无中枢抑制作用。 3、苯海拉明等具有抗胆碱作用，止吐、防晕动作用较强， 咪唑斯汀治疗鼻塞效果明显。

二、抗组胺药 2、晕动病、放射病所致呕吐。 3、与其它药物配伍应用。 【临床应用】 1、皮肤粘膜变态反应性疾病：荨麻疹、过敏性鼻炎的首选药，昆虫咬伤所致瘙痒和水肿较好，接触性皮炎、血清病有效，支气管哮喘效差，过敏性休克无效。 2、晕动病、放射病所致呕吐。 3、与其它药物配伍应用。

二、抗组胺药 【 H1受体阻断药不良反应】 1、CNS反应：第一代多见镇静、嗜睡、乏力。驾驶员和高空作业者工作期间不宜使用。 2、消化道反应：口干、厌食、腹泻、呕吐、便秘等消化道症 　状。 3、其它反应：偶见粒细胞减少和溶血性贫血。

二、抗组胺药 （二）H2受体阻断药 西咪替丁cimetidine，甲氰咪胍 雷尼替丁 ranitidine，甲硝呋胍 法莫替丁 famotidine，尼扎替丁 nizatidine， 罗沙替丁 roxatidine 〔体内过程〕 口服吸收迅速，西咪替丁能通过血脑屏障和胎盘屏障。

二、抗组胺药 【H2受体阻断药药理作用】 1、抑制胃酸分泌：与组胺可逆性竞争H2受体。减少胃酸分泌，抑制基础胃酸和食物、组胺、五肽胃泌素、Ach所致的胃酸分泌，作用强，胃酸和胃蛋白酶均下降，促进溃疡愈合。 法莫替丁作用最强>雷尼替丁>西咪替丁 2、心血管系统：可拮抗正肌、正频。部分拮抗扩血管、降压作用。在抑制胃酸分泌的剂量对心血管影响小。 3、免疫功能调节：逆转组胺对免疫系统有抑制作用，细胞免疫和体液免疫功能均有所降低。

二、抗组胺药 【临床应用】 1、胃和十二指肠溃疡，减轻疼痛，促进愈合。 2、各种原因引起的免疫功能低下和肿瘤的辅助治疗。 【不良反应】 　　易于耐受，不良反应少。

二、抗组胺药 （三）H3、 H4受体阻断药 H3受体：阿尔茨海默病、注意力缺陷多动症、帕金森病等神经行为失调有关， H3受体拮抗剂能改善大鼠的学习与记忆能力，其拮抗剂如GT2277等的应用正在临床试验中。 H4受体:主要在与炎症反应有关的组织和造血细胞中表达。可能是一种重要的炎症性受体。

思　考　题 简述H1受体阻断药药理作用、临床应用及不良反应。 第二代与第1代H1受体阻断药比较，特点？