少见类型白血病

1.低增生性白血病 2.急性微分化型白血病 3.急性全髓增殖症伴骨髓纤维化 4.急性嗜碱粒细胞白血病 5.嗜酸性粒细胞白血病(EOL) 6.系列不明的急性白血病 7.NK标记(CD56)阳性的急性白血病

一.低增生性白血病

绝大多数急性白血病患者骨髓增生程度在活跃以上，约10%左右的急性白血病发病时为全血细胞减少，外周血可无幼稚细胞，无肝脾淋巴结肿大；骨髓活检增生减低，幼稚细胞比例占5-75%。这类患者常被称为“冒烟性白血病”或白血病前期；但由于其临床特点与增生活跃的急性白血病相似，多数学者认为称之为低增生性白血病(hypoplastic leukemia，HL)更为合适。

急性髓系白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)均可出现此种现象，但以前者为主。约75%的患者年龄在50岁以上，男/女=3:1。 临床上应与再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合征(MDS)相鉴别

国内诊断标准 国内文献将低增生性急性白血病的诊断条件归纳如下： (一)临床上肝、脾、淋巴结一般不肿大。 (二)实验室检查 1．外周血常呈全血细胞减少，偶见原始细胞或幼稚细胞。 2．两次以上不同部位骨髓检查均呈增生减低，有核细胞少，但原始细胞在30%以上。 骨髓活体组织检查证实为本病。

国外诊断标准 一．Nagai等(1996)建议的诊断标准： 1．外周血呈全血细胞减少，少见原始细胞或幼稚细胞； 2．骨髓细胞面积40%(骨髓活检，可通过MRI证明)； 3．原始细胞占骨髓有核细胞(ANC)的30%以上； 4．MPO染色和/或免疫分型(CD13、CD33等)可证明白血病细胞的髓系表型。 二．WHO诊断标准 1．骨髓细胞面积20%。 2．骨髓中原始细胞20%。

低增生性急性白血病的治疗 治疗较困难，Howe等认为强诱导缓解治疗(蒽环类药物+阿糖胞苷方案)的病例疗效明显优于单纯支持治疗或以泼尼松、羟基脲、6-MP、单用阿糖胞苷为主的小剂量化疗。 单纯支持治疗组病例病情进行性发展，小剂量化疗组中位生存期仅17.5个月；而强化疗组完全缓解率可达70%以上，中位生存期达40个月。 我们的体会是：支持治疗条件较好的情况下强化疗疗效较好；不具备较强的支持治疗条件时，开始治疗强度应减弱，在化疗后骨髓增生程度和白细胞计数均有改善时再行强化疗更为合适。 预激方案：CAG

急性微分化型白血病 (Minimally differentiated acute myeloid leukemia, AML-M0)

约占AML的5%，成人多见，形态学和细胞化学无髓系分化证据，可似ALL。但免疫分型和电镜组化证明属于急性髓系白血病

主要特征：①细胞形态学：原始细胞大小不等，胞浆嗜碱、无颗粒及Auer小体，核圆或稍凹陷，核仁1～2个；或细胞较小，胞浆稀少，核染色质凝聚，核仁不明显。MPO、SBB、萘酚ASD氯乙酸酯酶阳性率<3%，NSE阴性或弱阳性。电镜MPO+。

②免疫表型：至少表达CD13、CD33、CD117之一，B-和T-淋巴细胞系特异标志cCD22、cCD79a、cCD3均阴性，少数原始细胞抗MPO+,造血干细胞相关抗原CD34、CD38、HLA-Dr多数阳性，但粒单核细胞相关抗原CD11b、CD15、CD14、CD65常阴性，约1∕3患者TdT+ ,有时弱表达CD7、CD2、CD19。 ③遗传学：无特异染色体异常，但常见复杂核型和+13、+8、+4、-7，多数病例IgH、TCR链基因呈种系构型。

治疗 AML-M0尚无最佳治疗方案，资料表明传统的化疗方案效果较差。完全缓解率仅20%54%，中位缓解期4. 56个月，中位生存期4

急性全髓增殖症伴骨髓纤维化

是一类罕见的AML类型，主要见于成人。可为原发性，也可继发于烷化剂或放疗后。 骨髓穿刺不易成功。骨髓病理显示髓系增生活跃以上，红系、粒系和巨核系均有不同程度增生；包括原始细胞在内的不成熟粒细胞散布于骨髓切片，较晚期阶段有核红细胞成簇分布可较明显；大量巨核细胞异常增殖，大小不一，且发育异常：核常不分叶，染色质松散；胞浆嗜酸性，可使PAS反应更为明显；VIII因子相关抗原和CD61可为阳性。骨髓纤维化程度不一，网状纤维显著增生，而胶原纤维增生较少见。

外周血可见红细胞大小不均、大红细胞和有核红细胞；原始和幼稚粒细胞偶见，粒细胞常有发育异常；也可见不典型血小板。 免疫表型：呈异质性。原始细胞可表达一种或多种髓系抗原，如CD13、CD33、CD117、MPO。亦可表达红系、巨核系抗原如CD41、CD61、FⅧAg、血型糖蛋白A和血红蛋白A。

临床上主要应与急性原始巨核细胞白血病、伴骨髓纤维化的其它类型急性白血病、伴纤维结缔组织增生的骨髓转移瘤、以及慢性特发性骨髓纤维化(CIMF)相鉴别。 伴骨髓纤维化的急性原始巨核细胞白血病、AML伴多系增生异常和急性全髓增殖症伴骨髓纤维化的区别是人为定义的，目前还不知道它们之间是否有一定的临床相关性。一般地说，如果增殖是以一个髓系系列为主，应将其归类为该系列类型的AML(伴骨髓纤维化)；如果增殖见于所有髓系系列或大多数髓系系列，则归类为急性全髓增殖症伴骨髓纤维化较为准确。

急性嗜碱粒细胞白血病 为AML的一种罕见类型(<1%)。可有皮肤浸润、器官肿大及高组胺血症的表现。患者白血病细胞向嗜碱性粒细胞分化，部分患者为CML的急性变。外周血可有或无原始细胞。

骨髓或周血的原始细胞中等大小，核浆比高，核卵圆、圆型或双分叶形，染色质松散，有1到多个明显的核仁；胞浆中度嗜碱性，含有数量不等的粗大嗜碱性颗粒，甲苯胺蓝染色可为阳性，亦可见胞浆空泡。成熟嗜碱粒细胞常较少，散在分布。有核红细胞可有发育异常的特点。

电镜显示嗜碱性颗粒具有不成熟嗜碱粒细胞或肥大细胞颗粒的超微结构特点。一些不成熟细胞内可同时含有嗜碱性颗粒和肥大细胞颗粒。 骨髓病理显示原始细胞弥漫性浸润，可伴不成熟嗜碱粒细胞增多；白血病细胞向肥大细胞分化时，细胞核呈卵圆形，胞浆细长，且常有明显的网状纤维增生。

原始细胞最显著的特点是甲苯胺蓝染色阳性；ACP染色常为弥漫性阳性，一些患者PAS染色呈团块状，而SBB、MPO和AE常为阴性。电镜下原始细胞的核膜、内质网和胞浆颗粒POX染色可呈阳性。 免疫表型：CD13+、CD33+、CD34+、HLA-DR+,可有CD9+、TdT+,但淋系特异性标志阴性。

嗜酸性粒细胞白血病(EOL) 1961年Bentley等首次提出EoL 的诊断标准：外周血嗜酸性粒细胞显著增高，病程中骨髓和/或外周血原始粒细胞高于正常。

EoL分为急性嗜酸性粒细胞白血病(AEL)和慢性嗜酸性粒细胞白血病(CEL)两种亚型。 AEL的诊断相对较容易，可认为是骨髓和外周血嗜酸性粒细胞达50%-80%的急性髓系白血病(AML)，其嗜酸性前体细胞具有细胞遗传学异常。抗氰化物的过氧化物酶染色有助于确定向嗜酸性粒细胞分化的白血病原始细胞和部分周血或骨髓中嗜酸性粒细胞较少的急性嗜酸性粒细胞白血病的诊断。

需与AEL鉴别的疾病主要有： (1)伴嗜酸性粒细胞增多的急性髓系白血病(AML)：如M2、M4Eo等； (2)伴嗜酸性粒细胞增多的骨髓增生异常综合征； (3)8p11骨髓增殖综合征； (4)慢性粒细胞白血病：AEL患者Ph染色体一般为阴性。

CEL骨髓和外周血中以成熟嗜酸性粒细胞为主，Weide等证实CEL为一独立的疾病，主要应与特发性嗜酸性粒细胞增多综合征(idiopathic hypereosinophilic syndrome，IHES)相鉴别。 WHO制定的CEL和IHES诊断标准中外周血嗜酸性粒细胞均1.5109/L，无Ph染色体或BCR/ABL融合基因。

系列不明的急性白血病(WHO) 包括急性未分化细胞白血病、双系列急性白血病和双表型急性白血病。共约占所有急性白血病的<4%，成人比儿童多见。

一.急性未分化型白血病(acute undifferentiated leukemia, AUL) 细胞形态学和细胞化学不能对其进行分型，髓系标记一般阴性(电镜髓过氧化物酶阴性)，常为CD34、HLA-DR、CD38、CD7、TdT阳性，可有免疫球蛋白或T细胞受体基因重排，说明细胞为淋巴细胞(尤其是B细胞起源多见)起源。 治疗应以急性淋巴细胞白血病的方案为主。

急性双系列白血病：原始细胞分为两群，分别表达各自的系列表型特征如髓系和淋巴细胞系，或B-和T-淋巴细胞系。急性双系列白血病可演变为双表型白血病。 急性双表型白血病：原始细胞同时表达髓系和T-或B-淋巴细胞系特异抗原，或同时表达B-和T-系特异抗原，少数病例原始细胞可同时表达髓系、T-系、B-系三系抗原标志。 双克隆型白血病是否存在尚有争议。

区分双表型和双系列型急性白血病需要进行双标记，有作者认为无必要再详细区分双表型和双系列型，统称为双表型急性白血病(biphenotypic acute leukemia, BAL)即可。

BAL无法单靠形态学诊断，需借助免疫分型和基因型的分析来诊断，并应同淋系抗原阳性的急性髓系白血病(AML)和髓系抗原阳性的急性淋巴细胞白血病(ALL)相鉴别。 目前诊断BAL常用的标准有以下几个：Kantarjian(1990)、Catovsky(1991及1992修订标准)、Buccheri(1993)、Carbonell(1996)、EGIL(1995，1998，WHO)，其中以Catovsky和EGIL的标准最为常用

表1 欧洲组白血病免疫分类的标志积分系统(EGIL) 积分 B淋巴细胞系 T淋巴细胞系 髓系 2 cCD79a 表1 欧洲组白血病免疫分类的标志积分系统(EGIL) 积分 B淋巴细胞系 T淋巴细胞系 髓系 2 cCD79a* c∕mCD3 MPO cIgM、cCD22 抗TCR 1 CD19 CD2 CD117 CD20 CD5 CD13 CD10 CD8 CD33 CD10 CD65 0.5 TdT TdT CD14 CD24 CD7 CD15 CD1a CD64 *CD79a在某些前体T细胞白血病∕淋巴瘤也有表达

WHO关于双系列和双表型急性白血病的诊断采用EGIL提出的免疫表型积分系统(表1)。规定髓系积分2分，淋系积分2分才能确立诊断。 将存在两类细胞群(各自表达T、B细胞标志)或同一细胞同时表达T、B细胞标志，也分别列为双系列或双表型白血病。 注意：许多免疫标志只是系列相关而非系列特异性的，仅表达1～2种系列交叉抗原尚不足以诊断为双表型白血病，而诊为髓系抗原阳性的ALL(My+ALL)或淋系抗原阳性的AML(Ly+AML)更为恰当。

NK标记(CD56)阳性的急性白血病 (一)髓系/NK细胞急性白血病

Scott(SWOG协作组)于1994年总结了350例原发性成人AML(由Scott报道)，其中20例(6%)属于以前未认识的急性白血病。 这些患者的特点是HLA-DR阴性，同时表达髓系和NK细胞相关抗原：CD33+、CD56+、CD11a+、CD13low、CD15low、CD34、HLA-DR-、CD16-。 CD2、CD3或CD8、TCR等T细胞标记阴性。未提及CD7表达情况。

中位年龄48(18-72)岁，白细胞计数为62 (1.0-328)109/L，25%的患者出现髓外浸润。 白血病细胞的形态学特点： 核膜内陷、胞浆量偏少、浆内含细小的嗜天青颗粒，SBB呈细颗粒状、MPO(+)。形态和急性早幼粒细胞白血病(APL)，尤其是AML-M3v相似。

20例患者FAB诊断 M0/L2 1例 M1 10例 M2 5例 M3 2例 M4 2例 12例患者由于具有相似的形态学和细胞化学特点(核膜内陷、胞浆量少至中等、含细小至中等粗细的嗜天青颗粒，SBB和MPO弱至中等强阳性)，考虑为My/NK。

细胞遗传学检查 无t(15;17)异常，也无RAR转录本的存在。 20例患者的染色体异常为： 12例46，XX或46，XY。 2例伴17q异常：del(17)(q25)和t(11;17) (q23;q21)，后者可检测到PLZF/ RAR。

体外实验 体外采用ATRA诱导分化，所有患者(6/20)均无诱导分化的作用(包括涉及RAR基因的患者)。这也可以解释为什么有一部分APL患者对ATRA无反应(诊断？)。 NK细胞介导的细胞毒实验(51Cr释放功能分析)：4/6患者存在NK细胞介导的细胞毒作用。提示髓系/NK急性白血病和NK来源的细胞有一定关系(CD33+CD56+CD16-的急性白血病细胞与CD56+CD16-的正常NK前体细胞有关)。

结 论 20例患者CR率55%，中位生存期282(5-1990)天。 结 论 20例患者CR率55%，中位生存期282(5-1990)天。 认为这些患者可能起源于同时具有髓系和NK特点的细胞系，建议把这类白血病命名为髓系/NK急性白血病。

(二)CD7+/CD56+的髓系/NK前体细胞急性白血病

NK前体细胞起源的疾病分为两类： 髓系/NK前体细胞急性白血病和原始NK细胞淋巴瘤/白血病。 髓系/NK前体细胞急性白血病常累及骨髓和淋巴结；而原始NK细胞淋巴瘤/白血病主要影响结外部位(皮肤/皮下组织)。

二者的共有特点是： CD16-、CD56+、CD57-。 髓系/NK前体细胞急性白血病CD34+，起源于髓系抗原阳性的前体细胞，具有NK前体细胞分化的潜能，AML治疗方案有效。 原始NK细胞淋巴瘤/白血病：CD4+，起源于NK前体细胞。淋系白血病治疗方案有效。

1997年日本由Suzuki等报道了7例患者。中位年龄46(19-59)岁，中位白细胞计数为2. 7(1 1997年日本由Suzuki等报道了7例患者。中位年龄46(19-59)岁，中位白细胞计数为2.7(1.1-51) 109/L，多伴有髓外浸润(外周淋巴结肿大、纵隔肿块)，2例患者诊断时骨髓中未发现白血病细胞。

形态学： 细胞形态类似ALL-L2，大小不一，核圆形或不规则，核仁明显，胞浆灰蓝，无嗜天青颗粒。 特异性酯酶、酸性非特异性酯酶、PAS染色阴性。 髓外肿块的组织病理学：细胞呈原始淋巴细胞样。

免疫表型 阳性标记： CD7(7/7)、 CD33(7/7)、 CD34(7/7)、 CD56(7/7)、HLA-DR(6/7) CD9(6/7)、 CD11b(7/7)、 CD11c(4/6)、 CD38(7/7)、CD71(7/7)、 cyMPO(5/6) 阴性标记： TdT(6/6)、 CD57(7/7)、 CD122(5/6)、CD13、CD14、CD15。 无其他NK、T细胞、B细胞标记。流式法3/7例患者检测到cCD3，Northern杂交法6/7例检测到cCD3。

** Inaba等2001年报道4例患者，免疫表型为CD7、CD33、CD56阳性，CD13、CD34、HLA-DR、cyCD3、MPO部分表达。

无克隆性的TCR和链、IgH基因重排。4例患者伴7号染色体异常。 提示：细胞起源于NK、髓系共同的前体细胞。 认为这组病例从形态、表型和基因型上讲，是一组细胞起源较Scott报道的病例更为幼稚的疾病。

治 疗 Suzuki等：3例患者采用DA方案达完全缓解，3例患者由于初始诊断为ALL/LBL，采用了CHOP方案治疗，均未达CR；其中2例改用AML治疗方案达CR。生存期为17(4-41)月。

与AML-M0的鉴别 髓系/NK前体细胞急性白血病具有与AML-M0相似的特点。 AML-M0：形态学特点为幼稚淋巴细胞特点，可以表达髓系抗原，但无T或B系抗原表达，多有复杂染色体核型改变，预后差。 根据CD56表达，部分M0患者实际为髓系/NK前体细胞急性白血病。

Suzuki分析了105例AML-M0，17/94例(18.1%) CD7+CD56+，77/94例阴性。 CD7+CD56+AML-M0：髓外浸润多见，外周白血病细胞较少，贫血轻，血小板减少较少。46岁以下的CD7+ CD56+AML-M0预后较差。认为AML -M0是一种异质性疾病。

髓系/NK细胞急性白血病(Scott，较成熟)： CD33+、CD56+、CD13low、CD15low、 CD34。HLA-DR、CD3、CD16阴性。 髓系/NK前体细胞急性白血病 (Suzuki、Inaba，较幼稚)： CD7、CD33、CD34、CD56、HLA-DR、cCD3阳性。

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