白 血 病 中国医科大学第一临床医院血液内科 吕晓毅　

第三节 慢性粒细胞白血病

[CML的特点] ①造血干细胞恶性疾病 ②起病缓慢 ③巨脾 ④外周血粒细胞明显升高且伴各阶段幼雅细胞; ⑤Ph染色体(BCR/ABL融合基因) ⑥多数因急变而死亡

临床表现 ①中年男性多见 ②起病慢,常无觉症状(早期) ③ 病情发展出现代谢亢进:乏力 、低热、多汗、 盗汗、体重减轻; ④左上腹坠胀感（ 脾大） ⑤巨脾 ⑥脾梗死：腹痛，压痛明显，摩擦音 ⑦病情缓解→脾缩小→ 病情加重→脾再度增大 ⑧肝大(多数患者) ⑨胸骨压痛 ⑩眼底静脉充血及出血（WBC↑）

WBC >200× 109/L 症状：呼吸窘迫、头晕、言语不清、中枢神 经系统出血、阴茎异常勃起. ●白细胞 淤滞症 慢性期限: 1-4 年 加 速 期: 几个月→几年 急 变 期: 几个月内死亡 ●临床分期

[ 实验检查 ] 一、血象:WBC：明显升高(>20× 109/L)早期WBC<50×109/L, 晚期可达 100× 109/L, PCT ：多数正常,可见↑，晚期 PCT↓ H b：↓

二、骨髓：①增生极度活跃，粒细胞为主，粒：红为 10:50:1 ②中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多 ③原始粒细胞<10% ④嗜酸、嗜碱粒细胞↑ ⑤红系↓（或相对↓） ⑥巨核正常或增多（早期）、晚期↓ ⑦NAP↓或（θ），治疗有效可恢复、复发 时又↓1

三、细胞遗传学及分子生微学改变 ● Ph染色体（philadelphia，>90%病人出现） t(9；22)(q34；q11)→BCR/ABL融合基因 →P210蛋白→酷氨酸激酶活性↑ →粒细胞转化和增殖↑ ●检测方法：PCR，FISH ●慢粒急变：+8，double ph染色体， iso(17)

四、血液生化：血尿酸 尿尿酸 血清VB12浓度 VB12结合力 （粒细胞产生过多的钴胺传递蛋白Ⅰ、Ⅱ有关）

[ 诊 断]：症状+体征+实验室+ph染色 [鉴别诊断] 1.ph(+)：AML（2%）5%儿童ALL、20%成人 ALL 2.脾大：肝硬化、脾功亢进、血吸虫病、慢性疟 疾、黑热病 3.WBC↑:*类白血病反应 （见于严重感染、肿瘤等） ①原发病的病因和临床表现；②原发病控制，类 白血病反应随之消失；③脾大不如慢粒显著； ④NAP强（+），粒细胞浆中有中毒颗粒和空泡；⑤嗜酸、嗜碱不增多；⑥ph(-)；⑦PLT及Hb大多正常。

4.骨髓纤维化：①WBC<30 × 109/L ②NAP (+) ③*外周血幼红、泪滴状RBC ④Ph ( - ) [病程演变] 慢性期（稳定期） 病程分期 加速期 （增殖期） 急变期 ( 终末期）

症状：发热，明显乏力，体重下降、 脾迅 速肿大, 胸骨和骨骼疼痛、贫血、出 血，对原来有效出现耐药。实验室： ①血或骨髓原始细胞>10%; ②外性粒细胞>20%; ③不明原因的PLT进行性↓或↑； ④除Ph外并发其它染色体异常； ⑤CFU-GM培养，集簇↑集落↓

格列卫(imatinib)在Ph+-CML的临床应用 机制：Imatinib是一种信号传导的抑制剂。与ABL激酶的ATP结合位点竞争性结合，从而抑制致癌蛋白BCR-ABL自身和底物的磷酸化，防止下游信号途径的激活。可以选择性的抑制ABL原癌基因、c-kit、PDGF受体的酪氨酸激酶活性。

IRIS 6年分子学反应 患者比例 % 治疗时间（月）

分子学反应提示预后

非血液学不良反应 本所资料 CP/AP/BC CP/AP/BC CP/AP/BC CP/AP/BC CP/AP/BC CP/AP/BC

伊马替尼的耐药定义 原发耐药 - 原发血液学耐药 3-6m未获CHR - 原发细胞遗传学耐药 6m未获任何细胞遗传学反应 12m未获MCR 18m未获CCR 继发耐药 丧失血液/细胞遗传学反应或发生疾病进展

Imatinib耐药分为原发耐药和继发耐药。原发耐药占25% -30%，指骨髓幼稚细胞比例持续大于5%；多为与BCR-ABL无关的机制。 继发耐药指Imatinib可以诱导达CR，但在治疗过程中复发。一般在治疗2.2 (中位)月出现，多由于BCR-ABL基因ATP结合位点的点突变所致，突变降低了Imatinib的抗白血病作用。 继发耐药的另一可能机制是白血病细胞具有绕过BCR/ABL信号传导途径的能力，导致Ph+细胞在Imatinib存在的情况下继续增殖。

伊马替尼的耐药机制 F Ph Positive Clonal Evolution Imatinib G Stem Cell Resistance H Loss of Functional p53 I Activation of FRAP1 Pathway A Drug Influx OCT-1

ABL激酶突变检测的意义 早期发现耐药 根据突变类型选择干预措施 - 高度伊马替尼耐药：Y253、E255、T315 - 低度伊马替尼耐药：M244、F317、M351 - Dasatinib 对 F317L 耐药 - Nilotinib 对 E255V/K、Y253H 耐药

Ph/BCR-ABL+ ALL--Kinase inhibitors IM-resistant Ph/BCR-ABL+ ALL--Kinase inhibitors Imatinib Abl tyrosine kinase Trials de novo ALL Dasatinib Abl-Src kinase inhibitor Phase I-II trials Nilotinib Abl-kinase inhibitor Phase I-II trials

Number of leukemia cells (log10) BCR-ABL水平反映白血病负荷 Decreasing residual leukemia Leukocytosis 13 12 1.0 Ph-chromosome pos 11 2.0 10 Ph-negative but… 3.0 9 RQ-PCR positive 4.0 8 RQ-PCR negative Log reduction from baseline 5.0 Number of leukemia cells (log10) 7 6.0 6 5 4 3 2 1 Cure ?

Ph染色体(和/或BCR-ABL)阳性白血病: t(9;22)(q34;q11)(Ph染色体)是一种常见的恶性血液病染色体改变，可见于95%以上的CML，1%5% AML。在ALL中发生率随年龄增长逐渐增加，儿童5%，成人为15-30%，老年患者可达50%。

Ph(+)/BCR-ABL(+)ALL主要发生于B前体-ALL(B前体ALL中阳性率达40-50%)。常表达CD10、CD34和B细胞标记。 临床上表现为年龄偏大，白细胞数及幼稚细胞计数增高，常累及肝、脾、淋巴结。也可有中枢神经系统累及。

23%50%Ph+-ALL的BCR断裂点发生于M-BCR(b1-b5或e12-e16)，形成P210BCR/ABL融合基因，翻译成P210蛋白。 　　50%77%成人Ph+-ALL及85%儿童Ph+-ALL BCR断裂点在mBCR区域而产生e1a2BCR/ABL融合基因，产物为P190。 部分病例同时表达两种转录本。

Imatinib最初在Ph+-ALL中的应用主要是 难治复发Ph+-ALL的治疗，400-600mg/d用 药4w的CR率达60%，毒性很少。 2. Imatinib用于Allo-BMT后复发的Ph+-ALL 患者，再缓解率达75%。

Activity of Single-Agent Imatinib in Adults With Relapsed/Refractory Ph+ ALL Median OS Ph+ ALL patients N=48 Hematologic responses 29 (60%) Complete response 9 (19%) Marrow complete response 5 (10%) Partial marrow response 15 (31%) Not evaluable 7 (15%) No response 12 (25%) P < .001 9.2 months 7.1 months 3.6 months Ottmann OG et al. Blood. 2002;100:1965-1971.

入院常规检查、筛选 诱导治疗 第14天复查骨髓 格列卫 初步预测疗效 第28天骨髓检查 HLA配型，寻找供体 判断疗效 CR PR或NR CAMML方案再诱导 CR后早期巩固 无供体者 有供体 晚期强化 异基因干细胞移植 BCR/ABL(+) BCR/ABL(-) 继续格列卫 停格列卫 维持治疗 格列卫

[治疗] 一、化疗 （一）胫基脲：周期性抑制DNA合成的药物 特点：起效快、作用时间短（服药后2、 3天WBC开始↓ ），副作用少，与 烷化剂无交叉耐药，急变率低，中 数生存期比其它药 物长 用法：3g/d,WBC降至20×109/L左右，减 半，降至10 × 109/L，改为小剂 量维持（0.5-1 g / d）

（二）白消安 (马利兰） : 特点：作用较慢，2-3W，WBC开始↓，停 药后降白作用仍可持续2-4W。 副作用：骨髓抑制，皮肤色素沉着、精 液缺乏、停经，有促使急变的 可能 用法：4-6mg/d po,WBC至20×109/L停 药，WBC稳定后小剂量度1-3d/2mg （WBC：7-10×10×10/L）

[治疗] 一、化疗 （一）首选胫茎脲：周期性抑制DNA全盛的药物 特点：起效快、作用时间短（服药后2、3 天WBC开始↓）副作用少，与烷化剂 无交叉耐药。 急变率例，中数生存期比其它药物长 用法：3g/d、WBC至20×109/L左右，减速 降至10×109/L，改为小剂量维持（0.5- 1g/d）

（三）靛玉红：中药成品，150-300mg/d，20- 40d WBC开始↓,约2个月降至正 常。 副作用：腹痛、腹泻 （四）小剂量Ara-c：15-30mg/m2.d可使ph(+) 减少或转阴 （五）干扰素：300-900万u/d, iH/im, 3-7/W, 可用至2year，起效慢，WBC过 多并用胫基脲，1/3患ph(+)↓. 并用小剂量Ara可提高疗效

（六）其他药物：6-MP，苯丁酸氮芥，CTX （七）尿酸肾病的防治：多饮水、碱化尿液， 别嘌呤醇0.1tid,po 二、骨髓移植：慢性期缓解后尽早进行，3-5 年无病生存率可达60%

脾放射：偶用于伴有胀痛的巨脾（缓解症状） 脾切除：曾用于治疗，目前已弃用。 五、CML急性变的治疗 按AL处理，病程一般<3个月 四、放射和脾切除： 脾放射：偶用于伴有胀痛的巨脾（缓解症状） 脾切除：曾用于治疗，目前已弃用。 五、CML急性变的治疗 按AL处理，病程一般<3个月 [预 后] 中数生存期40个月左右 与预后有关因素：①脾大小； ②血中原粒细 胞数； ③嗜碱及嗜酸性粒细胞数； ④Ph（-）预后差。  

2008年CML治疗策略 Imagine用于CML-CP初治/CML-AP/CML-BC一线治疗 Allo-HSCT用于imatinib 疗效不佳/早期复发二线治疗

HSCT治疗CML适应症

HSCT治疗CML趋势

EBMT不同年代CML患者移植疗效

治疗方法 移植组 预处理 BuCy (马利兰4mg/d×4d;环磷酰胺30mg/kg/d×4d) 或Cy+TBI12Gy 或其他n=2 GVHD预防和支持治疗据各中心方案

CML慢性期IM与移植疗效比较

移植后复发处理 免疫抑制剂减量/停用 供者淋巴细胞输注 (DLI) TKI: 伊马替尼，尼洛替尼，达沙替尼 伊马替尼+ DLI

我们要考虑的问题 1. 初诊的CML CP患者应该如何选择治疗方案？ 2. 随之带来的移植延迟是否影响移植疗效？ 3. Imatinib的应用是否增加移植后合并症或 TRM？ 4. 处于晚期CML患者何时进行移植？ 5. 处于CCyR患者有必要进行移植吗? 6. 合理使用IM提高移植疗效？ 7. 如何改进移植技术、降低TMR？

小结 CML患者首选IM或allo-HSCT治疗需个体化 移植前使用IM并不影响移植疗效 进展期CML患者IM治疗后移植 某些突变应及时进行移植 联合DLI可能提高移植后复发治疗效果 合理应用IM可以提高移植疗效 改进移植技术，进一步提高疗效

谢 谢