血管与代谢疾病早期检测技术新进展 上海交通大学医学院附属瑞金医院 宁 光 2010年10月14日 Presentation to Vodafone KK 20 March 2017 血管与代谢疾病早期检测技术新进展 上海交通大学医学院附属瑞金医院 宁 光 2010年10月14日 In commercial confidence 1

European J Int Med 2009 S329-339 研究表明，糖尿病前期者每年有7％～11％会转变成糖尿病患者。 目前的糖尿病诊断标准是根据发生视网膜病变界定的血糖水平，空腹血糖<6.1mmol/L,餐后2h血糖<7.8mmol/L通常被认为是正常水平，但近期研究发现低于此值也会发生代谢和血管异常。 European J Int Med 2009 S329-339 2

自主神经病变 微血管病变 心血管病变 周围神经病变 糖尿病肾病 血糖正常 胰岛素抵抗 胰岛素分泌 餐后血糖 空腹血糖 IGR Presentation to Vodafone KK 20 March 2017 -5 +5 +10 +15 胰岛素抵抗 空腹血糖 IGR 餐后血糖 自主神经病变 心血管病变 微血管病变 糖尿病肾病 周围神经病变 胰岛素分泌 血糖正常 UKPDS研究中，50%糖尿病患者在诊断时已经存在并发症。 糖尿病神经病变:糖尿病患者在诊断时，已经有12%有神经病变。 约70%糖尿病患者会发生糖尿病神经病变。 European J Int Med 2009 S329-339 In commercial confidence 3

Recommendation 8: Endocrine Practice 2008 993 美国内分泌学大学与美国临床内分泌学家协会联合申明：在糖尿病前期阶段，由于高血糖的损伤已经存在，应该尽早进行糖尿病前期的诊断与管理。 Recommendation 8: Diagnostic tests should be developed to better distinguish patients who will progress to diabetes from those who will not. Endocrine Practice 2008 993 4

Questions 高血糖风险及其后果在糖尿病诊断之前就已开始： 高血糖风险始于何时？ 我们能为预防糖尿病及其并发症做些什么？

糖尿病大规模早期筛查尚未实现 目前仅作为临床诊断标准 能否找到一种更适合的早期筛查方式？ 空腹血糖：受空腹限制，检测时间只能上午 餐后血糖：不稳定，重现性差 OGTT：多次抽血，检测耗时，不适合筛查 HbA1c：检测相对复杂，价格昂贵 目前仅作为临床诊断标准 能否找到一种更适合的早期筛查方式？

eZscan -法国巴黎 Impeto 医疗器械公司 新技术 eZscan -法国巴黎 Impeto 医疗器械公司 通过汗腺检测预测糖代谢异常的新途径 低压直流电诱发反向离子电渗； 测量反馈电流信号； 分析头部、手部与脚部离子密度异常程度，预测血糖代谢异常程度。 糖尿病：头部汗腺离子密度比较大，而手部、脚部比较低。 通过反向离子反馈的电信号：得知这三个部分离子密度的大小，然后通过从上到下分析离子密度异常的程度得知糖尿病发展程度。 如果受试者头部的汗腺离子密度越高，手部脚部的密度越低，那么患糖尿病的概率越大，越趋向糖尿病，这就是检测的原理。

汗液离子浓度、 pH值异常 汗腺交感神经纤维化程度 糖尿病早期的自主神经病变 电化学参数异常 Presentation to Vodafone KK 20 March 2017 eZscan 检测原理 汗液离子浓度、 pH值异常 汗腺交感神经纤维化程度 糖尿病早期的自主神经病变 电化学参数异常 In commercial confidence 8

Presentation to Vodafone KK 20 March 2017 糖尿病自主神经病变早期：泌汗功能异常 高血糖导致微血管病变，使神经营养障碍和变性，累及交感神经节后纤维时，汗腺分泌功能减退，甚至无汗液分泌，呈片块状，以脚部较明显，可造成皮肤干燥，容易开裂；严重时双下肢受累，而未受损的上半身、颈、头部常呈代偿性多汗，患者经常感觉下肢寒冷，头部怕热多汗。 健康人：小腿远端汗腺密度正常 糖尿病患者：小腿远端汗腺密度降低 9 In commercial confidence 9

eZscan 检测方法 6个电极放置于汗腺丰富区域（前额、手掌和脚掌），通上小于4V的连续电流； 每个电极被交替用作阳极和阴极，测量额部、手掌和脚掌的局部电导和全身电导（平均值）； 测量方法是计时直流电法； 测量结果以综合百分比的图形方式显示，百分比越高，风险越大。

eZscan 检测报告 正常 糖耐量 受损 或 糖尿病 低风险 高风险 及 并发症 0-25 25-50 50-75 75-100 Presentation to Vodafone KK 20 March 2017 eZscan 检测报告 ? -5 +5 +10 +15 胰岛素抵抗 空腹血糖 餐后血糖 胰岛素分泌 正常 糖耐量 受损 或 糖尿病 低风险 高风险 及 并发症 IGR 0-25 25-50 50-75 75-100 综合百分比 In commercial confidence 11

eZscan 相关研究结果

eZscan目前进行的临床研究 PREVENTION STUDIES 预防研究 COMPLICATIONS STUDIES 并发症研究 EZSCAN and insulin resistance in persons with increased diabetes risk.250p Pr Schwarz Dresden Diabetic Kidney Disease (CKD) screening. Pr J Chan HK Insulin secretion sensitivity and inflammatory markers in a population not known to have IGT or DM2 compared to EZSCAN. Pr Lin Taipei Comparison of EZSCAN results with the complete ANS tests of PROOF study on 850 subjects. Pr Barthelemy St Etienne Let’s prevent the prevention study + Walking away from type II diabetes.800p+800p Pr M. Davies Leicester EZSCAN validation study. Peripheral and Autonomic function assessments in Diabetes Mellitus. Pr S Tesfaye Sheffield The ability of EZSCAN to predict glucose intolerance and future risk of T2DM 400p Pr De Fronzo San Antonio Early detection of diabetic peripheral neuropathy Pr Gin Bordeaux 13

eZscan 橙色+红色与OGTT诊断DM：敏感性为75%，特异性为87% 法国研究结果 eZscan：法国研究结果 法国研究 (N=189) eZscan 橙色+红色与OGTT诊断DM：敏感性为75%，特异性为87% 14

eZscan：Chennai研究结果 OGTT 与 eZscan结果比较 参试标准： 年龄在21到75之间 未知是否患有IGT或DM者 Diabetes research and clinical practice 2010: 302-306 15

FPG 和EZSCAN 与OGTT诊断糖尿病的比较 eZscan：Chennai研究结果 A FPG B eZscan FPG 和EZSCAN 与OGTT诊断糖尿病的比较 Diabetes research and clinical practice 2010: 302-306 16

EZSCAN 橙色+红色与HbA1c诊断结果比较 eZscan：Chennai研究结果 A HbA1C B EZSCAN 橙色+红色与HbA1c诊断结果比较 eZscan的敏感度达到82%，特异度为51% Diabetes research and clinical practice 2010: 302-306 17

eZscan：Chennai研究结果 随访研究，针对糖耐量正常者。 8个月后 eZscan and FSOGTT 血糖，胰岛素和 C 肽 Diabetes research and clinical practice 2010: 302-306 18

EZSCAN橙色+红色 与OGTT诊断结果一致性高 eZscan：Chennai随访研究 (N=69,T=8M) T0时EZSCAN综合百分比结果异常者，在T8时经验证结果一致性高。 极少数随访期间恢复正常 T0-T8，EZSCAN综合百分比结果逐渐升高。 EZSCAN橙色+红色 与OGTT诊断结果一致性高 19

黄色区域人群得糖尿病的风险是绿色区域受检人群的2.85倍 橙色+红色区域人群得糖尿病的风险是绿色区域受检人群的5.66倍 钦奈研究2 纵向结果 eZscan - Chennai随访研究 (N=69,T=8M) Odds Ratio CI 95% p-value Signif. 黄色 vs. 绿色 2.85 0.89 – 9.15 0.0789 ns 橙色+红色 vs. 绿色 5.66 1.23 – 25.97 0.0257 * 黄色区域人群得糖尿病的风险是绿色区域受检人群的2.85倍 橙色+红色区域人群得糖尿病的风险是绿色区域受检人群的5.66倍 Diabetes research and clinical practice 2010: 302-306 20

eZscan 瑞金研究结果

设计与方法 1 在1479个未知糖代谢状态的人群中分别进行EZSCAN-糖尿病风险评估系统检测、OGTT试验、HbA1c、胰岛素等检测。 2 EZSCAN (0-25)： 绿色-正常组； EZSCAN (25-50)： 黄色-糖代谢异常低风险组； 3 EZSCAN (50-75)： 橙色-糖代谢异常高风险组； EZSCAN (75-100)： 红色-糖尿病及并发症组；

按EZSCAN分组的人群基线资料 EZSCAN (0-25) EZSCAN (25-50) EZSCAN (50-100) P for trend 人数 166 821 492 BMI (kg/m2) 21.9 ± 1.5 21.8 ± 1.7 0.29 腰围 (cm) 81.0 ± 9.0 80.8 ± 9.3 80.6 ± 9.3 0.77 收缩压 (mmHg) 143.9 ± 18.9 143.2 ± 20.6 143.7 ± 19.6 0.91 舒张压 (mmHg) 84.4 ± 9.3 84.5 ± 11.0 84.3 ± 10.4 0.93 甘油三酯 (mmol/L) 1.26 (0.58-2.91) 1.43 (0.66-3.70) 1.40(0.66-3.09) 0.17 总胆固醇 (mmol/L) 5.22 ± 0.95 5.42 ± 0.97 5.35 ± 0.95 0.65 高密度脂蛋白(mmol/L) 1.32 ± 0.31 1.33 ± 0.30 1.27 ± 0.32 0.09 低密度脂蛋白(mmol/L) 3.16 ± 0.78 3.27 ± 0.84 3.27 ± 0.82 0.47 空腹血糖 （mmol/L） 4.99 (4.34-6.76) 5.23 (4.44-7.55) 5.24 (4.34-10.29) 0.0009 OGTT-2h血糖 (mmol/L) 6.56 (4.04-11.74) 6.59 (3.90-14.76) 6.62 (3.64-14.67) <0.0001 空腹胰岛素 (uIU/ml) 6.55 (3.50-13.50) 7.20 (3.10-15.60) 8.00 (3.70-20.30) 0.0003 HOMA-IR 1.41 (0.75-3.09) 1.76 (0.70-4.39) 1.97 (0.77-5.35) HbA1c (%) 5.52 ± 0.55 5.81 ± 0.97 6.11± 1.27 由于第四个区间组(75-100)人数比较少,我们将三、四区间并为一组（50-100），首先按照EZSCAN的三个不同风险的区间组,观察各组的临床及生化指标的变化趋势,可以发现,随着EZSCAN值的增加,空腹血糖、OGTT2小时血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR、HbA1c均显著增加，且趋势检验均有统计学意义。

随着EZSCAN值的增加，糖尿病患病率逐渐增加 EZSCAN与OGTT 诊断的糖尿病 按照OGTT诊断糖尿病，糖尿病患者占总人数的17.6%。 观察各个EZSCAN区间组的糖尿病患病率，发现随着EZSCAN值的增加，糖尿病患病率逐渐增加，趋势检验有统计学意义 观察各EZSCAN区间组的糖尿病患病率 随着EZSCAN值的增加，糖尿病患病率逐渐增加

观察各EZSCAN区间组的糖代谢异常患病率 随着EZSCAN值的增加，糖代谢异常患病率逐渐增加 EZSCAN与OGTT 诊断的糖代谢异常 按照OGTT诊断，糖代谢异常者占总人数的42.4%。 观察各个EZSCAN区间组的糖代谢异常患病率，发现随着EZSCAN值的增加，糖代谢异常患病率逐渐增加，趋势检验有统计学意义 观察各EZSCAN区间组的糖代谢异常患病率 随着EZSCAN值的增加，糖代谢异常患病率逐渐增加

随着EZSCAN值的增加，糖尿病患病率逐渐增加 EZSCAN 与 HbA1c诊断的糖尿病 按照HbA1c大于等于6.5%为标准诊断糖尿病，糖尿病患者占总人数的10.7%。 观察各个EZSCAN区间组的糖尿病患病率，发现随着EZSCAN值的增加，糖尿病患病率逐渐增加，趋势检验有统计学意义 观察各EZSCAN区间组的糖尿病患病率 随着EZSCAN值的增加，糖尿病患病率逐渐增加

观察各EZSCAN区间组的糖代谢异常患病率 随着EZSCAN值的增加，糖代谢异常患病率逐渐增加 EZSCAN 与 HbA1c诊断的糖代谢异常 按照HbA1c大于等于6.1%为标准诊断糖代谢异常，糖代谢异常者占总人数的19.6%。 观察各个EZSCAN区间组的糖代谢异常患病率，发现随着EZSCAN值的增加，糖代谢异常患病率逐渐增加，趋势检验有统计学意义 观察各EZSCAN区间组的糖代谢异常患病率 随着EZSCAN值的增加，糖代谢异常患病率逐渐增加

eZscan 检测结果与糖代谢异常：具有很好的一致性；

EZSCAN ≥ 25 VS OGTT诊断结果 EZSCAN ≥ 25 VS HbA1c诊断结果 糖尿病 非糖尿病 EZSCAN ≥ 25 244 1069 EZSCAN < 25 17 149 糖代谢异常 非糖代谢异常 EZSCAN ≥ 25 599 723 EZSCAN < 25 49 108 检测敏感性：93.5% 检测敏感性：92.4% EZSCAN ≥ 25 VS HbA1c诊断结果 糖尿病 非糖尿病 EZSCAN ≥ 25 152 1161 EZSCAN < 25 6 160 糖代谢异常 非糖代谢异常 EZSCAN ≥ 25 436 901 EZSCAN < 25 14 131 检测敏感性：96.2% 检测敏感性：97.4%

eZscan 检测结果与糖代谢异常：具有很好的一致性；

EZSCAN 研究结果比较 eZscan ≥ 25 ≥ 40 Chennai 研究 OGTT诊断 DM 92% 瑞金研究 93.5% HbA1c诊断 96.2% IGR+DM 92.4% 97.4%

eZscan 检测结果与糖代谢异常：具有很好的一致性；

eZscan 临床应用展望

预防趋势和带来的机会 eZscan 临床操作简单易行，无创伤性； eZscan 筛查糖代谢异常： 橙色/红色：敏感性与特异性较高 黄色/橙色/红色：筛查敏感性非常高 eZscan 可以用于人群的早期筛查，长期预测价值进行前瞻性研究中进一步探讨。

欧洲eZscan移动体检车 35

多种指标综合评价 eZscan 检查可以筛查糖尿病，但不是确诊手段； 在不同人群，推荐不同的警示血糖水平； 建议多种指标综合评价，同时对年龄、血压、血脂、BMI等危险因素进行综合评价，有利于取得良好的筛查阳性水平； 糖尿病患者同时监测各并发症发病风险。

Communities in Jiading District Communities in Baoshan District 动脉脉搏波传导速度（ba-PWV） 社区研究结果 Communities in Jiading District >=40 years 10,000 subjects Communities in Baoshan District >=40 years 4,500 subjects 对不同代谢状态的 ba-PWV结果进行了分析 We performed a baseline survey in a population from songnan communities in Baoshan District, Shanghai, China. All the registered permanent residents aged 40 or above in these communities were invited to receive a screening examination. All participants received a comprehensive survey including a detailed questionnaire, anthropometric measurement, a standard 75-g oral glucose tolerance test (OGTT), biochemical detection and ba-PWV.

糖尿病及糖调节受损患者PWV更高，差异具有显著的统计学意义（P trend <0.0001）。 糖调节状态与baPWV 糖尿病及糖调节受损患者PWV更高，差异具有显著的统计学意义（P trend <0.0001）。 FBG每升高一个SD (1.81mmol/L), 发生血管硬化的风险升高 71%[OR: 1.71, 95% CI (1.34-2.25)]； PBG每升高一个SD (3.91mmol/L), 发生血管硬化的风险升高 56%[OR: 1.56, 95% CI (1.26-1.96)]。 BaoShan Study, unpublished data

HbA1c与baPWV 与HbA1c<6.5%组相比， HbA1c>7.0%组PWV更高，差异具有显著的统计学意义， 发生血管硬化的风险增加 1.28倍[OR: 2.28, 95%CI:1.48-3.49 ]； HbA1c每增加一个SD，发生血管硬化的风险增加 67%[OR: 1.67, 95%CI:1.37-2.05 ]。 BaoShan Study, unpublished data

代谢综合征与baPWV 在校正年龄、性别、吸烟、饮酒和糖尿病家族史以后，与无代谢综合征者相比， 发生血管硬化的风险升高 176%[OR: 2.76, 95% CI (1.80-4.28)] BaoShan Study, unpublished data

随着代谢综合征组分个数的增加，PWV随之升高 (P for trend <0.0001)， 代谢综合征与baPWV Number of the MS components OR 95% CI 1.00 1 3.67 (1.84-7.33) 2 8.48 (4.10-17.52) 3 15.03 (6.82-33.14) 4 17.67 (7.70-41.06) 随着代谢综合征组分个数的增加，PWV随之升高 (P for trend <0.0001)， 发生血管硬化的风险亦随之增加。 BaoShan Study, unpublished data

PWV检测临床意义 PWV能够很好地反映大动脉僵硬度，是评价主动脉硬度的经典指标； 检测方法简单、无创，结果可重复，baPWV的正常参考值<1400 cm/s，大于该值提示全身动脉僵硬度升高； 在糖尿病等心血管病变高危患者中，PWV可以早期给出有关心血管风险存在的信息。 PWV则是反映动脉僵硬度的指标。动脉僵硬度增加也提示动脉粥样硬化，主要表现为动脉壁增厚以及动脉弹性的下降。组织学上则表现为弹性纤维的损伤和断裂以及胶原纤维的沉积。动脉僵硬度的增加不仅是血管老化的表现，还提示靶器官损害和心血管事件的增加。动脉僵硬度增加所导致的血流动力学后果为收缩压增高、舒张压降低、脉压增加，心血管发病率和死亡率增加。

在糖尿病等心血管病变高危患者中进行baPWV的健康筛查或定期监测 ，有助于尽早评估心血管风险并进行早期干预。 动脉硬化早期诊断； 心脑血管疾病的预后判断； 心血管药物的疗效评价与新药研发。 在糖尿病等心血管病变高危患者中进行baPWV的健康筛查或定期监测 ，有助于尽早评估心血管风险并进行早期干预。

欧姆龙·动脉硬化诊断装置只需5分钟即可诊断动脉硬化程度 ◆　ABI （下肢血管阻塞） ◆　TBI （末梢血管阻塞） ◆ PWV （动脉的弾性） ABI和PWV同时 測定的高精度検査

TBI 脚趾上臂血压指数 足趾 最高血壓(收縮壓) 上臂最高血壓(左右中高側) ＴＢＩ　＝

谢谢！ Presentation to Vodafone KK 20 March 2017 In commercial confidence 46