检测A1c的临床意义 2010.5

最新资讯 2000年时预计2025年糖尿病患者达3亿，可在2008年时全球糖尿病患者已达2.45亿 据《新英格兰医学杂志》报道，中国DM发病率为9.7%，几乎十个人中有一个人是糖尿病患者（2010年） 美国于2009年6月开始，已将A1c作为DM诊断标准。 ……

什么是糖尿病（DM），什么是A1c？ 糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。 A1c:被糖化的血红蛋白当中的一个组分。

HbA1c的形成过程

A1c的命名由来 HbA1c概念 HbA0 HbA1a、b HbA（ α 2 β 2） HbA1 HbA1c（4.5%~6.5%） Hb Α、ξ（16） + ε、β、γ、δ（11） HbA1 HbA1c（4.5%~6.5%） α链和ξ链（16） + ε、β、γ和δ链（11） HbA占绝大部分（97％ ） Hb HbF （ α 2 γ 2） HbA2（ α 2 δ 2 ）

A1c临床意义 DM并发症的发病风险评估 用于DM治疗方案和治疗效果的评估 A1c形成时间长，且一旦形成则直到RBC凋亡再不会与Hb分离： 因此A1c既能反映暴露于血糖中的各脏器蛋白质糖化的程度——Hb也是种蛋白 也反映过去2~3个月内平均血糖水平——由于RBC平均寿命为120天。

A1c最能反映DM并发症发病风险 糖尿病并发症及预防 高血糖昏迷，脑细胞内高渗、脑水肿 脂肪肝、酮血症、酮症酸中毒 白内障、视网膜血管异常、心血管损伤 糖尿病肾病 糖尿病性周围神经炎 减少DM并发症的发生或控制并发症进一步发展，就可以提高患者生活质量且大大减少DM死亡率。

DCCT研究（1984-1993） 当A1c测定值降低1%： 使糖尿病相关并发症发生的风险降低21%， 相关死亡降低25%， 患者总死亡率降低17%； 患者心肌梗死的风险降低18%， 脑卒中风险降低15%， 眼和肾继发性疾病的风险降低35%。 1999年第59届ADA年会上将A1c对糖尿病的重大影响与胰岛素的问世相提并论。 UKPDS（前瞻性糖尿病研究）：英国开展、 23个临床中心参与、对5102例2型糖尿病患者进行历时20年（1977～1997）的研究。 糖尿病口服药物：磺脲类（促进胰岛素释放）-格列**；双胍类（促进外周组织对糖吸收利用-二型糖尿病一线药物）； α葡萄糖苷酶抑制剂（延迟碳水化合物吸收-二型糖尿病一线药物）；噻唑烷二酮（TZD，提高组织对胰岛素的敏感性，胰岛素增敏剂）。 胰岛素注射

国内目前糖尿病诊断标准 （一）确诊为糖尿病： 1、具有典型症状，空腹血糖7.0 mmol/l （ 126mg/dl ）或 餐后血糖11.1 mmol/l （ ≥200mg/dl ）。 2、没有典型症状，仅空腹血糖7.0 mmol/l （ 126mg/dl ）或 餐后血糖11.1 mmol/l （ 200mg/dl ）者应再重复一次， 仍达以上值者，可以确诊为糖尿病。 3、没有典型症状，仅空腹血糖7.0 mmol/l （ 126mg/dl ）或 餐后血糖11.1 mmol/l （ 200mg/dl ）者 OGTT2h血糖11.1 mmol/l （ 200mg/dl ）者可以确诊为糖尿病。 （二）可排除糖尿病： 1、 OGTT2h血糖7.8-11.1 mmol/l （ 140-200 mg/dl ）之间，为糖耐量低减(IGT)； 如空腹血糖 6.1-7.0 mmol/l （ 110-126 mg/dl ）为空腹血糖受损（IFG）， 均不诊断为糖尿病。  2、若餐后血糖 < 7.8 mmol/l （ 140mg/dl)及空腹血糖< 5.6mmol/l （ 100mg/dl ） 可以排除糖尿病。 3.9~6.1（正常空腹）,排除DM：空腹<5.6,餐后<7.8, IFG:6.1~7.0；FGT:7.8~11.1 DM：空腹>7.0；餐后>11.1 9

DM诊断方法由来 之前所有方法都围绕着检测糖浓度，包括血、血浆、血清 过去诊断DM其阻力来自没有标准化 空腹、随机、负载实验（OGTT） 过去诊断DM其阻力来自没有标准化 1型糖尿病其症状非常典型，往往不需要糖检测 2型糖尿病又非常隐蔽，没有典型症状且其血糖浓度与非糖尿病人群相比无清楚的界限

关于历史性诊断方法的解释是 “糖尿病和非糖尿病人群之间FPG浓度或着对口服葡萄糖的响应度均没有明确的分界线” ——National Diabetes Data Group Diabetes 1979；28：1039-57

糖尿病血糖监测诊断标准由来 ADA专家组于1997年,WHO1999年磋商会上讨论主题 具有眼底膜流行病学诊断意义的血糖水平的三组人群：埃及、比马人、NHANES(美国国家健康和营养调查 )进行比对研究 眼底膜病变的检查均用照片成像或加宽眼底膜镜检 高血糖的测量依据为FPG、2HPG和A1c 得到结论是FPG7.0mmol/L；2HPG11.1mmol/L时，眼底膜发病率有明显的拐点

再现性差 >50%不一致 Perry et al, Diabetes Care 24:465-471, 2001

上图解释 上图是对根据OGTT结果诊断为DM的患者进行的两次FPG测定，在第一次FPG≥7.0mmol/l的45名受试者中： 34名患者（占76%）的HbA1c是升高的（＞mean＋2SD）； 因此，FPG≥7mmol/l+HbA1c升高用于诊断DM较两次FPG≥7mmol/l诊断DM的敏感性高（76% vs 42%,p=0.0015）。

灵敏度低 Steno糖尿病中心对欧洲20项研究的数据进行了回顾性分析，该分析囊括了来自欧洲9个国家的47,396名研究对象，这些患者既往未诊断DM。 2hPG＜7.8→ 2hPG7.8～11.1→ ←2hPG≥11.1mmol/L Steno Diabetes Center,Diabetologia 42:647-654,1999

上图解释 从图上可以看出，在OGTT 2hPG≥11.1mmol/l的患者中： 超过50%的患者FPG<7mmol/l， 因此，仅根据FPG进行DM状态的判定的话，约三分之一的患者不能早期作出诊断。

biological variability FPG生物学变异 Ollerton等对近2周内新诊断2型糖尿病且并未进行过治疗干预的人进行连续2天的FPG测定，随着血糖的升高，两次FPG的绝对差值越大，但其变异率基本恒定，接近15%。其中14%是由生物差异引起的。按照目前FPG的诊断切点为7.0mmol/L的话，再进行FPG测定，其血糖范围可能在6.0～8.0之间。 total variability biological variability 95% CI（FPG=7mmol/L) FPG ～15% ～14% 6.0～8.0 Ollerton RL et al,Diabetes Care,1999,22(3):394-398

FPG一天内变异 NHANESⅢ 1988-1994 Morning 6483 5.41 2.8% 7.4% Afternoon 6399 未诊断DM受试者随机分组，两组年龄、BMI、腰臀比、HbA1c水平均无显著性差异。上午组较下午组FPG水平高（5.41 vs 5.12mmol/L），清晨的FPG最高，然后在上午逐渐下降；下午的FPG相对较为稳定，并接近上午较晚时间的水平。进一步研究发现，按照FPG≥7.0mmol/L作为DM诊断标准的话，下午组的DM患病率为上午组的一半，IFG患病率为前者三分之一。在两组DM患病率相同的情况下，下午进行检测者的糖尿病FPG诊断值为≥6.33mmol/L。因此，对于未诊断糖尿病的患者来说，如果下午进行FPG采集测定而按照FPG≥7.0mmol/L作为DM诊断标准的话将可能会被漏诊。 N FPG(mmol/L) Prevalenc of DM Prevalence of IFG Morning 6483 5.41 2.8% 7.4% Afternoon 6399 5.12 1.4% 2.6% Troisi RJ et al,JAMA,2000 284(24):3156-9

分析前变异 F：NaF H:Heparin Glycolysis:5-7%/h

DESIR研究和AUSDIIAB研究表明，A1c比FPG对有无眼底膜并发症有更好的预测性 根据眼底膜并发症的发病风险为基础，定A1c6.5%作为DM诊断的理想切点。

除此之外，A1c具有其独特的优势： A1c FPG 检测前准备 37℃稳定性 好 不好 长期稳定性 检测变异 生物学差异 个体内差异 个体间差异 临床操作性 无需定时，无需准备，不受外界影响 进食8小时候检测，受各种干扰因素影响

A1c成为诊断标准 当时A1c未被推荐，主要理由没有标准化记录。 但2009年时，A1c已被标准化，时机已成熟： 99%的美国和欧洲的A1c检测已被NGSP以DCCT标准标准化 方法学已广泛被接受，且妨碍因素几乎均被考虑或最小化 也建立了高血糖和DM并发症相关的新数据

目前A1c在国内应用 目前A1c国内并没有成为DM诊断标准，理由是目前中国A1c检测方法学多种多样，室间变异巨大。

Affinity chromatography 2008 HbA1c 室间质评 sample methods sample1 sample2 sample3 sample4 sample5 median %CV Enzyme Immunassay 5.01 12.57 8.74 20.64 5.22 16.33 7.65 1.70 5.77 5.99 Immunoturbidimetry 5.50 14.60 9.30 13.90 5.71 13.52 8.50 15.29 6.46 13.82 Affinity chromatography 4.68 9.40 4.73 5.90 30.71 8.40 8.38 6.60 10.93 HPLC 5.60 3.72 9.90 3.55 4.77 8.35 5.11 6.30 4.98 Ion chromatography 3.39 9.75 8.69 5.80 41.54 8.20 12.65 6.55 36.08 Others 16.38 7.80 21.91 27.33 8.30 15.54 6.40 19.78 Total 12.84 9.60 12.71 5.70 27.57 12.00 17.23 结合上一张幻灯， HPLC 的变异系数尚控制在10%以内，而占所有试验方法进四成的Immunoturbidimetry变异系数均超过了10%。

sample1 sample2 sample3 sample4 sample5 将五份标准品送到参加质控的300多个实验室，不同实验室之间得出的测量值偏差范围十分大 这张图表示：将5份标准品送到参加质控的300多个实验室，不同实验室之间得出的测量值偏差范围十分大。 sample1 sample2 sample3 sample4 sample5

假定HbA1c为6.5%的样本按照不同试验方法的CV算得的波动范围 Enzyme Immunassay Affinity chromatography Ion chromatography Others Immunoturbidimetry HPLC

三种不同浓度的样本拿到各实验室中测的数据的最大、最小波动空间 3中不同浓度的样本拿到各实验室中测的数据的最大、最小波动空间。 HbA1c=6.0 HbA1c=6.5 HbA1c=7.0

目前A1c检测的金标准是高效液相离子交换色谱，结果稳定，重复性好，且可追溯到DCCT标准。

2008-11 （mean±2SD） 315 labs Pass Rate 88.9% 1、 Enzyme Immunassay 2、 Immunoturbidimetry 3、 Affinity chromatography 4、 HPLC 5、 Ion chromatography 6、 Others 315 labs Pass Rate 88.9%

早晚的将来，A1c在国内也会成为诊断标准。 不管成不成为诊断标准，A1c是DM治疗和预防当中不可或缺甚至是举足轻重的检测项目，关键是了解A1c的临床意义和检测目的。

A1c的局限性 A1c也不是万能的，如下情况需用替代方法： 任何溶血性疾病 一些血红蛋白变异性疾病 Hb可能被修饰的疾病（如尿毒症） 特殊人群：老年人（比年轻人高）或孕妇 不同种群人类（黑人A1c比白人高） 这也需要在临床上广泛推广A1c需要更充分的临床数据，且要求不宜用A1c诊断DM的患者改用传统的诊断方法。