第三节 注射剂的制备

一、注射剂车间的设计与生产管理 注射剂生产车间按生产工艺及产品质量要求可分一般生产区、控制区、洁净区。 一般生产区指无空气洁净度要求的生产或辅助房间。 控制区指对空气洁净度或菌落数有一定要求的生产或辅助房间，一般定为>10万级或10万级。 洁净区指有较高洁净度或菌落数要求的生产房间。一般规定为1万级或100级。 控制区要求温度18～28℃，相对湿度50%～65%。 洁净区要求温度18～24℃，相对湿度45%～65%。亮度不应低于300Lx，噪声不得超过80分贝。

内部结构 室内墙壁要平直，无缝隙，无死角，无颗粒性物质脱落，内墙饰面材料可用环氧树脂漆，天棚呈弧形，易清洗，易消毒。 室内电气线路，抽气管道应全部嵌人夹墙内，墙壁与天棚及地板连接处，亦应砌成弧形，便于刷洗。 地板可用水磨石或环氧树脂涂面，光滑、平整、耐腐蚀。 100级洁净室不宜设置地漏。要求较高的洁净室采用空调，不设计窗户。 门要求光滑，关闭严密。 开启方向朝洁净度高的房间，门框应无门槛。

二、注射剂的容器和处理方法 (一) 注射剂容器种类和式样 注射剂的容器是由硬质中性玻璃制成的安瓿或其它式样的容器(如青霉素小瓶、输液瓶等)。 安瓿的式样目前采用有颈安瓿与粉末安瓿两种。其容积通常为1、2、5、10、20ml等几种规格。 粉末安瓿系供分装注射用粉末或结晶性药物之用。故瓶的口颈粗或带喇叭口，便于将药物装入，这种瓶的瓶身与颈同粗，在颈与身的连接处吹有沟槽，以便临用时锯开，灌入溶剂溶解后注射。 目前国内规定用易折安瓿，即在安瓿上有一环或刻痕，此种安瓿又叫刻痕色点曲颈易折安瓿。

(二) 安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系 若玻璃容器含有过多的游离碱将增高注射的pH值，。 玻璃容器若不耐水腐蚀，则在盛装注射用水有时产生“脱片”现象。 不耐碱或不耐侵蚀的容器，在装入磺胺嘧啶钠等碱性较大的或枸椽酸钠、碳酸氢钠、乳酸钠、氯化钙等钙钠盐类的注射液时往往灭菌后或长期贮存时发生“小白点”、“脱片”甚至产生混浊现象。。

如耐热性能差则在熔封或加热灭菌后往往发生爆裂、漏气等现象。 玻璃安瓿的清洁度不良，特别是粘着于瓶壁的麻点或玻屑等不易洗净，而在灌封及热压灭菌后往往脱落而成废品。 外形规格差别大的安瓿，不利于机械自动化生产，如颈丝粗细相差过大，在灌封机上灌封时就会产生玻屑或封口不严产生毛细孔或出现爆头现象。

玻璃容器的要求 1) 安瓿玻璃应无色透明，以便于检查澄明度、杂质以及变质情况； (2) 应具有低的膨胀系数这种优良的耐热性，以耐受洗涤和灭菌过程中所产生的热冲击，使在生产过程中不易冷爆破裂； (3) 要有足够的物理强度以耐受当热压灭菌时所产生较高的压力差，并避免在生产、装运和保存过程中所造成的破损； (4) 应具有高度的化学稳定性，不改变溶液的pH，不易被注射液所侵蚀； (5) 熔点较低，易于熔封； (6) 不得有气泡、麻点及砂粒。

目前制造安瓿根据它们的组成可分：中性玻璃、含钡玻璃与含锆玻璃三种。 中性是低硼硅酸盐玻璃，化学稳定性较好，作为pH接近中性或弱酸性注射剂的容器，如各种输液、葡萄糖注射液、注射用水等可以中性玻璃安瓿。 含钡玻璃的耐碱性能好，可作碱性较强注射剂的容器，如磺胺嘧啶钠注射液(pH10～10.5)。 含锆玻璃系含少量氧化锆的中性玻璃，具有更高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀，此种玻璃安瓿可用于盛装如乳酸钠、碘化钠、磺胺嘧啶钠、酒石酸锑钾等注射液。除玻璃组成外，安瓿的制法、贮藏、退火等技术条件，也在一定程度上影响安瓿的质量。

(三) 安瓿的检查 一般必须通过物理和化学检查。 物理检查：主要检查安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等，具体要求及检查方法，可参照中华人民共和国国家标准(安瓿)。 化学检查：玻璃容器的耐酸性、耐碱性检查和中性检查，可按有关规定的方法进行。 装药试验：必要时特别当安瓿材料变更时，理化性能检查虽合格，尚需作装药试验，证明无影响方能应用。

(四) 安瓿的切割与圆口 手工切割适于小量生产，采用安瓿切割板，按规定长度调好砂石和档板之间的距离，采用半拉半揿动作折断瓶颈。 圆口系利用强烈火焰喷烘颈口截面，使熔融光滑。 圆口完毕后拍出安瓿内的玻屑，贮存时不得重压。

(五) 安瓿的洗涤 安瓿可先灌瓶蒸煮，进行热处理。 一般使用离子交换水，质量较差的安瓿须用0.5%的醋酸水溶液，灌满后，以100℃30分钟热处理。此项操作在灭菌器内或热处理连动机内进行。 蒸瓶的目的是使瓶内灰尘和附着的砂粒等杂质经加热浸泡后落入水中，容易洗涤干净，同时也是一种化学处理，让玻璃表面的硅酸盐水解，微量的游离碱和金属离子溶解，使安瓿的化学稳定性提高。 安瓿的洗涤方法一般有甩水洗涤法和加压喷射气水洗涤法两种。

(六) 安瓿的干燥或灭菌 安瓿洗涤后，一般要在烘箱内用120～140℃温度干燥。盛装无菌操作或低温灭菌的安瓿则须用180℃干热灭菌一个半小时。 大量生产，现多采用隧道式烘箱，采用适当的辐射原件组成的远红外干燥装置，温度可达250～350℃，一般350℃经5分钟，能达到安瓿灭菌的目的。 经过350℃的高温，很快就完成了干热灭菌，而且安瓿极为洁净。 灭菌好的空安瓿存放柜应有净化空气保护，安瓿存放时间不应超过24小时。

三、注射液的配制与滤过 (一) 注射液的配制 1. 原辅料的质量要求与投料计算 供注射用的原料药，必须符合《中国药典》2000年版所规定的各项杂质检查与含量限度。 医疗上确实需要，必须将普通药用原料进行精制，使之符合注射原料标准，并经有部部门批准后方可使用。 活性炭要使用针剂用炭。

在称量计算时，如原料含有结晶水应注意换算，在计算处方时应将附加剂的用量一起算出，然后分别准确称量。称量时应两人核对。 在配制前，应先将原料按处方规定计算其用量，如果注射剂在灭菌后含量有下降时，应酌情增加投料量。 在称量计算时，如原料含有结晶水应注意换算，在计算处方时应将附加剂的用量一起算出，然后分别准确称量。称量时应两人核对。

2. 配制用具的选择与处理 大量生产用夹层配液锅，同时应装配轻便式搅拌器，夹层锅可以通蒸汽加热也可通冷水冷却。 可用不锈钢配液缸，搪瓷桶等容器。 调配器具使用前，要用洗涤剂或硫酸清洁液处理洗净。 临用前用新鲜注射用水荡洗或灭菌后备用。每次配液后，一定要立即刷洗干净，玻璃容器可加入少量硫酸清洁液或75%乙醇放置，以免长菌，用时再依法洗净。

3. 配制方法 配液方式有两种，一种是将原料加入所需的溶剂中一次配成所需的浓度即所谓稀配法，原料质量好的可用此法。 另外还有全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热过滤，必要时也可冷藏后再滤过，然后稀释至所需浓度，此法叫浓配法，溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去。 配制所用注射用水其贮存时间不得超过12小时。

对于不易滤清的药液可加0.1%～0.3%的活性炭或通过铺有炭层的布氏漏斗。 但使用活性炭时要注意其对药物的吸附作用，特别对小剂量药物如生物碱盐等的吸附，要通过加炭前后药物含量的变化，确定能否使用 活性炭在酸性溶液中吸附作用较强，在碱性溶液中有时出现“胶溶”或脱吸附作用，反使溶液中的杂质增加，故活性炭最好用酸处理并活化后使用，

配制油性注射液一般先将注射用油在150～160℃1～2小时灭菌，冷却后进行配制。

2. 滤器的种类与选择 (1) 垂熔玻璃滤器 这种滤器系用硬质中性玻璃细粉烧结而成。 (1) 垂熔玻璃滤器 这种滤器系用硬质中性玻璃细粉烧结而成。 通常有垂熔玻璃漏斗，垂熔玻璃滤球和垂熔玻璃滤棒三种。根据滤板孔径大小制成1～6号，由于生产厂不同，代号亦有差异，国内有上海玻璃厂，长春玻璃总厂生产，其一般规格详见第十五章第二节。 垂熔玻璃滤器在注射剂生产中常作精滤或膜滤器前的预滤。 型号的选择，以上海玻璃厂为例，3号多用于常压滤过，4号可用于减压或加压滤过，6号作无菌滤过。

微孔滤膜 微孔滤膜在注射剂应用较多，常用醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜、聚碳酸酯膜[4]、核微孔滤膜[5]等。 ①微孔滤膜的性能测定；，通常主要测定孔径大小，孔径分布、流速等。 孔径大小测定一般用气泡法，每种滤膜都有特定的气泡点，它是滤膜孔隙度额定值的函数，是推动空气通过被液体饱和的膜滤器所需的压力。 在未达此压力以前，滤孔仍滞留着液体，当压力不断增加达到克服滤膜上较大孔中液体的表面张力时，则滤液就从孔中排出，使气泡出来，这个压力值就是气泡点。通过实验测定气泡点，可以算出薄膜孔径的大小。

微孔滤膜 测试方法：将微孔滤膜湿润后装在过滤器中，并在滤膜上覆盖一层水，从滤过器下端通入氮气。当压力升高至一定值，滤膜上面水层中开始有连续气泡逸出时，此压力值即为该滤膜气泡点。 流速的测定；常在一定压力下，以一定面积的滤膜滤过一定体积的水求得。 此外对于用于除菌滤过的滤膜，还应测定其截留细菌的能力。

微孔滤膜 ②微孔滤膜的物理化学性质： 纤维素混合酯滤膜(商品名叫MF-Millipore)在干热125℃以下在空气中是稳定的，在125℃以上就逐渐分解，故在121℃热压灭菌，滤膜不受影响。 聚四氟乙烯膜在260℃的高温，也不受影响。 纤维素酯滤膜适用于药物的水溶液、稀酸和稀碱、脂肪族和芳香族碳氢化合物或非极性液体。它不适用于酮类、酯类、乙醚-乙醇混合溶液，也不适用于强酸和强碱。 聚四氟乙烯滤膜，强酸强碱及各种有机溶剂对它均无影响。

滤过装置 (1)高位静压滤过装置 (2)减压滤过装置 (3)加压滤过装置：

减压滤过装置

加压滤过装置

四、注射液的灌封 (一)手工灌封

(二)机械灌封 ①移动齿档送安瓿； ②灌注针头下降； ③灌注药液入安瓿； ④灌注针头上升后安瓿离开同时灌注器吸入药液。 四个动作顺序进行，而且必须协调，这主要通过主轴上的侧凸轮和灌注凸轮来实现的。

(三)通气问题 ，常用的有氮气和二氧化碳， 高纯度的氮可不经处理， 纯度差的氮气可先通过缓冲瓶，然后经硫酸、碱性焦性没食子酸、1%的高锰酸钾溶液处理。 二氧化碳可用装有浓硫酸、硫酸铜溶液、1%的高锰酸钾溶液与50%甘油溶液的洗气瓶处理。通气时安瓿先通气，再灌注药液，

纯度差的氮气 缓冲瓶 硫酸 碱性焦性没食子酸 1%的高锰酸钾 安瓿

二氧化碳 浓硫酸 硫酸铜溶液 1%的高锰酸钾溶液 50%甘油溶液 安瓿

五、注射剂的灭菌和检漏 (一) 注射剂的灭菌 对热不稳定的产品，在避菌条件较好的情况下生产的注射剂，一般1～5ml安瓿可用流通蒸气灭菌100℃30分钟，10～20ml安瓿使用100℃45分钟。 灭菌时间还可根据情况延长或缩短。要求按灭菌效果F0值大于8进行验证。。 注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内完成(一般12小时)。 凡能耐热的产品，宜采用115℃30分钟灭菌。

(二) 检漏 检漏一般应用一种灭菌检漏两用灭菌器。灭菌完毕后，稍开锅门，从进水管，放进冷水淋洗安瓿使温度降低，然后关紧锅门并抽气，灭菌器内压力逐渐降低。 如有漏气安瓿，则安瓿内空气也被抽出。当真空度达到85.3～90.6kPa(640～680mmHg)后，停止抽气。 将颜料溶液吸入灭菌锅中至盖过安瓿后，然后关闭色水阀，放开气阀，再将色水抽回贮器中，开启锅门，将注射剂车架推出，淋洗后检查，剔去带色的漏气安瓿。 也可在灭菌后，趁热立即于灭菌锅内放入颜色水，安瓿遇冷内部压力收缩，颜色水即从漏气的毛细孔进入而被检出

六、注射剂的质量检查 (一)澄明度检查 白点多为原料或安瓿产生；纤维多半因环境污染所致；玻屑往往是由于割口灌封不当所造成。 我国对澄明度检查的要求：取供试品，在黑色背景、20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄明度检查判断标准的规定。 国内生产的BY-1型澄明度检测仪可以用于澄明度检查，并可调节照度，使用方便。

(二)热原检查 热原检查目前各国药典法定的方法仍为家兔法。选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和人是相同的。 鲎试验法：鉴于家兔法费时较长，操作繁琐，近年来发展了体外热原试验法即鲎试验法， 其原理是利用鲎(Limus polyphemus)的变形细胞溶解物(amebecyte lysate)与内毒素之间的凝集反应。

鲎试验法 鲎试剂(一般0.1～0.2ml) 37C水浴中培育60分钟 37C水浴中培育60分钟 供试品(一般0.1～0.2ml) 观察结果

(三)无菌检查 任何注射剂在灭菌操作完成后，必须抽出一定数量的样品进行无菌试验，以确保制品的灭菌质量。 通过无菌操作制备的成品更应注意无菌检查的结果。具体检查方法参看《中国药典》。

(四)降压物质检查 有些注射剂品种如生物制品要求检查降压物质， 以猫为实验动物。

八、注射剂的举例 (一) 盐酸普鲁卡因注射液(procaine hydrochloride injection) 处方 0.5% 2% 处方 0.5% 2% ：盐酸普鲁卡因 5.0g 20.0g 氯化钠 8.0g 4.0g 0.1 mol/L盐酸 适量 适量 注射用水加到 1000ml 1000ml 制法 取注射用水约800ml，加入氯化钠，搅拌溶解，再加盐酸普鲁卡因使之溶解，加入0.1mol/L的盐酸溶液调节pH，再加水至足量，搅匀，过滤分装于中性玻璃容器中，用流通蒸气100℃30分钟灭菌，瓶装者可适当延长灭菌时间(100℃45分钟)。 作用与用途 本品为局部麻醉药，用于封闭疗法、浸润麻醉和传导麻醉。 注解 (1) 本品为酯类药物故易水解。影响本品稳定性的因素及解决办法参看第五章有关部分。保证本品稳定性的关键是调节pH，本品pH应控制在3.5～5.0。灭菌温度不宜过高，时间不宜过长。 (2) 氯化钠用于调节等渗，实验表明还有稳定本品的作用。未加氯化钠的处方，一个月分解1.23%，加0.85%氧化钠的仅分解0.4%。 (3) 极少数病人对本品有过敏反应，故用药前询问病人过敏史或做皮内试验(0.25% 普鲁卡因溶液 0.1ml)。

制法 取注射用水约800ml，加入氯化钠，搅拌溶解，再加盐酸普鲁卡因使之溶解，加入0.1mol/L的盐酸溶液调节pH，再加水至足量，搅匀， 过滤分装于中性玻璃容器中， 用流通蒸气100℃30分钟灭菌，瓶装者可适当延长灭菌时间(100℃45分钟)。 作用与用途 本品为局部麻醉药，用于封闭疗法、浸润麻醉和传导麻醉。

注解 (1) 本品为酯类药物故易水解。保证本品稳定性的关键是调节pH，本品pH应控制在3.5～5.0。灭菌温度不宜过高，时间不宜过长。 (2) 氯化钠用于调节等渗， 实验表明还有稳定本品的作用。未加氯化钠的处方，一个月分解1.23%，加0.85%氧化钠的仅分解0.4%。 (3) 极少数病人对本品有过敏反应，故用药前询问病人过敏史或做皮内试验(0.25% 普鲁卡因溶液 0.1ml)。

维生素C注射液(抗坏血酸)(Vitamin C injection 处方 维生素C 104g 依地酸二钠 0.05g 碳酸氢钠 49g 亚硫酸氢钠 2g  注射用水加到 1000ml

制法 在配制容器中，加配制量80%的注射用水，通二氧化碳饱和， 加维生素C溶解后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加入预先配制好的依地酸二钠溶液和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀， 调节药液pH 6.0～6.2，添加二氧化碳饱和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳或氮气流下灌封， 最后用100℃流通蒸气15分钟灭菌。

(1) 维生素C分子中有烯二醇式结构，故显强酸性。加入碳酸氢钠(或碳酸钠)，使维生素C部分地中和成钠盐，以避免疼痛。同时碳酸氢钠起调节pH的作用，以增强本品的稳定性。 (3) 本品稳定性与温度有关。，故以100℃15分钟灭菌为好。但操作过程应尽量在避菌条件下进行，以防污染。