他汀类药物的副作用 除了停药还能作些什么？ 他汀类药物的副作用 除了停药还能作些什么？ Adverse effects of statins: Strategies beyond discontinuation 中国医学科学院 阜外心血管病医院 Fu Wai Cardiovascular Hospital, CAMS 李 建 军 ( Jian-Jun Li, MD, PhD ) 关键信息： 合理而积极的调脂治疗是每一个临床医生面临的重要问题。 哪些患者需要进行调脂治疗？ 调脂治疗，尤其是LDL胆固醇治疗的目标在那里？降脂达标与强化降脂有矛盾吗？中国人的他汀类药物的治疗的特点是什麽？ 现在我们就来一起来探讨。

Disclosure（讲前声明） No any interest was involved in this Lecture

冠心病:发展中国家的严峻挑战 WHO2008年报告：心血管病死亡占 全球死亡31%，排名第一 (传染病29%) CHD: Severe challenge in developing countries WHO2008年报告：心血管病死亡占 全球死亡31%，排名第一 (传染病29%) 17,00万/年死于动脉粥样硬化性疾病 80％分布在低中等收入国家包括中国 我国每年死于冠心病的人数达250万

5项经典他汀类里程碑临床试验 奠定了他汀类药物的临床广泛与强化应用的基础 Landmark studies of statin-related clinical trials LDL-C降低 35％ 25％ 32％ 26％ 23％ 22.6 15.9/13.2 7.9 2.8 安慰剂组5年心梗发生率（％） LDL-C降低 事件减少 34％ 24％ 23％ 31％ 35％ 4S n=4,444 TC 6.8 mmol/l 冠心病 + 胆固醇高 LIPID n=9,014 TC 5.6 mmol/l CARE n=4,159 TC 5.4 mmol/l 冠心病+ 胆固醇不高 无冠心病 胆固醇高 WOS n=6,595 TC 7.0 mmol/l 无冠心病 胆固醇不高 TexCAPS n=6,605 TC 5.7 mmol/l 奠定了他汀类药物的临床广泛与强化应用的基础

优化药物治疗是现代冠心病治疗主流 药物 危险性减少 (%) 5年事件发生率(%) 无药物治疗 20.0 阿司匹林 25 15.0 Current strategies of medication therapy for coronary heart disease 药物 危险性减少 (%) 5年事件发生率(%) 无药物治疗 20.0 阿司匹林 25 15.0 受体阻滞剂 11.3 ACEI 8.4 他汀类药物 30 5.9 同时使用上述4种药物，可使总的死亡危险性减少70% 5年中，每治疗7位患者，便可减少1例主要心血管事件 Yusuf et al. Rev Cardiovasc Med. 2003;4(suppl 3):537-46.

他汀促进强化调脂与靶目标概念诞生 低危:（10年危险性<5%） 中危:（10年危险性5%-10%） Target of lower-density cholesterol following lipid-lowering therapy 危险等级 TLC开始(mg) 治疗开始(mg) 目标值(mg) 低危:（10年危险性<5%） TC>240 LDL-C>160 TC>270 LDL-C>190 TC<240 LDL-C<160 中危:（10年危险性5%-10%） TC>200 LDL-C>130 TC > 240 LDL-C > 160 TC<200 LDL-C<130 高危:冠心病或其等危症,或10年危险性10-15% TC > 160 LDL-C > 100 TC<160 LDL-C<100 极高危:ACS;或缺血心血管病加糖尿病 TC>120 LDL-C>80 TC >160 LDL-C >80 TC<120 LDL-C<80 中国成人血脂异常防治指南委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.

Safety Issue of Statin Therapy an long-term important issue 2006 2002

他汀应用需要格外关注药物的安全性 药物间相互作用 肌毒性与肝毒性 他汀类药物的副作用机制尚不十分清楚 06-JUL-00 8:30PM 他汀应用需要格外关注药物的安全性 Special attention on safety issue of statin therapy 药物间相互作用 肌毒性与肝毒性 临床要点 关键信息：来适可安心调脂， 提供卓越的安全保障 临床上可见到某些患者服用他汀类药物后，血浆ＴＣ和ＬＤＬ－Ｃ降低不明显或很难达到目标值，提示他汀类药物的降脂疗效存在个体差异。 血脂异常治疗效果欠佳的原因： 在日常临床工作中，患者对他汀类降脂疗效反应受许多因素的影响，其中外部因素占较为重要的地位。而在外部因素中，最重要的是病人服药依从性。 由于冠心病患者同时需要服用多种心血管药物，需要格外关注药物的安全性。 他汀类药物的副反应主要集中在：药物间相互作用、 肌毒性、肝毒性。 他汀类药物的副作用机制尚不十分清楚 严重不良反应绝对停用（Discontinuation)

他汀类药物相互作用的可能风险 合并高血压， 同时服用钙离子拮抗剂，辛伐他汀, 阿托伐他汀慎重使用（定期监测CK) Possible risk of drugs when co-administration with statin 合并高血压， 同时服用钙离子拮抗剂，辛伐他汀, 阿托伐他汀慎重使用（定期监测CK) 合并房颤，辛伐他汀, 阿托伐他汀应在监测CK下慎用 心衰患者，辛伐他汀, 阿托伐他汀应在定期监测CK及地高辛浓度下慎重使用 PCI术后，联合使用氯吡格雷，辛伐他汀, 阿托伐他汀应在定期监测CK下慎重使用 他汀应尽量避免与烟酸类和贝特类药物合用 关键信息：来适可安心调脂， 提供卓越的安全保障 对于合并高血压患者， 如同时服用钙离子拮抗剂，辛伐他汀, 阿托伐他汀慎重使用（定期监测CK) 合并房颤等心律失常，辛伐他汀, 阿托伐他汀应在定期监测CK下慎重使用 心衰患者，辛伐他汀, 阿托伐他汀应在定期监测CK及地高辛浓度下慎重使用 PCI术后，联合使用氯吡格雷，辛伐他汀, 阿托伐他汀应在定期监测CK下慎重使用 辛伐他汀, 阿托伐他汀应尽量避免与烟酸类和贝特类药物合用

他汀类药物应用的肌毒性问题 肌病：他汀类药物最严重的不良反应 Mechanism: Gemonic variation Statin-associated myopathy: an important issue 肌病：他汀类药物最严重的不良反应 Mechanism: Gemonic variation 表现：肌痛或肌无力，伴有CK升高至正常上 限10倍以上，也可有发热和全身不适症状 发生率：大约是0.1%，且与剂量有关 危害：肌病未能及时被发现，仍旧继续用药， 则可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭 关键信息：来适可安心调脂， 提供卓越的安全保障 他汀类药物最严重的不良反应是肌病。 什么是肌病呢？肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并可测得增高的血清他汀类药物浓度。 肌病的危害？可导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭，严重的导致死亡。 如何避免？首先提倡在门诊有肾功能不全风险患者包括老年，高血压肾病， 糖尿病肾病，慢性肾功能不全， 移植术后患者选择安全性好，药物相互作用小的他汀。另外，对于门诊患者由于多数合并其他疾病，并合并用药， 辛伐他汀, 阿托伐他汀与CYP3A4抑制剂或酶解物的药物合用，将增加患肌病的危险性慎重使用（定期监测CK)

他汀类药物肌毒性的临床认知 Statin-related toxic myopathy: clinical recognition The clinician should suspect a toxic myopathy when a patient without a pre-existing muscle disease develops myalgia, fatigue, weakness or myoglobinuria, temporally connected to the administration of a statin or exposure to a myotoxic substance. 关键信息：来适可安心调脂， 提供卓越的安全保障 他汀类药物最严重的不良反应是肌病。 什么是肌病呢？肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并可测得增高的血清他汀类药物浓度。 肌病的危害？可导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭，严重的导致死亡。 如何避免？首先提倡在门诊有肾功能不全风险患者包括老年，高血压肾病， 糖尿病肾病，慢性肾功能不全， 移植术后患者选择安全性好，药物相互作用小的他汀。另外，对于门诊患者由于多数合并其他疾病，并合并用药， 辛伐他汀, 阿托伐他汀与CYP3A4抑制剂或酶解物的药物合用，将增加患肌病的危险性慎重使用（定期监测CK) Dalakas MC. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:832-838.

他汀类药物肌肉症状的基本定义 肌毒性表现 基 本 定 义 肌病 肌肉的任何疾病 肌痛 肌肉疼痛或疲软不伴CK升高 肌炎 有肌肉症状伴CK升高 Definition of statin-associated myopathy 肌毒性表现 基 本 定 义 肌病 肌肉的任何疾病 肌痛 肌肉疼痛或疲软不伴CK升高 肌炎 有肌肉症状伴CK升高 肌溶解 有肌肉症状伴CK显著升高 (以超过正常高限[ULN]10倍以上并伴肌酐升高为典型) 关键信息：来适可安心调脂， 提供卓越的安全保障 他汀药物伴随的肌肉不良反应可分为4类。肌病是指肌肉的任何疾病，并可由于获得性因素或因遗传发病，可在出生时或此后发病。肌痛是指肌肉疼痛或疲软不伴肌酸激酶（CK）临床有意义的升高。肌炎是指有肌肉症状并伴肌酸激酶（CK）临床有意义的升高。在未治疗的肌病患者中，有极少的患者可发展为肌溶解，有肌肉症状伴CK显著升高 (以超过正常高限[ULN]10倍以上并伴肌酐升高为典型)。 虽然服用他汀带来的严重不良反应非常少见，但轻、中度的肌肉症状（肌痛）相对常见，有数据报告7%的服用他汀的门诊患者报告发生过肌痛。 1. Pasternak R et al. Circulation 2002;106:1024–28 2. Ucar M et al. Drug Saf 2000;22:441–57

澳大利亚报道他汀类药物致肌病的危险因素 Risk factors of statin-related myopathy in Australia 通过CYP3A4代谢而抑制他汀类药物代谢的物质 环孢素、钙离子拮抗剂， 大环内酯类抗生素、吡咯抗真菌类药物、蛋白酶抑制剂、葡萄柚果汁 通过其他作用方式抑制他汀类药物代谢的药物 吉非贝齐 疾病状态 糖尿病、甲状腺功能减退、肾和肝脏疾病 高龄 ≥ ７０ 岁 大剂量服用他汀类药物 ≥ ４０ ｍｇ／ｄ 关键信息：来适可安心调脂， 提供卓越的安全保障 澳大利亚药物不良反应委员会（ADRAC）公报：使辛伐他汀和阿托伐他汀等致肌病危险增加的因素。 - 通过CYP3A4代谢而抑制他汀类药物代谢的物质：如环孢素、钙离子拮抗剂， 大环内酯类抗生素、吡咯抗真菌类药物、蛋白酶抑制剂、葡萄柚果汁 - 通过其他作用方式抑制他汀类药物代谢的药物， 如：贝特类的调制药物吉非贝齐 - 疾病状态， 如：糖尿病、甲状腺功能减退、肾和肝脏疾病 - 高龄， ≥ ７０ 岁 -大剂量服用他汀类药物， 如：辛伐他汀≥ ４０ ｍｇ／ｄ Australian Adverse Drug Reactions Bulletin. 2004 Feb；23（1）

他汀类副作用:除了停药还能作些什么？ 减量与间断应用 (reduce dose and nondaily dosing regimes) Adverse effects of statins: Strategies beyond discontinuation 减量与间断应用 (reduce dose and nondaily dosing regimes) 他汀类药物之间的转换应用 (statin switching) 非他汀降脂药物的替换应用 (nonstatin alternatives) 他汀与降脂药物联合应用 (combination of ow-dose statin and others) 保护性药物的联合应用 (coenzyme Q10 supplementation)

他汀类副作用:除了停药还能作些什么？ 减量与间断应用 Reduce dose and nondaily dosing regimes Adverse effects of statins: Strategies beyond discontinuation 减量与间断应用 Reduce dose and nondaily dosing regimes

长期治疗是他汀获益的必要条件 试验时间 危险性降低（%） 58项他汀临床试验荟萃分析的结果 第1年 11(4-18) 第2年 Benefits of statin therapy derived from long-term administration 58项他汀临床试验荟萃分析的结果 （治疗组76,359；安慰剂71,962） 试验时间 危险性降低（%） 第1年 11(4-18) 第2年 24(17-30) 第3-5年 33(28-37) 第6年以后 36(26-45） Law MR. Br Med J 2003;326:1423

Withdrawal of Statins: 增加ACS患者心血管事件发生率 他汀突然撤除会增加心血管事件 Increased mortality after withdrawing a statin therapy Withdrawal of Statins: 增加ACS患者心血管事件发生率 可能机制之一 炎症因子反弹？ Circulation 2002; 105:1446-1542. Li J-J, et al. Med Hypo 2006; 66:478.

他汀撤除事件增加的可能机制：炎症“反弹” Increased mortality after withdrawing a statin therapy _____________________________________________________ Time Median CRP(mg/dl) Mean CRP(mg/dl) IL-6 (pg/dl) ________________________________________________ Baseline 0.15 0.300.10 8.4 0.6 6 weeks 0.10 0.220.09 6.7 0.4 Withdrawal Day 1 0.10 0.210.09 6.8 0.5 Day 3 0.14 0.270.14 7.7 0.6 Day 7 0.16 0.310.15 8.7 0.8 Li J-J, et al. Clin Chim Acta 2006;366:273-279.

AtoZ 研究中不良事件发生率与剂量关系 不良反应类型 AST或ALT>3倍ULN 19/2132（0.9） 8/2068（0.4） Rate of adverse effects occurred in A to Z study 辛伐他汀40或80mg/日 安慰剂＋辛伐他汀20mg/日 AST或ALT>3倍ULN 　19/2132（0.9） 8/2068（0.4） 横纹肌溶解#　 3/2230（0.1） 0/2230（0） 肌病　 9/2263（0.4） 1/2230（0.04） 因肌肉方面不良反应 而停药 41/2263（1.8） 34/2230（1.5） 不良反应类型 de Lemos JA, et al. JAMA 2004;292:1307-1316.

TNT研究不良事件发生率与剂量关系 不良反应类型 阿托伐他汀 10mg 阿托伐他汀 80mg P值 Safety issue of high-dose statin administration in TNT study 阿托伐他汀 10mg 阿托伐他汀 80mg P值 (n=5,006) (n=4,995) 和治疗相关的副反应 289 (5.8) 406 (8.1) <0.001 和治疗相关的肌痛 234 (4.7) 241 (4.8) 0.72 肌溶解* 3 (0.06) 2 (0.04) 肝酶升高大于三倍 9 (0.2) 60 (1.2) 不良反应类型 AST/ALT，天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶 La Rosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435.

他汀小剂量应用有效性的证据 对象：106名高脂血症妇女 方法：Atorvastatin 10mg/d 3-6 m Evidence of reduced and nondaily dosing statin regimes 对象：106名高脂血症妇女 方法：Atorvastatin 10mg/d 3-6 m 指标：LDL-C, CRP, TPA/PAI-1, Sex steroid production 结论：low-dose has no influence on endocrinological status except effective in LDL-C and inflammatory markers Ushiroyama T, et al. Int J Cardiol 2006;113:66-75.

MEGA研究小剂量普伐他汀在日本成年人胆固醇升高一级预防治疗有效 Mega study: low-dose pravastatin decreases CVE in Japanese 研究背景：8214例中度高脂血症的患者，接受限制总胆固醇和饱和脂肪酸的饮食，每周吃3次鱼，一组服用10-20mg普伐他汀，一组不服用普伐他汀治疗 随访时间：5.3年 结果： 服用10mg～20mg普伐他汀可以使冠心病的危险约降低30％ Nakamura H, et al. Lancet 2006;368:1155-1163.

Li J-J,Lu Z-L, et al. J Clin Pharmacol 2009; 47:947-956. 血脂康降低老年MI高血压患者CVE Xuezhikang decrease CVE in Chinese hypertensive elderly with MI 研究设计：多中心、随机、安慰剂对照 对象：1530老年高血压患者（>65 yrs) with MI 接受二种降压方案治XZK or或安慰 剂治疗，随访4.5年 结果与结论： XZK（含洛伐他汀10mg 明显 降低老年心梗后高血压患者的心血管事件 Li J-J,Lu Z-L, et al. J Clin Pharmacol 2009; 47:947-956.

他汀类副作用:除了停药还能作些什么？ 他汀类药物之间的转换应用 Statin switching Adverse effects of statins: Strategies beyond discontinuation 他汀类药物之间的转换应用 Statin switching

Statin switching: a case report Case report: 1 59-year-old women with heart transplantation 4 years eralier. Pravastatin 20mg/d for 4 years After switching from pravastatin to simvastatin, she developed severe muscular weakness until repeat hemodialysis Sochman J, Podzimkova M. Int J Cardiol 2005;99:145-146.

Statin switching: basic mechanism Drug interactions between statin and other medications 辛伐他汀 阿托伐他汀 氟伐他汀 不良反应 药物积聚 较危险的途径 CYP 450 3A4 CYP 450 2C9 与CYP 450 3A4 相互作用常用药物 心血管药物 (钙离子拮抗剂， 氯吡格雷，贝特类，烟酸，地高辛，华法令) 抗菌药 (克拉霉素、红霉素) 抗哮喘药物 (茶碱) 免疫抑制剂 (环孢素) 胃肠道药物 (奥美拉唑 ) 关键信息：来适可安心调脂， 提供卓越的安全保障 由于药物之间在药代动力学方面的相互作用能影响药物的疗效，耐受性以及治疗的依从性。因此，对药物间相互作用进行的评价是评价药物安全性的一个关键指标。 许多药物之间的相互作用是通过抑制或诱导细胞色素P450的同工酶而完成的，由于50%以上的药物都是通过细胞色素P450酶3A4代谢的，药物之间在酶水平的这种竞争十分常见，这种相互作用可以导致他汀类药物药代特性的改变，血浆药物浓度升高，从而使发生不良反应的危险性增加。 独特的代谢途径确保来适可极少发生药物间相互作用：与其他通CYP3A4 代谢的他汀类药物(例如辛伐他汀和阿托伐他汀)相比，来适可与临床常用药物联合应用时很少发生药物间相互作用。来适可主要依赖CYP2C9代谢，与临床常用的心血管药物 (如：华法令，钙离子拮抗剂， 氯吡格雷，贝特类，地高辛，烟酸)等很少产生药物相互作用，可以安全地合用。 Ballantyne C et al. Arch Intern Med 2003;163:553–564Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257–277

Buckett et al., (2000); McTaggart et al., (2001) Statin switching: basic mechanism Cell-selective action of Water-loving and water-hating statin 他汀药效基团 O N S H C 3 F Ca (3R, 5S) 亲水的磺酸基团 相对亲脂性 * -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 西立伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 阿托伐他汀 肝外扩散分布少 相对亲水性 * 肝内 CYP代谢少 瑞舒伐他汀 普伐他汀 * log D at pH 7.4 Buckett et al., (2000); McTaggart et al., (2001)

静注C14标记美百乐镇®及 ML-236B 后大鼠全身放射显影照片 普伐他汀在肝脏高度选择性分布 High-degree selective action in liver following pravastatin administration 静注C14标记美百乐镇®及 ML-236B 后大鼠全身放射显影照片 普伐他汀 同位素标记药物给药后的大鼠的全身自显影照片清晰地显示：美百乐镇与脂溶性他汀类在体内分布的差异性——美百乐镇高选择性分布于肝脏。 ML-236B Arai M, et al. Annu Rep Sankyo Res Lab 1988;1:40.

PRIMO研究:他汀类药物剂量和肌肉症状风险 Statin dosing and statin-relating myopathy in PRIMO study 他汀类药物 剂量 出现肌肉症状的比例 危险比† [95% CI] P 值‡ 普伐他汀 40 mg/天 10.9% 1 阿托伐他汀 40–80 mg/天 14.9% 1.28[1.02–1.60] 0.035 辛伐他汀 18.2% 1.78[1.39–2.29] <0.0001 氟伐他汀 80 mg/天 5.1% 0.33[0.26–0.42] (N=7924) The rate of occurrence of muscular symptoms for individual statins was assessed in the PRIMO study. Patients were prescribed either pravastatin (40 mg/day), atorvastatin (40–80 mg/day), simvastatin (40–80 mg/day), or Lescol® XL (80 mg/day). The highest risk of muscular symptoms was observed among patients receiving high dosage simvastatin (18.2%). Lescol® XL was associated with the lowest numerical rate of occurrence of muscular symptoms (5.1%). Odds ratio calculations for the risk of muscular symptoms, using high dosage pravastatin as the reference, revealed that both high dosage atorvastatin and simvastatin therapy were associated with a significantly (p = 0.035 and < 0.0001 respectively) higher rate of occurrence of muscular symptoms than pravastatin. In contrast, Lescol® XL treatment was associated with a significantly (p < 0.0001) lower risk of muscular symptoms compared with pravastatin. The findings of the PRIMO study therefore suggest that Lescol® XL may be associated with a lower risk of muscular symptoms compared with other statins. However, it should be noted that dosages of each statin were not equivalent with regard to lipid lowering efficacy – atorvastatin 40–80 mg/day and simvastatin 40–80 mg/day lower LDL-C to a greater extent than pravastatin 40 mg/day or Lescol® XL 80 mg/day. Nevertheless, the risk of muscular adverse events with Lescol® XL was less than half that observed with pravastatin 40 mg/day, despite the fact that Lescol® XL is expected to lower LDL-C more effectively than this dose of pravastatin. Bruckert B et al. Cardiovasc Drugs Ther 2006;19:403-414. The rate of occurrence of muscular symptoms with high dosage statin therapy varied depending on the statin Lescol® XL treatment was associated with a significantly lower risk of muscular symptoms compared with pravastatin, atorvastatin and simvastatin

FDA报道他汀发生肌毒性事件 他汀类 氟伐 他汀 普伐 洛伐 阿托伐 辛伐 西立伐 横纹肌溶解 0.6 1.2 3.6 88.7 肌病 Statin-related toxic myopathy: Are all statins same? 他汀类 氟伐 他汀 普伐 洛伐 阿托伐 辛伐 西立伐 横纹肌溶解 0.6 1.2 3.6 88.7 肌病 1.4 4.2 0.5 1.6 6.5 肌炎 0.2 1.0 3.9 1.3 11.5 肌痛 2.7 5.8 16.4 8.0 7.5 46.3 FDA report data on file

他汀类副作用:除了停药还能作些什么？ 非他汀降脂药物的替换应用 Nonstatin alternatives Adverse effects of statins: Strategies beyond discontinuation 非他汀降脂药物的替换应用 Nonstatin alternatives

非他汀降脂药物替换应用的临床选择 烟酸 多廿烷醇 Red yeast rice （血脂康） –3- 脂肪酸 依折麦布 Clinical selection of nonstatin lipid-lowering drugs 烟酸 多廿烷醇 Red yeast rice （血脂康） –3- 脂肪酸 依折麦布

烟酸类调脂药物的作用特点与应用 B族维生素(vitamin B3), 大剂量有降脂作用；适用高TG Clinical features and application of Niacin-derived drugs B族维生素(vitamin B3), 大剂量有降脂作用；适用高TG 血症，低HDL-C血症或以TG升高为主混合型高脂血症 速释剂烟酸不良反应明显，现已不用。缓释型烟酸不 良反应明显减轻，较易耐受 临床试验CDP,CLAS-I,FATS,HATS,ARBITER2 等证实，烟酸降低主要冠脉事件减少总死亡率 常见不良反应：颜面潮红、高血糖、高尿酸（或痛风）、上消化道不适等。绝对禁忌证为慢性肝病和严重痛风；相对禁忌证为溃疡病、肝毒性和高尿酸血症

Study on extended niacin application Design: Randomized, double-blind, placebo controlled multicenter, 24-week trial Drug: Combination of Niacin 2000mg/laropiprant 40mg Results: LDL-C –18% Incidence and intensity of flushing were significantly reduced compared with Niacin 2000mg alone. Conclusion: Combination of Niacin/laropiprant was generally well tolerated by adults with dyslipidemia. Perry CM. Drugs 2009;69:1665-1679.

多廿烷醇调脂治疗临床应用文献汇总 作用机制：通过腺苷酸激酶选择性阻断HMG-CoA还原 酶的活性（他汀完全阻断HMG-CoA合成酶） 调脂作用：10 mg/d: LDL-C –17%; HDL-C +5% 20mg/d: LDL-C –24%; HDL-C +18% 证据：1）肝酶异常者（ALT>45U/L）应用无恶化现象 2）迄今无肌病及肌溶解报道 J Gerontol Med Sci 2001;13:1-9; Curr Ther Res 1996;57:118-127.

Design （设计）: Randomized, controlled trial Patients（患者）: 62 名他汀肌病停药者 Red yeast rice（红曲） for dislipidemia in a statin- intolerant patients: a randomize trial Design （设计）: Randomized, controlled trial Patients（患者）: 62 名他汀肌病停药者 Therapy （治疗）: Rid yeast rice 1800mg (Sylvan bioproducts, Kittanning, Pennsylvania) or placebo (n=31 respectively) Bid Follow-up（随访）: 24 weeks, primary outcome: LDL-C; secondary outcome: TC, HDL-C, TG, Liver enzyme, CK, weight, Results （结果）: LDL-C减少: 1.11mmol/L vs 0.28 mmol/L at 12 wks, 0.93 mmol/L vs 0.39 mmol/L at 24 wks Conclusion （结论）: Red yeast rice may be a treatment option for dislipidemic patients who cannot tolerate statin therapy Becher DJ, et al. Ann Intern Med 2009;150:830-839.

Omega-3-fatty acids (-3-脂肪酸): an cardiovascular agent Lipid-related effects: dose-dependently reduce blood TG Pleiotropic effects: favorable effects on inflammatory process, endothelial dysfunction, platelet aggregation and arrhythmogenesis Administration: used alone or used in combination with statin MACE: need further study and more evidence Dimitrow PP, et al. Mini Rev Med Chem 2009;9:1030-1039.

他汀类副作用:除了停药还能作些什么？ 小剂量他汀与降脂药物联合应用 Combination of low-dose statin and Adverse effects of statins: Strategies beyond discontinuation 小剂量他汀与降脂药物联合应用 Combination of low-dose statin and other lipid-lowering drugs

小剂量他汀与其它调脂药物联合应用 Bile acid sequestrants （多价螯合剂） Combination of low-dose statin and other lipid-lowering drugs Bile acid sequestrants （多价螯合剂） (Cholestyramine, colestipol, colesevelam) Ezetimibe Niacin Plant sterols（植物固醇） Fibrate (fenofibrate, bezafibrate, gemfibrozil) Omega-3-fatty acids （-3-脂肪酸）

小剂量他汀与其它调脂药物联合应用 目的：维持达标水平,降低不良反应与事件 原则：小剂量他汀与另外一种降脂药物组成 Combination of low-dose statin and other lipid-lowering drugs 目的：维持达标水平,降低不良反应与事件 原则：小剂量他汀与另外一种降脂药物组成 It has to stated that for most of these combination therapies data on cardiovascular outcomes are still lacking. Fundam Clin Pharmacol 2009;14:88-94.

Grundy S, Am J Cardiol 2002;90:1135-38 临床上可供选择的联合治疗模式 Models of lipid-lowering combination therapy 小剂量他汀类治疗 LDL 未达到目标 TG 未达到目标 HDL 未达到目标 *加用烟酸 *加用贝特类药物 *加用烟酸 *加用贝特类药物 加用鱼油 *加用烟酸 *加用贝特类 加用伊折麦布 对于他汀类治疗时血脂水平未达标的患者，美国的研究人员Grundy指出：LDL未达标的患者可以加大他汀剂量或加用烟酸或贝特类药物治疗，或者加用伊折麦布，前三种情况会增加肌病的危险性。 HDL未达标的患者可加用烟酸或贝特类药物，但两者均会增加肌病危险。 在TG未达标的患者中，可加用烟酸或贝特类药物，也可加用鱼油治疗，但前两者会增加肌病危险。 * = 增加肌病危险性 Grundy S, Am J Cardiol 2002;90:1135-38

依折麦布+辛伐他汀:显著降低LDL-C More reduction of LDL-C levels following EZE+Simvastatin 平均 变化% 10 mg 依10 mg + 辛伐他汀 10 mg 80 mg 40 mg 20 mg 辛伐他汀 * 联合治疗与单用他汀比较 p<0.01 Ezetimibe in combination with simvastatin 10 mg provides LDL-C lowering that is significantly greater than all but the maximum recommended dose of simvastatin. Ezetimibe in combination with simvastatin provides LDL-C lowering that is comparable to that obtained with the maximum recommended dose of simvastatin (80 mg). Ezetimibe in combination with simvastatin 10 mg provides LDL-C lowering of –46%, while simvastatin provides LDL-C lowering of –27% (10 mg), -36% (20 mg), -38% (40 mg), and –45% (80 mg). Davidson,et al. J Am Coll Cardiol 2002;40:2125

依折麦布联合他汀治疗更有效降低CRP More reduction of CRP levels following EZE+Simvastatin 12 weeks therapy Thomas P, et al., Am J Cardiol 2007;99:1706–1713.

HATS:辛伐他汀与烟酸联用显著改善冠脉狭窄和心血管事件 More reduction of MACE following niacin+simvastatin 冠脉造影 心血管事件 90% Reduction 40% Reduction Placebo Niacin + Simvastatin Change in Stenosis, % CVD Event Rate, % † HATS研究同时发现, 相比安慰剂, 辛伐他汀联用烟酸可以显著延缓代谢综合征合并冠心病患者的冠脉狭窄90%, 同时可以降低这些患者心血管事件达40%.烟酸的作用在于可以促进胆固醇逆向转运功能. 它可以促进ABCA1和ABCG1的产生, 从而促进胆固醇从巨嗜细胞流出到HDL颗粒. Of the 160 patients enrolled in HATS, 77 patients had metabolic syndrome (48% of patients). A total of 32 patients with metabolic syndrome were treated with niacin/simvastatin therapy, and 37 patients with metabolic syndrome were treated with placebo. Of the patients who did not have metabolic syndrome, 41 were treated with niacin/simvastatin therapy, and 36 were treated with placebo. A post-hoc analysis of data revealed that patients with metabolic syndrome had a significantly greater rate of CHD progression (as measured by % change in stenosis via quantitative coronary angiography) and a twofold higher frequency of clinical CVD events than patients without metabolic syndrome. Treatment with niacin/simvastatin combination therapy effectively lowered TC, TGs, and LDL-C and raised HDL-C, without significantly affecting fasting glucose and insulin levels (data not shown). Furthermore, niacin/simvastatin combination therapy reduced CHD progression by 90% and cardiovascular events by 40% in patients with metabolic syndrome. These data suggest that patients with metabolic syndrome should be treated more aggressively, and simvastatin plus niacin combination therapy appears to be an effective therapy.1 Reference 1. Zhao X-Q, Morse J, Chait A, et al. Simvastatin plus niacin protect against atherosclerosis progression and clinical events in coronary artery disease patients with metabolic syndrome. J Am Coll Cardiol. 2002;39(suppl A):242A; abstract 1130-1173. * * * 代谢综合征 n = 69 非代谢综合征 n = 77 代谢综合征 n = 77 非代谢综合征 n = 83 Zhao X et al. J Am Coll Cardiol. 2002;39:242A;1130-73. 44

他汀类副作用:除了停药还能作些什么？ 非他汀类降脂药物联合应用 Adverse effects of statins: Strategies beyond discontinuation 非他汀类降脂药物联合应用 Combination of non-statin lipid-lowering drugs

非他汀降脂药物联合应用的临床方向 Niacin-resin or fibrate-niacin Novel nonstatin strategies to lower LDL-C Niacin-resin or fibrate-niacin Extended-release niacin/laropipran Squalene synthase inhibitor （角鲨烯合成 酶抑制剂） Microsomal triglyceride transfer protein inhibitor （微粒体甘油三脂转运蛋白抑制剂） antisense apolipoprotein B （反义载脂蛋白B） Curr Atheroscler Rep 2009;11:67-70.

Extended niacin/laropiprant application Design: Randomized, double-blind, placebo controlled multicenter, 24-week trial Drug: Combination of Niacin 2000mg/laropiprant 40mg Results: LDL-C –18% Incidence and intensity of flushing were significantly reduced compared with Niacin 2000mg alone. Conclusion: Combination of Niacin/laropiprant was generally well tolerated by adults with dyslipidemia. Perry CM. Drugs 2009;69:1665-1679.

Raising HDL-C with niacin and fibrates: a comparative review Design: A head-to-head comparative study Drug: Combination of Niacin 2,000mg/Gemfibrozil 1,200mg compared with Niacin or Fibrate trial alone Indexes: TC/HDL-C, Lp (a) and fibrinogen Conclusion: Combination therapies of Niacin plus a resin are effective, well tolerated, and safe. Sprecher D, Am J Cardiol 2001;86(suppl 1):46-50.

他汀类副作用:除了停药还能作些什么？ 保护性药物的联合应用 Coenzyme Q10 supplementation Adverse effects of statins: Strategies beyond discontinuation 保护性药物的联合应用 Coenzyme Q10 supplementation

保护性药物联合应用的临床证据 Br J Clin Pharmacol 1996;42:333-337. Clinical application of statin with preventive drugs Br J Clin Pharmacol 1996;42:333-337. Ann Intern Med 2002;137:581-585. Arch of Neurol 2004;61:889-892. Eur J Clin Invest. 2005;35:251-258. Am J Cardiol 2004;94:1306-1310. Georgian Medical News 2005(1):20-24.

Possible Mechanism of Co-Q10 and statins + HMG-CoA HMG－CoA还原酶抑制剂 HMG－CoA还原酶 甲酸戊酸 异戊烯焦磷酸 演说词： 辅酶Q10是体内胆固醇生成途径中的旁路产物 他汀类药物作用在HMG-CoA还原酶上时，减少了体内胆固醇的生成，同时也减少了它的旁路产物－辅酶Q10的生成水平。 辅酶Q10的体内合成减少，可能干扰细胞呼吸链功能，促进了他汀类药物导致的线粒体活性下降，以及随之造成的肌肉毒性 背景资料： HMG-CoA还原酶抑制剂的他汀类药物是用于降低血浆胆固醇的治疗血脂异常药物，通过抑制HMG-CoA还原酶，阻断了甲羟戊酸通路，阻断了胆固醇的合成，降低了体内胆固醇含量，但同时也阻断了辅酶Q10的异戊二烯侧链的合成。 焦磷酸法呢酯 多醇 辅酶Q10(CoQ10) 鲨烯 胆固醇

Decreased levels of Co-Q10 in patients treated with statin Mg l-1 0.75e 0.91h 0.95h 0.96 高胆固醇血症患者(21岁-76岁，n=80） 40名接受他汀类药物治疗，20名接受贝特类药物，20名没有药物治疗，20名健康对照者 入住及试验一周后采集血样 辅酶Q10水平 e P<0.05 vs 未治疗组 h P<0.05 vs 健康对照组 演说词： 80名高胆固醇血症的患者，40名接受他汀类治疗(年龄21-76岁)，其中氟伐他汀 4名，普伐他汀 8名，辛伐他汀28名 ；20名接受贝特类(年龄38-70岁)；20名没有药物治疗的对照患者(年龄25-75)；以及20名健康对照者(年龄25-66)。血标本分别于试验的第一天以及一周后采集。 他汀类治疗组患者的辅酶Q10水平明显低于没有接受治疗的患者。 背景资料： 辅酶Q10在呼吸链中其着重要的作用。他汀类抑制了辅酶Q10的合成，这可能与其主要的副作用 —--- 中毒性肌病的发生有关。 本试验中利用血乳酸/丙酮酸之比作为检测线粒体功能的指标。乳酸是丙酮酸经过呼吸链后的产物。线粒体功能不全会导致血中的乳酸盐和丙酮酸清除不足，引起血乳酸/丙酮酸比值升高，从而使得这一比值成为广泛应用的线粒体肌病的一个指标。 辛伐他汀(n=40) 贝特类(n=20) 未治疗患者(n=20) 健康对照者(n=20) 辛伐他汀 贝特类 未治疗组 健康对照组 Br J Clin Pharmacol 1996, 42:333

他汀性肌病与线粒体功能异常 A,C,E服用他汀类药物肌肉活检图 B、D、F 停药后肌肉活检图 Statin-induced myopathy is associated with mitochondrion dysfunction A,C,E服用他汀类药物肌肉活检图 B、D、F 停药后肌肉活检图 演说词： 4名患者，62-76岁，在不知道所服用药物的情况下， 服用他汀类或者服用安慰剂，可以明确的观察到肌肉症状的反复重复，从而证实肌病的发生与他汀类药物的应用有关。 在皮下肌肉活检结果显示了线粒体功能异常，这些异常变化，在停用他汀类后均恢复至正常 但是4明患者在发生肌病时的肌酸激酶都是正常的 背景资料： 4名患者，服用的他汀类药物分别为：辛伐他汀、洛伐他汀、两名阿托伐他汀。 肌肉活检结果显示了线粒体功能异常：一型纤维中脂质储存异常增加，纤维没有细胞色素氧化酶活性的染色，杂乱的红色纤维。这些异常变化，在停用他汀类后均恢复至正常。 Ann Intern Med. 2002,137:581-585

阿托伐他汀对辅酶Q10水平的影响 Decreased levels of Co-Q10 in patients treated with atorvastatin 2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 N=34 阿托伐他汀80mg/天 疗程30天 1.26 * P<0.01 与基线水平相比 辅酶Q10的浓度(ug/mL) * * 0.67 0.62 演说词： 34例患者， 接受阿托伐他汀（80mg/天）治疗30天后，血中辅酶Q10水平下降了50％左右（从1.26±0.47μg/ml下降至0.62±0.39μg/ml P<0.001） 在治疗14天后，就已经能检测出病人体内辅酶Q10的降低，服用阿托伐他汀会严重降低病人体内的辅酶Q10的水平。 此后治疗到30天，辅酶Q10一直维持在这样的低水平。 基线 14 30 治疗后的天数 Archives of Neurology Vol.61(6):889-892

Effects of simvatstatin on plasma levels of Co-Q10 1500 1250 1000 750 500 N=21 辛伐他汀20mg/天 疗程6个月，期间测定辅酶Q10的浓度 停药一个月后，再测定体内辅酶Q10水平 辅酶Q10水平(nmol/L) 演说词： 21名高胆固醇血症患者，服用辛伐他汀 20mg/日，疗程6个月，其间检测血浆辅酶Q10和维生素E水平。然后停药一个月再次测定。 应用辛伐他汀 可以降低体内的辅酶Q10水平，停药后，辅酶Q10水平恢复。维生素E呈现出同样的变化。 背景资料： 然而，辛伐他汀的应用在降低LDL和辅酶Q10的同时，提高了辅酶Q10 和维生素E与LDL的比值。 *P<0.05, 与基线相比 0 1 2 3 4 5 6 7 时间（月） European Journal of Clinical Investigation. 2005, 35: 251–258

Statin plus Co-Q10 reverse statin-induced ventricular dysfunction 14位高脂血症患者51-79岁，他汀类药20mg/天，疗程 3-6个月 10名患者出现心室舒张功能恶化 再加用辅酶Q10 300mg/天 (100mg/次，tid)后，患者心肺功能得到恢复 DT值 vs服用他汀类药物的患者 DT值, # p=0.002, $ p=0.12 242 209$ 192# 演说词： 14名无症状的高脂血症门诊患者，51-79岁，服用阿托伐他汀 20mg/日，3 – 6个月内，10名患者出现心室舒张功能恶化，例如E峰DT延长10% 。 其中9名患者在服用阿托伐他汀的同时，服用辅酶Q10 300mg/日( 100 mg/次，tid. ) 三个月。 9名患者的DT值出现了明显的下降。 提示辅酶Q10可以改善他汀类治疗过程中出现的心脏功能异常。 背景资料： 心室舒张功能恶化的定义为：E/A比值下降10%， E峰DT延长10%，IVRT(左心室等容舒张时间)延长10%。出现其中一种以上者，即为心室舒张功能恶化。 在补充辅酶Q10的治疗后, 9名患者中的8名恢复了三项舒张参数中的一种以上，4名患者三项均恢复，2名恢复了2种参数。 一名患者三项参数均无变化。 基线 基线 他汀类药物 他汀类药物+ 辅酶Q10 他汀类药物+辅酶Q10 他汀类药物组 Silver MA, et al. Am J Cardiol 2004, 94:1306-1310

小结:他汀副作用除了停药可以选择策略 减量与间断应用 他汀类药物之间的转换应用 非他汀降脂药物的替换应用 小剂量他汀与降脂药物联合应用 Summary: Adverse effects of statins: Strategies beyond discontinuation 减量与间断应用 他汀类药物之间的转换应用 非他汀降脂药物的替换应用 小剂量他汀与降脂药物联合应用 保护性药物的联合应用 温馨提示：上述策略的循证证据十分有限，本内容仅供学术研讨

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