医学遗传学 单长民 医学遗传学教研室

第10章 生化遗传学 是指用生物化学的原理和方法研究生物的遗传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐明基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学分支学科。 生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分子病的治疗提供理论基础。

人体内蛋白质（包括酶）的合成是由结构基因控制的。 结构基因的碱基顺序 相应多肽链的氨基酸种类和排列顺序。 结构基因的碱基顺序 相应多肽链的氨基酸种类和排列顺序。 改变 遗传差异 变化小 异常蛋白质分子 变化大 疾病

分子病（molecular diseases)： 是指由于基因突变而造成的蛋白质分子的结构和数量异常引起的疾病。 先天性代谢缺陷 （inborn errors of metabolism）： 通常指由于基因突变而造成的酶蛋白结构或数量的异常所引起的疾病，又称遗传性酶病或先天性代谢病。

第一节 血红蛋白疾病 血红蛋白疾病：由血红蛋白分子合成异常引起的疾病。包括 血红蛋白病：珠蛋白肽链结构异常。 第一节 血红蛋白疾病 血红蛋白疾病：由血红蛋白分子合成异常引起的疾病。包括 血红蛋白病：珠蛋白肽链结构异常。 如：镰形细胞贫血症、高铁血红蛋白症 地中海贫血：珠蛋白肽链合成速度降低。也称珠蛋白生成障碍性贫血。

一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因 （一）血红蛋白分子的结构及发育变化 血红蛋白（Hb）: 红细胞携带、运输氧气和二氧化碳的载体。由珠蛋白和血红素辅基组成。 每个血红蛋白分子由四条珠蛋白肽链构成。每一条肽链和一个血红素结合，构成一个血红蛋白亚单位，四个亚单位聚合成一个血红蛋白的四聚体。

人类正常血红蛋白的组成和发育变化 血红蛋白是一种复合蛋白，由四个亚单位构成四聚体。

珠蛋白肽链有7种：、、 、G、A、、 正常血红蛋白的四聚体由1对链和1对非链组成。 正常成人红细胞中有三种血红蛋白： HbA(22，约97%)，HbA2（22，约2%）， HbF(2 G2和2 A2，约1% )

22 22 2G2 ， 2A2 2G2 ，2A2 2 2 2 2 正常人体血红蛋白发育变化 发育阶段 血红蛋白（Hb） 分子结构 22 22 2G2 ， 2A2 2G2 ，2A2 2 2 2 2 Gower 1 Gower 2 Portland F A A2 胚胎 （8周） 胎儿 成年人

从胚胎到成人珠蛋白表达变化 50 40 30 20 10 % α β γ ζ ε δ 6 12 18 24 36 出生 6 12 18 24 30 (Wk)

（二）珠蛋白基因 珠蛋白基因簇 珠蛋白基因簇

（二）珠蛋白基因 珠蛋白基因簇：定位于16p13.33，由6个相关的基 因组成。 基因簇排列先后与发育过程的表达顺序有关。 α-LCR（ α位点控制区） ζ 1 ζ2 α θ Ψ Ψ α 2 α 基因簇排列先后与发育过程的表达顺序有关。 每条16号染色体有2个基因，正常二倍体细胞有4个，每个基因表达的珠蛋白数量相同。

珠蛋白基因簇：定位于11p15.5。每条11号染色体只有一个基因，正常二倍体细胞有两个基因。 β-LCR（ β位点控制区） ε Gγ Aγ ψβ δ β 每个二倍体细胞内基因和基因数量之比是2：1，正常人体中珠蛋白和珠蛋白的分子数量相等，正好构成HbA(22)，说明基因的表达效率是基因的两倍。

血红蛋白病 异常血红蛋白病 国际血红蛋白信息中心(IHIC) 1998年的资料表明，全世界发现的异常血红蛋白已超过 750 种。 A Syllabus of Human Hemoglobin Variants (1998) 2nd Edition, by Titus H.J. Huisman et al.

二、异常血红蛋白 （一）镰形细胞贫血症： AR 因珠蛋白基因的第6位密码子由正常的GAG变成了GTG,使其编码的链N端第6位的谷氨酸被缬氨酸所取代，形成HbS。 Hb由原来带负电的极性谷氨酸变为不带电的非极性疏水缬氨酸，使Hb的溶解度下降，在氧分压低时，HbS聚合成棒状凝胶结构，使红细胞变成镰刀状。

镰状细胞贫血 Beta chain —— 6GluVal

HbS

镰状细胞贫血发病机制

一个基因缺陷会导致多种症状

（二）血红蛋白M病（AD） 正常：珠蛋白（组氨酸）+ Fe2+ + O2 基因突变 替代 Fe3+ 高铁血红蛋白

三、地中海贫血 又称珠蛋白生成障碍性贫血 由于珠蛋白合成减少或不能合成所致，出现肽连数量的不平衡，导致溶血性贫血。主要分为α型和β型: α0 , α+; β0 , β+ （一） α地中海贫血(AD) 按照缺失的α基因数目不同分为4种： 1、Bart胎儿水肿症（--/--) 大部分珠蛋白为γ4，对氧亲和力很高，致使组织严重缺氧，胎儿水肿。一般为流产或出生不久死亡。

2、Hb H病（--/-+） 患者发育早期部分珠蛋白为γ4，晚期部分为β4，对氧亲和力很高，中度贫血。 3、标准型α地中海贫血（--/++）（-+/-+） 轻度贫血。如果（--/++） ×（--/++）将有可能生出Bart胎儿水肿症患儿。 4、静止型α地中海贫血（-+/++） 无临床症状。

（二） β地中海贫血 (AR) 1.重型β地中海贫血（ β0 / β0 等） 重型，出生时正常，半周岁发病，过剩的α珠蛋白沉淀为包含体。特殊的“地中海贫血面容”。 2、中间型β地中海贫血（ β+ / β+等） 3、轻型β地中海贫血（ β+ / βA等 ） 轻度贫血，无明显临床症状。

α地中海贫血（α- thalassemia） 按照α珠蛋白链合成速率降低的程度，α地中海贫血又可以区分为不同的类型： 名称 基因型 缺失基因 α链的合成 胎儿水肿综合征 α0/ α0 --/-- 0% HbH病 α+/ α0 α-/-- 25% 标准型α地贫 αA/ α0 αα/-- 50% α+/ α+ α-/α- 静止型α地贫 αA/ α+ αα/α- 75% 正常 αA/ αA αα/αα 100% 染色体上的2个等位基因突变点相同者称纯合子;等位基因的突变不同者称“双重杂合子”;同源的染色体上只有1个突变者称“杂合子”。

四、血红蛋白病发生的分子机制 (一)点突变 1、单个碱基替换： HbG—α20(谷→谷胺），G→C 2、密码子缺失或插入： （赖 缬) HbS—β6(谷→缬），A→U HbG—α20(谷→谷胺），G→C 单碱基置换除导致氨基酸替代外，也可能因终止密码的提前出现或延迟出现，而导致肽链延长或缩短。 2、密码子缺失或插入： （赖 缬) Hb Lyon— β ·····□□□□□□□□□□□□□□□··· 15 16 17 18 19 20 21 β ·····□□□□□□□□□□□□□··· 15 16 19 20 21 整码突变指密码子的三个碱基同时缺失或插入。

3.无义突变 4.终止密码子突变 5.移码突变： Hb tak—β146→147位 突变使正常密码子变为终止密码子，蛋白质链的合成提前终止。 终止密码子的DNA 序列发生改变，蛋白链的合成不在正常位置终止而是继续合成至新的终止密码子。 5.移码突变： Hb tak—β146→147位 CAC-UAA→CAC-ACU-AA········ （终止） （苏） 肽链由146aa变成157aa。移码突变有可能导致肽链的延长或缩短。

右侧缺失— 缺失了α2 基因的3 ´端和αl基因5 ´端，形成了由αl 基因的3 ´端和α2基因的5 ´端构成的融合基因。 (二)基因缺失与融合基因： 1.基因缺失 α+地中海贫血有两种类型的缺失： 左侧缺失— 仅缺失α2 基因。 右侧缺失— 缺失了α2 基因的3 ´端和αl基因5 ´端，形成了由αl 基因的3 ´端和α2基因的5 ´端构成的融合基因。

融合基因是由于减数分裂中同源染色体不等交换所致，产生了重复和缺失。 2.融合基因 G A δ  含重复片段的染色体 Hb Miyada; Hb P(Congo) Anti-Lepore 缺失染色体 Hb Lepore 融合基因是由于减数分裂中同源染色体不等交换所致，产生了重复和缺失。

融合基因 融合基因：某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成。 Hb Lepore：非α链由δ、β链连接而成         Lepore Anti Lepore

第二节 先天性代谢病 先天性代谢缺陷是指由于基因突变，造成的蛋白质分子（一般指酶蛋白）结构或数量的异常所引起的疾病。又称遗传性酶病或先天性代谢病。

由于基因变异导致代谢酶的改变而引起的疾病。

一、先天性代谢缺陷的规律 原因：一、由于编码酶蛋白的结构基因发生突变，引起酶蛋白结构异常或缺失； 二、基因的调控系统发生异常，使之合成过少或过多的酶，引起代谢紊乱。 绝大多数先天性代谢缺陷为AR遗传病，也有少数为XR遗传病。 特征： （一）酶缺陷与酶活性 （二）底物堆积和产物缺乏 （三）底物分子的大小与性质决定了病理损 害的范围 （四）临床表型与酶缺陷的关系

二、糖代谢缺陷 （一）半乳糖血症（AR） 半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶基因缺陷使该酶缺乏，导致： 1-磷酸半乳糖 累积 脑 智力障碍 肝 肝硬化 1-磷酸半乳糖 累积 肾 蛋白尿、氨基酸尿 半乳糖 半乳糖醇 白内障 血 低血糖

半乳糖代谢途径 半乳糖血症—具三种亚型：I; II; III 半乳糖 半乳糖酸 半乳糖醇 半乳糖-1-磷酸 葡萄糖-1-磷酸 葡萄糖-6-磷酸 半乳糖激酶 半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶* 磷酸葡萄糖变位酶 尿苷二磷酸半乳糖-4-表异构酶 I型 II型 III型 9p13 17q24 1p35-36 *具有多态性 半乳糖代谢途径

（二）糖原累积症（GSD） 由于酶的缺陷，使糖原在肝脏和肌肉中的代谢缺陷所致。（11型） GSD I型：缺乏葡萄糖-6-磷酸酶，糖原降解代谢受阻，血糖下降；另糖酵解增强，产生大量丙酮酸和乳酸，造成乳酸性酸中毒。

三、氨基酸代谢缺陷 (一)苯丙酮尿症（PKU）（AR） 因患者尿中排泄大量的苯丙酮酸而得名，是我国法定的在新生儿期普查的3个病种之一。 患者肝脏内苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸而在体内积聚，并在转氨酶作用下形成苯丙酮酸等代谢旁路产物由汗液、尿液排出，更多的产物积聚在血液和脑脊液中，影响大脑发育。

主要症状：智力发育障碍，易激动，好动，肌张力高，共济失调，小便和汗液有特殊“鼠尿味”等。因为脑发育受阻，严重脑力呆滞，智商 0－50 。 黑色素合成减少，患者的眼睛、毛发和肤色较浅； 5-羟色胺合成减少，影响大脑发育。

遗传学： PKU为AR遗传，PAH基因定位于12q22-q24，cDNA长90kb，含13个外显子， 12个内含子。该基因主要在肝脏中表达。 目前，已发现216种PAH基因突变，其中60%为错义突变，其余为缺失﹑插入和移码突变等。

黑色素细胞的酪氨酸酶缺乏，使酪氨酸不能转化为黑色素而导致白化。分4大类： 眼皮肤白化病Ⅳ型：基因定位于5p13.3 （二）白化病（AR） 黑色素细胞的酪氨酸酶缺乏，使酪氨酸不能转化为黑色素而导致白化。分4大类： 眼皮肤白化病Ⅰ型：基因定位于11q14 - q21，长50kb，有5个外显子和4个内含子。 眼皮肤白化病Ⅱ型：基因定位于15q11.2 - q12。最常见类型。 眼皮肤白化病Ⅲ型：基因定位于9p23 眼白化病：基因定位于Xq26.3- q27.1，多为XR遗传。 白化病发病以点突变为主。

（三）尿黑酸尿症(AR) 尿黑酸氧化酶缺乏，大量尿黑酸产生。 在结缔组织中沉积，导致褐黄病，发展 为关节炎。

苯丙氨酸代谢途径关系到三种遗传病 苯丙氨酸 酪氨酸 黑色素 苯丙酮酸 对羟苯丙酮酸 尿黑酸 白化病 苯丙酮尿症 黑尿症 苯丙氨酸羟化酶 酪氨酸酶 对羟苯丙酮酸 尿黑酸 尿黑酸氧化酶 白化病 苯丙酮尿症 黑尿症

四、核酸代谢缺陷 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症 （自毁容貌综合症）： HGPRT缺乏，导致体内尿酸增多。 HGPRT缺乏症呈XR遗传，该基因定位于Xq26-q27.2,长约44kb，由9个外显子组成。在3、5和、11号染色体上发现有3个拟基因。已检出突变型20多种。 患者体液内尿酸浓度增高，出现高尿酸血症和尿酸尿。患者智力发育不全，舞蹈样动作和强迫性自残行为，并伴有高尿酸血症、尿酸尿、血尿、尿道结石、痛风等等。

第三节 血友病 是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，包括血友病A、血友病B、血友病C。又称血浆蛋白病。 一、血友病A（XR） 第三节 血友病 是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，包括血友病A、血友病B、血友病C。又称血浆蛋白病。 一、血友病A（XR） 凝血因子Ⅷ缺乏症，自发性、反复出血不止。 基因位于Xq28 二、血友病B（XR） 凝血因子IX功能丧失，基因位于Xq26-q27。

血凝机制：包括一系列蛋白水解酶活化过程的级联反应。涉及十个左右凝血因子。其中凝血因子 Ⅷ和 Ⅸ 位于Ⅹ－染色体上。血友病正是因为这两个因子之一的基因发生突变，所以血友病是基因位于 X－染色体的隐性基因遗传病。

血友病A患者皮下出血

第四节 胶原蛋白病 也称结缔组织遗传病 一、如成骨不全：（ AD ） 一组表现为骨质疏松、脆性症的遗传异质性疾病，有多种类型。 第四节 胶原蛋白病 也称结缔组织遗传病 一、如成骨不全：（ AD ） 一组表现为骨质疏松、脆性症的遗传异质性疾病，有多种类型。 COL1 A1基因定位：7qq22.1 COL1 A2基因定位：17q21.3-q22.1 COL1 A1基因突变：甘178 半胱

二、Ehlers-Danlos综合征 Ehlers-Danlos综合征（Ehlers-Danlos syndrome，EDS）又称皮肤弹力过度、弹性皮肤和印度橡皮样皮肤。典型的Ehlers-Danlos综合征症状是皮肤可过度伸展，柔软脆弱易碎。皮肤受伤后愈合差，形成特殊的“香烟纸”疤。关节亦可过度伸展，导致髋、肩、肘、膝或锁骨关节易于脱位和受伤。 Ⅰ型Ehlers-Danlos综合征的分子病因可能是编码Ⅴ型胶原纤维α1链的基因COL 5A发生了突变。

Ehlers-Danlos综合征

复 习 题 1． 血红蛋白病的主要的发生机制。 2． a地中海贫血等分子病的主要的发生机制。 3．举例说明先天性代谢缺陷病的发生机制。 复 习 题 1． 血红蛋白病的主要的发生机制。 2． a地中海贫血等分子病的主要的发生机制。 3．举例说明先天性代谢缺陷病的发生机制。 4．分子病和先天性代谢缺陷病的主要临 床症状。 5.简述镰形细胞贫血症发生的机制 名词解释：地中海贫血（tha1assemia）;融合基因 血红蛋白疾病（hemoglobinopathy） 分子病（molecular disease） 先天性代谢缺陷病（inborn errors of metabolism）

群体遗传学复习思考题 一、名词解释： 基因频率、基因型频率、遗传平衡定律 二、问答题 1、调查某地区半乳糖血症，该病为AR遗传病，群体发病率为0.000 001，试求致病基因频率和各基因型频率。 2、视网膜母细胞瘤属于AD遗 传病，群体发病率为1/10 000，计算致病基因频率。 3、遗传性肾炎为XD遗传病，男性发病率为1/10 000，计算女性发病率？ 4、下图为某遗传病的系谱，由此回答下列问题： （1）判断此病的遗传方式，写出先证者的基因型。 （2）患者的正常同胞是携带者的概率是多少？ （3）如果人群中携带者的频率是1/100，问Ⅲ3随机婚配生下患者的概率是多少？ 5、大约在70个表型正常的人中有一个白化基因杂合子。一个表型正常其双亲也正常但有一个白化弟弟的女人，与一个无亲缘关系的正常男人结婚，问他们如果生育，生出白化儿的概率是多少？如果这个女人与其表型正常的表兄结婚，其子女患白化症的概率是多少？

线粒体遗传学复习思考题 1、名词解释：阈值效应、母系遗传 、遗传瓶颈 2、线粒体DNA的结构特点？ 3、线粒体DNA的遗传学特征？ 4、线粒体基因突变的类型？