抗菌药PK/PD研究与临床合理用药 赵香兰 中山大学药学院 2007年9月

抗菌药、细菌、人体相关示意图 抗菌药 体内处置 耐药性 药效学 不良反应 感染 细 菌 人 体 抗感染（免疫）

选择抗菌药时需考虑的因素 结果 药物 感染部位浓度 药代动力学 药效学 对细菌MIC 临床效果 细菌清除 吸收、分布、代谢、排泄 患者依从性 （给药方案） 临床效果 细菌清除 患者依从性 耐受性 耐药产生 药效学

抗菌药治疗失败的主要原因 病人相关原因 药物原因 微生物相关的原因 依从性差 免疫功能下降 病灶 非感染（误诊） 基础疾病 不适当给药途径 给药剂量不当 选择药物不当 药物失活 微生物相关的原因 病原确立错误 治疗中出现耐药 抗菌活性不足

抗菌药传统给药方案拟定的依据： 给药量：以药效学（Pharmacodynamic PD）（即药物体外细菌 培养MIC90）为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC90 值的2-10倍。） 给药间隔时间*：以药动学（Pharmacokinetic PK）的半衰期 （t1/2）拟定 *早期仅以常规每天3次 缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来 确定。

PK/PD—药代条件下的药效 PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2 PD：MIC PK/PD：AUC/MIC Cmax/MIC T>MIC

抗菌药药效学与药代动力学关系研究 PK/PD关系曲线

抗菌药物的PK/PD分类 抗菌药分类 PK/PK 参数 药物 时间依赖型 （短PAE） T>MIC 青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶 （长PAE） AUC24/MIC 链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素 浓度依赖型 AUC24/MIC or Cmax/MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycin、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B

三种抗生素-绿脓杆菌

●30 min ◆60min ▲120min 头孢唑啉-克雷伯氏菌

抗菌药物PK/PD用药方案的临床意义

PK/PD研究 与给药方案的制定与优化 优良方案： 最有效地清除细菌 最大程度地减少不良反应 避免细菌发生耐药性 方便用药 PK/PD研究发现β-内酰胺类抗菌药属于时间依赖性抗菌药，药效作用与维持较高浓度的时间有关，临床是否可以持续静脉滴注以提高疗效、减少用量，初步研究表明，头孢他啶每日3-4g持续滴注疗效与每日6g间歇给药相当。PK/PD研究结果对氨基糖苷类抗菌药给药方案的调整提供了重要依据，最终使氨基糖苷类抗菌药每日一次给药，疗效更好，毒性降低.

药动学/药效学参数与抗菌效力（动物模型） 参数 药物 高于MIC时间 青、头孢、碳青烯、氨曲、大 环、克林 24h AUC/MIC 氨基糖苷、氟喹酮、阿奇 四环、万古、链阳 峰值/MIC 氨基糖苷、氟喹酮

（一）新药用药方案的拟定 美国FDA要求新抗菌药物的报批时必须具有该药 的PK/PD参数，其他国家亦有类似要求。

实例1： 莫西沙星（拜复乐）Moxifloxacin的PK/PD参数与用药方案： 给药方式 静脉 口服 用药方案： 参数 （中位数） AUC* Cmax/MIC MIC90 0.125mg/L 313 32.5 279 23.6 MIC90 0.25mg/L 156 16.2 140 11.8 MIC90 0.5mg/L 78 8.1 70 5.9 用药方案： 住院病人临床治愈期望值：AUC/MIC>125，Cmax/MIC 8~10 门诊病人要求参数值：AUC/MIC>30~40

实例2： 抗菌药缓（控）释制剂PK/PD参数的要求： 头孢菌素类： 头孢氨苄，头孢克洛：T>MIC 与等量原制剂一致 氟喹诺酮类： 环丙沙星，氧氟沙星：AUC，Cmax与等量原制剂一致

（二）合理用药方案的确定

第一大类： 时间依赖杀菌作用 （持续后效应------无或轻、中度） -内酰胺类（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环 （红、克）、四环 在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和 杀菌范围主要依赖于接触时间 超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数

Β-内酰胺类超过MIC的时间（抗肺炎链球菌） 抗生素 用药规程 PG敏感菌 PG中度敏感菌 PG耐药菌 MIC90 T>MIC 阿莫西林 500mg tid 0.03 100 1 58 2 40 头孢克洛 1.00 52 16 64 头孢克肟 400mg tid 0.20 54 8 32 头孢丙烯 0.25 82 45 26 头孢呋辛 24 头孢曲松 1g.od.im 0.06 0.5 80

第二大类：氨基糖苷类 氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药 体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数 24h AUC/MIC与疗效相关 对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.75~7.5hr）

氨基糖苷类 氨基糖苷类耳肾毒性 肾小管对氨基糖苷类摄取的饱和性，一定范围类的高浓度不增加其药物摄取，不增加毒性。

氨基糖苷类 低浓度易诱导适应性耐药 高浓度不易选择耐药 高剂量少次数给药可避免耐药

氨基糖苷类 氨基糖苷类药物每日一次给药 理论依据充分 临床疗效不变或更好 毒副反应少 更具经济学价值

氟喹诺酮类的AUC24/MIC的比值（抗肺炎链球菌） 抗菌药 剂量规程 AUC24 (ug·h/ml) CS肺炎球菌 CR肺炎球菌 MIC90(ug/ml) AUC24/MIC 环丙沙星 500mg bid 14 2.00 7.0 16.00 0.9 加替沙星 400mg o.d 24 0.50 48.0 8.00 3.0 吉米沙星 400mg (320mg) o.d 6 0.03 200.0 0.25 24.0 格帕沙星 600mg o.d 10 40.0 4.00 2.5 左氧氟沙星 500mg o.d 35 1.00 35.0 4.4 莫西沙星 15 60.0 3.8 曲伐沙星 200mg o.d 7.5 0.12 62.5 1.9 CS：环丙沙星敏感菌，MIC<4ug/ml CR：环丙沙星耐药菌， MIC<4ug/ml 氟喹诺酮类AUC/MIC的有效范围30~55 (Lacy et al. Antimicrobiol Agents & Chemotherapy)

MPC新概念 现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消除感染”，为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出“防突变浓度”（Mutant Prevention Concentration；MPC）的新概念

Serum or tissue drug concentration Time post-administration ＞ MPC 疗效佳，无突变MSW 疗效可，易突变 ＜ MIC 无效，亦无突变 MPC Mutant Selection Window MIC Time post-administration

MPC和突变选择窗 药效学理论的延伸 对临床治疗和防止耐药以及新药开发具有重要意义 目前尚在体外试验和理论探索阶段，需要在活体和临床病人中进一步证实

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