第十五章 镇静催眠药 （Sedative-Hypnotics） 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 1

第十五章 镇静催眠药 镇静药（sedative):中枢神经系统轻度抑制，使患者由兴奋、激动和躁动转为安静 对中枢神经系统功能产生抑制作用。 镇静药（sedative):中枢神经系统轻度抑制，使患者由兴奋、激动和躁动转为安静 催眠药（hypnotics）:引起近似生理性睡眠的药物 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 2

两者对中枢神经系统具有普遍的抑制作用，无本质区别。 小剂量催眠药有镇静作用 大剂量镇静药有催眠效果 两者对中枢神经系统具有普遍的抑制作用，无本质区别。 3

睡眠的现代医学认识 睡眠不是被动过程 而是一个主动过程 觉醒和睡眠的周期性变化是人和高等动物赖于中枢神经系统，维持正常生理功能的一种普遍生理现象。 睡眠不是被动过程 而是一个主动过程 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 4

睡眠的生理意义 醒觉和睡眠是维持机体生理功能两个方面 学习和工作必须处于醒觉——清醒的头脑，高效率 但机体必须有足够的睡眠——使机体恢复疲劳，得到休整 睡眠的意义： （一）促进脑功能的发育和发展 （二）保持脑功能的能量 （三）巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能 （四）促进机体生长，延缓衰老 （五）增强机体的免疫功能 5

　睡眠占据着我们生命的三分之一。据世界卫生组织对14个国家15个基地两万余名在基层医疗就诊的病人进行调查，发现有27％的人有睡眠问题。失眠症对生活质量的负面影响很大，但相当多的病人没有得到合理的诊断和治疗。 　　充足的睡眠、均衡的饮食和适当的运动，是国际社会公认的三项健康标准。但人们对睡眠的重要性普遍缺乏认识。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 6

碍对生活质量的负面影响很 大，但相当多的病人没有得 到合理的诊断和治疗。睡眠 障碍现已成为威胁世界各国 公众的一个突出问题。 进入21世纪全新的科技时代，人们的健康意识空前提高，“拥有健康才能有一切”的新理念深入人心，因此有关睡眠问题引起了国际社会的关注。据报道美国的失眠发生率高达32-50%，英国10-14%，日本20%，法国30%，我国也在30%以上，50%的学生存在睡眠不足。睡眠障 碍对生活质量的负面影响很 大，但相当多的病人没有得 到合理的诊断和治疗。睡眠 障碍现已成为威胁世界各国 公众的一个突出问题。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 7

据中国睡眠研究会公布的最新睡眠调查结果，中国成年人失眠发生率为38 据中国睡眠研究会公布的最新睡眠调查结果，中国成年人失眠发生率为38.2%，高于国外发达国家的失眠发生率。医学研究表明，偶尔失眠会造成第二天疲倦和动作不协调，长期失眠则会带来注意力不能集中、记忆出现障碍和工作力不从心等后果。 　　此外，失眠与躯体疾病关系密切。睡眠不足会使人体免疫力下降，抗病和康复疾病的能力低下，容易感冒，并加重其他疾病或诱发原有疾病的发作，如心血管、脑血管、高血压等疾病。实践还证明，手术后的病人如睡眠不好，伤口愈合的时间会明显延长。儿童如患有严重睡眠不足，可影响其身体发育。因为在睡眠时，特别是在深睡期，儿童脑内分泌的生长激素最多，这是促进孩子骨骼生长的主要物质。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 8

世界睡眠日 （World Sleep Day） 每年的3月21日是世界睡眠日。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 9

【历届世界睡眠日主题】 世界睡眠日 （World Sleep Day） 每年的3月21日是世界睡眠日。 　 2001年：睁开眼睛睡 　　2002年：开启心灵之窗，共 同关注睡眠 2003年：睡出健康来 　　2004年：睡眠，健康的选择 　　2005年：睡眠与女性 　　2006年：健康睡眠进社区 　　2007年：科学的睡眠消费 　　2008年：健康生活，良好睡眠 　　2009年：科学管理睡眠 2010年：良好睡眠，健康人生 2011年：关注中老年睡眠 2012年：多睡一小时 2013年：关注睡眠，关爱心脏 2014年：健康睡眠，平安出行 2015年：健康心理 良好睡眠 为唤起全民对睡眠重要性的认识，2001年，国际精神卫生和神经科学基金会主办的全球睡眠和健康计划发起了一项全球性的活动，将每年初春的第一天—3月21日定为“世界睡眠日”。此项活动的重点在于引起人们对睡眠重要性和睡眠质量的关注。“世界睡眠日”之所以定在每年初春第一天，是因为季节变换的周期性和睡眠的昼夜交替规律都与我们的日常生活息息相关。2003年中国睡眠研究会把“世界睡眠日”正式引入中国。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 10

睡眠发生的机制 目前认为，中枢内存在着产生睡眠的中枢，睡眠是一个主动过程。 觉醒------网状结构上行激动系统(ascending reticular activating system) 睡眠------上行抑制系统(ascending inhibitory system) 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 11

睡眠 (一) 睡眠时生理活动的变化 睡眠一般表现为： ①嗅、视、听、触等感觉功能减退； ②骨骼肌的肌紧张降低，腱反射减弱； ③自主神经系统功能出现一系列的变化。 例如：瞳孔缩小、心率减慢、血压降低、呼吸变慢、尿量减少，代谢率降低、体温下降、发汗增多、胃液分泌增多而唾液分泌减少等。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 12

睡眠 (二).睡眠的时相 1、非快动眼睡眠（non-rapid-eye movement sleep, NREMS），又称慢波睡眠。由浅入深又可分为四个时期 1期:思睡期;2期:浅睡期;3期:中度睡眠期;4期:深睡期 2、快动眼睡眠（rapid-eye movement sleep, REMS），又称快波睡眠。 3、整个睡眠期间，慢波和快波睡眠互相转换的，约4－5次。入睡始于慢波睡眠。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 13

睡眠 非快动眼睡眠相 快动眼睡眠相 （NREMS） （REMS） 时间 80～120分/次 20～30分/次 （4～5次/晚） （4～5次/晚） 眼活动 非快动眼 快动眼 梦 少、片断 多、完整、生动 夜惊夜游 多发生于第3、4相 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 14

睡眠 生理状态下二时相保持适当的比例； 慢波睡眠期间：生长素分泌明显增高→有利于体力恢 复，促进生长； 快波睡眠期间：脑内蛋白质合成加快→有利于精力恢 复，促进记忆功能。 镇静催眠药可缩短REMS睡眠时相的时间，停药后则可导 致该时相反跳性的延长，产生多梦、焦虑等副作用。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 15

第十五章 镇静催眠药 此类药物在化学上分为苯二氮 类、巴比妥类及其他类。 对中枢神经系统产生非特异性的抑制作用。能引起类似生理睡眠状态的药物，称为催眠药。镇静药则使服用者处于安静或思睡状态。镇静和催眠之间没有明显的界限，只是所用药物剂量不同。还兼有抗焦虑作用。 此类药物在化学上分为苯二氮 类、巴比妥类及其他类。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 16

第一节 苯二氮 类(Benzodiazepines,BZs) 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 17

第一节 苯二氮卓类(Benzodiazepines) 分类: 1. 长效类:地西泮(diazepam)20-80 2. 中效类:劳拉西泮(lorazepam) 10-20 3. 短效类:三唑仑(triazolam）2-3 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 18

1. 抗焦虑（小剂量）：在小于镇静的剂量即可产生明显的抗焦虑作用,是治疗焦虑症的首选药。 [药理作用与临床应用] 1. 抗焦虑（小剂量）：在小于镇静的剂量即可产生明显的抗焦虑作用,是治疗焦虑症的首选药。 作用机理：通过作用于大脑边缘系统中的苯二氮卓类受体（Bz受体）。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 19

能缩短睡眠诱导时期，加速入睡。显著延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。 [药理作用与临床应用] 2. 镇静和催眠作用：用于失眠。 能缩短睡眠诱导时期，加速入睡。显著延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。 主要延长NREMS的第2期，对REMS睡眠的影响较小。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 20

特点:  不引起麻醉  毒性小,安全范围大  不易产生停药后多梦，恶梦的反跳现象  短暂记忆缺失。 催眠药能延长睡眠时间，药物睡眠也呈两个时相但不同于正常睡眠。 特点:  不引起麻醉  毒性小,安全范围大  不易产生停药后多梦，恶梦的反跳现象  短暂记忆缺失。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 21

3. 抗惊厥和抗癫痫：临床辅助治疗破伤风，用于子痫、小儿高热惊厥。地西泮 静脉注射是抗癫痫持续状态的首选药物。可治疗癫痫大发作。 [药理作用与临床应用] 3. 抗惊厥和抗癫痫：临床辅助治疗破伤风，用于子痫、小儿高热惊厥。地西泮 静脉注射是抗癫痫持续状态的首选药物。可治疗癫痫大发作。 4. 中枢性肌松作用：可缓解动物的去大脑僵直，也可缓解人类大脑损伤所致的肌肉僵直。临床用于中枢神经病变（脑血管意外，脊髓损伤等）引起肌强直，也可缓解局部病变引起的肌肉痉挛。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 22

5. 其他作用:对呼吸系统、心血管系统、神经系统的影响 [药理作用与临床应用] 5. 其他作用:对呼吸系统、心血管系统、神经系统的影响 小剂量-影响不大 较大剂量-轻度抑制肺泡换气功能；降低血压、减慢心率；致暂时性记忆缺失 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 23

BZ  GABAA R复合物 ↓ 促GABA与GABA R结合 ↓ Clˉ通道开放频率↑ ↓ Clˉ内流↑ ↓ 细胞膜超极化神经兴奋性↓ 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 24

[药动学] 所有临床应用的苯二氮卓类药物口服后均吸收良好，0. 5~1 [药动学] 所有临床应用的苯二氮卓类药物口服后均吸收良好，0.5~1.5小时后血药浓度可达高峰，脂溶性高，可分布到体内大部分组织。血浆蛋白结合率高，血浆半衰期长短不一，作用时间短的适用于催眠，时间长的用于抗焦虑。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 25

[不良反应] 1. 常见副作用: 嗜睡、头昏、乏力和记忆力下降。 2. 大剂量偶见共济失调、手震颤。 3. 中毒可见运动失调、肌无力,甚至昏迷和呼吸及心跳停止。可用氟马西尼抢救（苯二氮卓类结合位点的拮抗剂）。 4. 长期服用有耐受性和成瘾性,但成瘾性轻且发生率较低。 5. 用药期间禁止饮酒,因乙醇能加强其毒性。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 26

第二节 巴比妥类 （barbiturates） 这类药物特异性不高，进行性地由浅入深产生镇静催眠作用，与剂量有关。 镇静（皮层，小剂量）→催眠（中脑，中剂量）→麻醉（脊髓，大剂量）→麻痹、死亡（延髓，过大剂量） 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 27

一、[构效关系] 巴比妥酸的衍生物 ⒈ 巴比妥酸本身无效，必须C5上的两个氢被取代才有作用。 ⒉ C5上有苯环取代，具有抗惊厥作用。苯巴比妥 ⒊ 侧链上有分枝（异戊巴比妥）或双键取代（司可巴比妥：脂溶性高，起效快，作用强而短） ⒋ C2上的O被S取代，形成硫代巴比妥（硫贲妥），脂溶性高，起效更快，作用更强更短。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 28

分类 1. 长效(慢效)类:苯巴比妥 （Phenobarbital). 2. 中效类:异戊巴比妥 (Amobarbital) 3 分类 1. 长效(慢效)类:苯巴比妥 （Phenobarbital). 2. 中效类:异戊巴比妥 (Amobarbital) 3. 短效类:司可巴比妥 (Secobarbital) 4. 超短效(麻醉)类:硫喷妥钠 （Thiopental) 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 29

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[体内过程] 1. 影响起效快慢的因素：脂溶性小，解离度大，吸收慢，进入脑组织慢，起效慢。反之则快。 2. 影响作用持续时间的因素： 2. 影响作用持续时间的因素： ①从脑组织转移的速度；（再分布） ②消除途径：脂溶液性高的由肝药酶代谢，作用维持时间短；脂溶性低的大部分以原形由肾排泄，作用维持时间长。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 31

1. 镇静催眠作用：缩短REMS，改变正常的睡眠时相，久用停药后，出现反跳。临床已少用。 [药理作用和临床用途] 1. 镇静催眠作用：缩短REMS，改变正常的睡眠时相，久用停药后，出现反跳。临床已少用。 2. 抗惊厥：对小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎及中枢兴奋药中毒引起的惊厥，均有对抗作用。异戊巴比妥，但作用时间短，安全性小。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 32

3. 抗癫痫：苯巴比妥，用于治疗癫痫大发作及癫痫持续状态。 [药理作用和临床用途] 3. 抗癫痫：苯巴比妥，用于治疗癫痫大发作及癫痫持续状态。 4. 麻醉及麻醉前给药：硫贲妥钠可用于静脉麻醉或诱导麻醉。苯巴比妥用于麻醉前给药，使病人镇静，减少对手术的恐惧和紧张。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 33

此外，减弱或阻断谷氨酸作用于相应受体后去极化导致的兴奋性反应，引起中枢抑制作用。 [作用原理] 巴比妥类可促进GABA能神经功能的效应，但选择性较低。效量较大则对中枢神经系统产生普遍抑制。延长Cl-通道开放时间而增加Cl-内流，引起膜超极化。 此外，减弱或阻断谷氨酸作用于相应受体后去极化导致的兴奋性反应，引起中枢抑制作用。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 34

1. 后遗作用：用药次晨可产生头晕、困倦乏力等症。 这是由于巴比妥类药物作用的延续。（较小剂量） [不良反应] 1. 后遗作用：用药次晨可产生头晕、困倦乏力等症。 这是由于巴比妥类药物作用的延续。（较小剂量） 2. 耐受性：表现为连续用药一段时间后，药效渐渐减弱，需要增加剂量才能出现疗效。 原因：①药代动力学：肝药酶被诱导，自身诱导作用，加速代谢；②药效动力学：神经组织对药物发生适应。 3. 依赖性：反复用药造成身体适应状态，一旦中断用药，可引起严重戒断症状，如兴奋、焦虑，甚至惊厥等。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 35

静脉注射过快或剂量过大可引起急性中毒，表现为深度昏迷，反射消失，血压下降，最后因呼吸抑制而死亡。 [急性中毒的解救] 静脉注射过快或剂量过大可引起急性中毒，表现为深度昏迷，反射消失，血压下降，最后因呼吸抑制而死亡。 解救：排除毒物，支持和对症疗法 ① 如3-5小时内服用药，用高锰酸钾溶液或温生理盐水洗胃和硫酸钠导泻。 ② 静脉注射碳酸氢钠，碱化血液和尿液。 ③ 利尿。如用血液透析法更好。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 36

第三节 其他镇静安眠药 水合氯醛 [特点] 1. 作用快,口服15分钟后生效,持续6-8小时。 2. 催眠作用强而可靠。 3. 醒后无后遗效应。 4. 主要用于催眠,尤适用于顽固性失眠及其它催眠药无效的失眠,也可用于抗惊厥,如破伤风,子痫,癫痫大发作。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 37

[不良反应] 1. 对胃黏膜有刺激作用： 口服可引起恶心、呕吐。胃炎及溃疡病禁用。 [不良反应] 1. 对胃黏膜有刺激作用： 口服可引起恶心、呕吐。胃炎及溃疡病禁用。 直肠给药，减少刺激性。 2. 心、肝、肾功能严重障碍者禁用。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 38

甲丙氨酯—久服成瘾； 丁螺环酮—5-HT1A受体部分激动剂，抗焦虑； 唑吡坦—用于镇静安眠； 佐匹克隆—各种类型失眠症； 扎来普隆—成瘾性小 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 39

镇静催眠药物的应用原则： 1. 对神经官能症和失眠症的治疗。应慎查病因并去除之。镇静催眠药多属对症治疗，切忌滥用。例如疼痛引起的失眠，应以镇痛为主，必要时辅以催眠药。 2. 注意根据病情选药。对入睡难者宜选用显效快的中短效催眠药，对保持睡眠困难及过早醒转者宜选用长效作用的药物。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 40

镇静催眠药物的应用原则： 4. 效量。剂量应因人而宜，以小剂量有效为准，长期用药者不骤停，一般应逐渐减量至停。 3. 注意避免产生耐受性和依赖性。不要长期连续使用一种催眠药，不同的镇静催眠药交替使用较为恰当。必要时可与H1受体阻断剂交替使用，用药时间不宜过长，一般以一周为限。 4. 效量。剂量应因人而宜，以小剂量有效为准，长期用药者不骤停，一般应逐渐减量至停。 5. 注意药物的相互作用。巴比妥类是肝药酶诱导剂，能加速双香豆素类、氯丙嗪、四环素、地高辛的代谢而减弱其作用强度和作用时间，因此在合并用药时，应加大这些药物的剂量，一旦停用巴比妥类药时，则应减少其用量，以免发生中毒。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 41

总结 镇静催眠巴比妥，苯二氮卓类安定； 抗惊抗癫抗焦虑，中枢肌松地西泮； 苯二氮卓延慢波，巴比妥类缩快波 苯二氮卓增频率，巴比妥类延开放 剂量不同效有异，过量中毒快抢救， 苯二氮氟马西尼，巴比妥类要解毒 洗胃补液又给氧，碱化尿液促排泄 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（二） 42