静脉血栓栓塞症之 警惕来自风湿病患者的风险 静脉血栓栓塞症之 警惕来自风湿病患者的风险 浙江大学医学院附属第二医院风湿科 吴华香

风湿性疾病 治疗药物 抗磷脂抗体综合征 系统性红斑狼疮 类风湿关节炎 白塞病 血管炎 ANCA相关性血管炎 静脉血栓栓塞 (VTE) 其它 多发性肌炎、皮肌炎 风湿性疾病 其它 APS 非甾体类抗炎药 BD 治疗药物 糖皮质激素 慢作用抗风湿药 APS:抗磷脂抗体综合症 BD:白塞病 生物制剂 其它

抗磷脂抗体综合征(APS) APS是指抗磷脂抗体（aPL）介导的高凝状态，表现为反复静脉和动脉血栓栓塞事件(VTE、ATE)、血小板减少、病态妊娠等；分为原发性&继发性；占VTE的4%-14%； aPL包括抗心磷脂抗体(aCL)、狼疮抗凝物(LA)等； 以VTE最常见，约50%可出现下肢DVT，还可累及静脉窦、腹腔内静脉、视网膜静脉等少见部位； APS 随诊时间 5年 6年 6.4年 复发率 52% 69% 51.8% 非APS 随诊时间 1年 3年 5年 10年 复发率 10-12% 20-25% 30% 40%

aPL与VTE风险增高相关； 初次发作VTE后完成6月口服抗凝治疗者： 若aCL阳性则再发血栓风险29%，若无抗体为14%（P=0.0013） 与aCL相比，LA是更强的预测VTE风险指标

系统性红斑狼疮(SLE)

VTE&ATE风险均增高； 10%可出现VTE； 诊断后5、10年累计风险2.8%、3.7%； aPL为确定危险因素： LA、aCL、凝血因子V Leiden突变、凝血酶原G20210A突变中，1项异常VTE年发生率2.01%，2项异常者3.05%，分别是正常人群的20和30倍 SLE p=0.003 aPL + - 例数 144例 血栓发生率 20.1% 7.6%

SLE中ATE和VTE发生率因人种而异； 1996-2002年，香港，诊断SLE后60个月： 中国患者发生VTE较ATE少，但发生VTE比普通人高12倍 中国人 非洲裔美国人 白种人 例数 258 140 227 ATE发生率 8.5% 8.1% 5.1% VTE发生率 3.7% 6.6% 10.3%

类风湿关节炎(RA)

2006:非心脏血管事件与全身炎症反应相关，ATE、脑血管事件和VTE30年累计发生率分别为19.6%、21.6%和7.2%； 2009: 2012:Mayo医学中心813例RA,平均随访9.6年 vs 对照:累计VTE发生率6.7% vs 2.8% (p=0.005) PE DVT RA 4818000例 41000例 (0.85%) 79000例 (1.64%) 非RA 891055000 3366000 (0.38%) 7681000 (0.86%) 相对危险度 2.25 1.9

血管炎 血管炎是指一大类以血管的炎症反应为主要病理改变的疾病，包括白塞病、韦格纳肉芽肿（WG）、显微镜下多动脉炎（MPA）、结节性多动脉炎等。其中部分血管炎与抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关，称之为ANCA相关性血管炎（AAV），包括WG、MPA以及病变局限于肾脏的血管炎等。

血管炎之白塞病(BD) BD患者高达40%可出现血管受累 大小动静脉均可累及，以静脉受累多见 最常见类型为双下肢DVT，占60-80% 此外，还可见下腔静脉栓塞、肺动脉血管瘤、布加综合征、周围动脉的动脉瘤、硬脑膜静脉窦血栓以及腹主动脉动脉瘤等 PE较少见

血管炎之ANCA相关性血管炎(AAV) 时间 第一作者 例数 病种 VTE风险增高，且与活动度相关 2005 Merkel 180 WG 2006 Weidner 105 WG、MPA、肾血管炎 4.3/100患者年 2007 Allenbach 845 CSS、WG、MPA 7.6% 2008 Stassen 198 1.8/100患者年， 活动期6.7/100患者年 VTE风险增高，且与活动度相关

炎性肌病 常见多发性肌炎(PM)和皮肌炎(DM)

风湿性疾病 治疗药物 抗磷脂抗体综合征 系统性红斑狼疮 类风湿关节炎 白塞病 血管炎 ANCA相关性血管炎 静脉血栓栓塞 (VTE) 其它 多发性肌炎、皮肌炎 风湿性疾病 其它 APS 非甾体类抗炎药 BD 治疗药物 糖皮质激素 慢作用抗风湿药 APS:抗磷脂抗体综合症 BD:白塞病 生物制剂 其它

非甾体类抗炎药(NSAIDs) 非选择性NSAIDs和COX-2抑制剂与VTE,相对危险度分别为2.51 (95%CI 2.29-2.76)和2.19 (95% CI 1.99-2.41) Schmidt M, Christiansen CF, Horváth-Puhó E, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drug use and risk of venous thromboembolism. Thromb Haemost. 2011;9(7):1326-1333. Layton D, Heeley E, Hughes K, et al. Comparison of the incidence rates of thromboembolic events reported for patients prescribed rofecoxib and meloxicam in general practice in England using prescription-event monitoring (PEM) data. Rheumatology 2003;42:1342–1353. Layton D, Hughes K, Harris S, et al. Comparison of the incidence rates of thromboembolic events reported for patients prescribed celecoxib and meloxicam in general practice in England using Prescription-Event Monitoring (PEM) data. Rheumatology 2003;42:1354–1364.

糖皮质激素(GCs) 增加动脉粥样硬化风险 房扑、房颤风险增加 LUMINA研究:GCs日均用量是SLE发生VTE的危险因素： VTE vs 无VTE患者日均用量分别为14.7±9.7mg vs 12.5±10.4mg，未见统计学差异；Cox模型中，与VTE独立相关(相对危险度1.076，95%CI 1.023-1.389)

免疫抑制剂 环孢素： TTP、HUS 个案报道：上矢状窦、横窦血栓 沙利度胺： 多发性骨髓瘤：与地塞米松合用 麻风结节红斑：增加VTE风险

生物制剂 应用依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗后，少量个案报道VTE 272例应用Adalimumab的RA患者 76例测得抗抗体(28%) 4例抗抗体阳性: 26.9/1000患者年 RR 7.6，p=0.025 4例抗抗体阴性: 8.4/1000患者年 8例出现血栓栓塞事件

英国风湿病协会生物制剂注册研究：11881例应用抗TNF以及3673例应用传统DMARDs治疗者，共出现196例初发VTE，包括抗TNF组151例以及DMARDs组45例； 该结果表明，抗TNF治疗并未进一步增加RA患者VTE风险，依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗之间在导致VTE方面并无显著差异。

静脉免疫球蛋白(IVIG) 增加血栓事件风险，每个疗程发生率为0.15-1.2%； ATE发生率是VTE的4倍，且ATE多发生于输注早期（49%<4小时，77%<24小时），并与高龄、动脉粥样硬化相关； VTE发生略迟（54%>24小时），与静脉血流瘀滞因素包括肥胖和制动相关； 46例自身免疫性疾病患者输注IVIG，6例（13%）出现血栓栓塞事件，其中50%发生于输注过程中，其余见于输注后1-8日；VTE 3例，心肌梗死和脑卒中各1例

Summary 多种风湿性疾病本身及用药可能增加静脉血栓栓塞风险，需引起高度重视和警惕。