Principle of Synthesis Design 第八章 合成设计原理 Principle of Synthesis Design 主讲：孟歌 Xi’an Jiaotong University

Synthesis Design 运用 逻辑思维：归纳、演绎、分析、综合、创造性思维等， 评价和比较多种合成方法，确定最有效的路线。 任务： 在众多反应中，富有想象地寻找合理可行的思路， 并汇集整理成指导合成设计的概念性原则和方法。

Double stars in the sky of organic synthesis 1917~1979 1928~ Woodward rule 二茂铁结构、胆甾醇、 皮质酮、马钱子碱、 利血平、叶绿素 Retrosynthesis and CAOS 列腺素、多醚、生物碱、β-内 酰胺、大环内酯、海葵毒素， 卟啉、长叶松萜烯

Principle of Synthesis Design

Section 1. Basic terms

NCE (New chemical entity) Material // Reagents // Intermediates 1.1 靶分子及其变换 目标分子，目标化合物，靶分子 Aimed target // Compound Molecule // Target molecule NCE (New chemical entity) 原料，试剂，中间体 Material // Reagents // Intermediates Commercially available // Synthesized available

逆合成法基本概念 1．靶分子：即目标分子(TM)，凡所需合成的目标分子均称为靶分子。靶分子或是最终产物，或是合成中的某一中间体。在逆合成分析中，可以将前一步结构变换的中间体视为后一步结构变换的靶分子(变换靶分子)。 2．原料：市场上易购得的合成靶分子的较简单的有机化合物。广义的原料还可将多步合成中前一反应的产物(中间体n)视为后一步合成(中间体n－1)反应的原料。 3．中间体：合成靶分子所需的前体化合物，亦即市场上难以购得的需自行合成的有机化合物。

2. 靶分子的变换 山不过来，我过去！ Transform How？ Step by step!

结构变换：逆合成方向上的结构变化称为结构变换。为了区别于用 表示的正常合成方向，常用 表示逆合成分析的结构变换过程。 逆合成设计中的结构变换 结构变换：逆合成方向上的结构变化称为结构变换。为了区别于用 表示的正常合成方向，常用 表示逆合成分析的结构变换过程。

举例说明 Retrosynthesis analysis of brompheniramine 条件：1)是一个成熟反应的逆过程。 抗组织胺药 溴苯那敏 条件：1)是一个成熟反应的逆过程。 2)原料易得。

切断 Disconnection 切断：将分子中的一个键断开。 符号： 切断点选择：官能团，如杂原子、羰基、羟基、 双键、苯环

Review: Retrosynthetic analysis Retrosynthetic analysis is a technique for solving problems in the planning of organic syntheses. This is achieved by transforming a target molecule into simpler precursor structures without assumptions regarding starting materials. Each precursor material is examined using the same method. This procedure is repeated until simple or commercially available structures are reached. E.J. Corey , The Logic of Chemical Synthesis Retrosynthetic analysis is a problem-solving technique for transforming the structure of a synthetic target (TGT) molecule to a sequence of progressively simpler structures along a pathway which ultimately leads to simple or commercially available starting materials for chemical synthesis.

Review: Retrosynthetic analysis The power of retrosynthetic analysis becomes evident in the design of a synthesis. The goal of retrosynthetic analysis is structural simplification. Often, a synthesis will have more than one possible synthetic route. Retrosynthesis is well suited for discovering different synthetic routes and comparing them in a logical and straightfoward fashion. A database may be consulted at each stage of the analysis, to determine whether a component already exists in the literature. In that case, no further exploration of that compound would be required.

Review: Basic concepts Target molecules The desired final compound. Material Intermediates Disconnection A retrosynthetic step involving the breaking of a bond to form two (or more) synthons.

切断的选择

举一反三：

二、合成子及其等价试剂 1．合成子 (Synthon) 是指组成靶分子或中间体骨架 的各个单元结构的活性形式。 合成元：逆合成分析中目标分 子转化所得的结构单元。 2．合成子的“等价试剂” 离子型和自由基型的合成子是 不稳定的，实际存在形式称为 “等价试剂” (Equivalent reagent)。 等价试剂= 相应的原料、试剂或中间体分 子。 合成等效剂—— 与合成元相对应的具有等同功 能的稳定化合物。 合成元与合成等效剂是两个不同的概念，但二者有互相联系，有时候二者指的是同一种化合物(周环合成子和其等价试剂在形式上是完全相同的)。 切断后得到的概念性碎片

合成砌块 (Building blocks) 分子片段(molecular pieces) 表示： 合成子的等价试剂

合成元和合成等效剂实例 酮与格氏试剂的反应 偶姻反应(酮醇缩合) Diels-Alder反应 示例 目标分子 合成元 合成等效剂 转化的依据 1 酮与格氏试剂的反应 2 偶姻反应(酮醇缩合) 3 Diels-Alder反应

合成元 versus 合成等效剂

合成元 versus 合成等效剂

补充概念：逆合成元(ertron) 在对目标分子进行逆合成转化时，要求目标分子中存在某些必要的结构单元.只有这种结构单元存在时才能进行有效的逆合成转化，逆合成元是逆合成分析中进行某一结构变换所必要的结构单元。

3. 合成子的分类(a,d,r,e)

1. 离子合成子 为表示合成子中心碳原子和已存在的官能团间的相对位 置，在a- d-的右上角标上不同的数字。 没有官能团的烃基合成子，称为烃化合成子(Alkylating synthon)。用Ra －Rd合成子表示。 a１- d１-表示官能团本身所处的碳原子是活性的， 若官能团相邻的碳原子是活性的，则为a２- d２-合成子。 若官能团相邻碳原子的相邻碳原子是活性，则为a3- d3- 合成子。 能和an- dn-合成子形成碳杂原子键的，具有正电荷或负 电荷的杂原子，称为a０- d０-合成子。

1.1 d-合成子 大多数d-合成子是不同形式的碳负离子、杂原子(S、N、O等)也可作为d0-合成子。 1)烃基碳负离子： 主要等价试剂为相应的有机金属化合物 R-M，M=MgX、Na、Li、Cu、Hg等 饱和烃基负离子成为Rd-合成子，不饱和烃、芳烃负离子反应 后仍保留不饱和键，故成为 d1，2-合成子。

1.1 d-合成子 2)亚甲基d-合成子：包括Wittig试剂、Horner试剂和硫内翁盐试 剂 等，

1.2 a -合成子 4) a3-合成子等价试剂：α,β-不饱和羰基化合物、烯丙基卤化物 环丙烷 1)Ra-合成子：烷基卤化物、烷基磺酸酯、硫酸烷基酯、磷酸烷 基酯、卤化物等路易斯酸 2)a1-合成子等价试剂：羰基化合物、Vilsmeier试剂、原酸酯、酰 卤和路易斯碱 3) a2-合成子等价试剂：2-位具吸电子基的羰基衍生物、硝基乙 烯、环氧乙烷 4) a3-合成子等价试剂：α,β-不饱和羰基化合物、烯丙基卤化物 环丙烷

(2) 自由基合成子 自由基合成子(Radical synthon) 是通过自由基反应而形成的碳-碳键所需的自由 基活性形式，

(3) 周环反应合成子 在周环反应中形成碳-碳键所需的合成子， 是实际存在的中性分子，即周环反应合成子(Electrocyclic synthon)，以e-合成子表示。 如在Diels-Alder反应中二烯和亲二烯试剂均为e-合成子。

三、极性反转 Umpolung 将某一合成子的正常极性转化成为其相反性质或将电荷 从原来的中心碳原子迁移到另一个碳原子上。

(1)交换杂原子a1 d1 Wittig试剂 1,3-二硫环己基 羰基 卤代物 格氏试剂 四羰基铁酰基

(2)引入杂原子 ①d1,2 a1,2 双键转化为环氧基：

(2)引入杂原子 ②d2 a2 羰基α-H卤代成相应α-卤代羰基：

(2)引入杂原子 ③ a3 d3 α,β-不饱和羰基化合物转化为相应的β-砜基取代烃:

(3)添加碳原子 ① a1 d1 添加氰基，即醛和氰化氢反应生成相应的氰醇：

(3)添加碳原子 ②a1 d3 添加末端炔基，即炔基负离子对醛基亲核加成，继而氧 化成酰基炔烃。

③ a1 a3 如添加乙烯基，即 乙烯格氏试剂对酮反应生成相应的丙 烯醇：

④ a3 a4 如添加碳环，即碳烯和α,β-不饱和羰基化合物反应生成相 应三碳环化合物：

四、等电性反应和半反应组合 半反应(Half-reaction) 等电性反应(Isohypsic reaction) 在建架反应中最重要的一大类为 广义的离子型缩合反应，其反 应共同本质为d-合成子与a-合 成子之间反应，生成新的C-C键。 从氧化态概念分析，缩合反应均 是等电性反应，即在缩合反应 前后，参与反应的两个合成子 等价试剂的氧化态变化值总和 为零。 半反应(Half-reaction) 对于每个合成子而言，经历了两 个性质相反的“半反应” (half- reaction)， d-合成子的反应为氧化(亲核)反 应 a-合成子的反应为还原(亲电)反 应，

离子型缩合的半反应组合方式归纳成表 Page 299 表格意义的解释： “行”排序的A、B、C、D、E、F为所有d-合成子及其等 价试剂； “列”排序的a、b、c、d、e为所有a-合成子及其等价试 剂； “行”“列”交叉，即为d-合成子和a-合成子的组合，生 成新的缩合产物， Aa为 R1R2R3C—CH2R， Bb为RCH=CRR’等， C与C之间的粗线化学键表明成键位置。

五、跨距 Span “跨距”(span)是指缩合反应产物中形成新化学键的两端 之间，或在一个官能团和另一个官能团之间， 一个官能团和化学键形成的另一端之间的不同碳原子数。 三种 6+2 简单亲核加成反应 在第1种反应组合中，官能团碳原子和另一成键碳原子是直接连接的，跨距为2，属于典型的简单亲核加成反应，在碳一碳键形成过程中原有的两个官能团都发生变化(一个氰基变为羰基，另一个官能团被除去)。 在第2种反应组合中，跨距为3，属于典型的对烯醇进行的亲电反应，在键形成过程中只有一个官能团发生变化。 在第3种反应组合中，跨距为4，属于亲核加成反应，添加一条2个碳原子的碳链。 5+3 对烯醇的亲电反应 6-甲基-2-庚酮 4+4 亲核加成反应

跨距、合成子配对和缩合类型之间的关系 CAOS

六、逆向切断、逆向连接和逆向重排 改变靶分子碳骨架的结构变换:

1．逆向切断(Antithetical disconnection)

逆向切断的四种方式

2．逆向连接(Antithetical connection) 这种变换实际上是合成过程中氧化断裂反应或重排反应的逆向过程。

3．逆向重排 (Antithetical rearrangement) 逆向重排 ——按某一重排反应的反方向把目标分子拆开或重 新(Rearr) 组装，以此来简化目标分子。如逆-Beckmann重排 变换： Retro-Beckmann transform

七、逆向官能团变换 Antithetical functional group change

官能团转化的主要目的 ① 使目标分子变换成一种更易合成的前体化合物或易得 的原料； ② 为作逆向的切断、连接或重排等逆合成分析，首先须 经过官能团转化把目标分子变换成必要的形式； ③ 添加导向基如活化基、钝化基、阻断基和保护基等， 以提高化学、区域或立体选择性。 总之，逆合成分析就是通过以上三种骨架转化和三种官 能团转化而实现的。

逆向官能团互换(FGI) Functional Group Interconversion 把一个官能团转换成另一种官能团的目的： 1. 使得切断变得多样化，可供选择。 符号 2. 使一种切断成为可能。

How to realize? Then transformation! 使一种切断成为可能具体实例 预想切断不能实现，得不到预期化合物！ How to realize? Then transformation!

官能团转换的必要性 可成功实现目标化合物的合成：

(2)逆向官能团添加 (FGA)

(3)逆向官能团除去 (FGR)

Review: Retrosynthesis analysis of 抗组织胺药溴苯那敏(brompheniramine) 条件：1)是一个成熟反应的逆过程。 2)原料易得。

Review: 合成元的类型 1)a型合成元: 具有亲电性或能接受电子的合成元——碳正 离子合成元 2)d型合成元: 具有亲核性或能给出电子的合成元——碳 负离子合成元 3)r型合成元: 自由基合成元 4)e型合成元: 中性分子合成元

Review: 结构变换的主要类型 改变靶分子碳骨架的结构变换 不改变靶分子碳骨架的结构变换 dis con rearr FGI FGA FGR

第二节 合成设计的逻辑学

一、合成设计的逻辑学 合成设计思想和原理属于有机合成原理逻辑学范畴，它 包括对已知合成方法归纳、演绎、分析和综合等逻辑思 维形式，及对研究中意外出现结果所作的创造性思维方 式。 为达合成有效性，必须对合成方法、包括合成策略、骨 架建立、官能团转换和选择性控制等做细致分析研究。 E. J. Corey自1967年起提出合成设计的方法，即“逆合成 分析”方法学，因此获NP。 合成设计逻辑学：是指在合成的总体思维形式和规律， 包括如何评价合成路线、选择合成策略和文献方法的应 用及研究。

一、合成路线的评价 1．“合成树”和合成路线评价的由来 (1) “合成树”概念 为合成目标分子设计的多条相互关联或相互独立的逆合 成路线的平面展示图，犹如一株倒长的树，该图像就称 为合成树。 合成树的树根即为目标分子(TM)；每一条枝干的末梢即 为每一条逆合成路线的起始原料。

TREES ­ TREES Joyce Kilmer I think that I shall never see A poem lovely as a tree A tree whose hungry mouth is pressed Against the earth's sweet flowing breast; A tree that looks at God all day And lifts her leafy arms to pray, A tree that may in summer wear A nest of robins in her hair Upon whose blossom snow has lain; Who intimately lives with rain. Poems were made by fools like me But only God can make a tree.

(2) 合成路线评价的由来 所有可能的合成路线总数， 可用各种不同的合成子的 排列组合总和来表示。如 一个有b个化学键的靶分 子，其中λ个化学键被逆 向切断后划分为若干个合 成子，那么，不同性质的、 不同数目的化学键被逆向 切断的所有结果之总和， 在数值上非常庞大。 例 21个碳原子 可能合成路线的总和

Safety ，Efficiency，Convenient，Advanced 2．合成路线评价标准 在实验室制备或工业规模的生产中，一条能以最少的人力、物力和时间，方便而安全地制备靶分子的多步反应路线将成为理想合成路线。因此，评价合成路线的基本标准是效率和安全。 SECA* Safety ，Efficiency，Convenient，Advanced

(1) 反应步数和反应收率 ①反应效率的评价 对合成路线中反应步数(∑li)和反应总收率(∑Xli)的计算是衡 量各条合成路线效率的最直接方法。 这里的“反应步数”和“反应总收率”分别是指所有合 成子等价试剂到目标产物的步数和总收率之和。 通过简单地对∑li和∑Xli进行比较，就能粗略地分析：∑zi或 ∑li和∑Xli 值越小，表明反应步数越少，反应总收率越高， 其经济效率也越高。 其中，li为起始原料i到达靶分子所需反应步数；X为各步 反应平均收率的倒数(假设每步反应收率均为80％，则 X=1.25)。

② 原料重量之和的计算 更确切评价不同合成路线经济效率的方式是比较各合成 路线所需原料重量之和(W值)： Mi为各原料(i)的分子量. 设计过程中难预知各原料确切分子量Mi，上式Mi可改成 ni(各原料(i)中所含碳原子数)。

③ 影响反应效率的因素 为降低W值，必须通过提高会聚性、利用多重建架反应、采用自动 连贯式过程、减少官能团转化反应及相关因素等来提高反应效率。

i. 会聚性 (Convergency) “会聚性”程度是指在不同路线中合成子等价试剂装配成靶分子的 不同次序和方式。若将合成子等价试剂先分别和其他合成子等价试 剂连接成几个中间体，然后再汇总成靶分子，则这种方式称为“会 聚式合成”(Convergent synthesis)，其中又分完全会聚式和部分会聚 式两种；如果将合成子等价试剂连续地装配到中间体结构上，最终 得到靶分子，则称为“直线式合成”(Linear synthesis)。

linear synthesis versus convergent synthesis 总反应步数之和 总收率倒数之和 比较三种不同路线的∑li和∑Xli ，即可知其效率次序为： 完全会聚式路线>部分会聚式路线>直线式路线。

雌酮(Estrone)的逆合成分析 以合成设计来看，靶分子中五个化学键如下图那样被切断，从而找 到四个简单的合成子等价试剂，它们均是廉价易得的原料。

雌酮的工业合成分析

Prephytoene的逆合成分析 设法将靶分子逆向切断成骨架相同或相似的合成子，可找到完全会 聚式的合成路线。

Prephytoene的合成分析 可应用相同的原料和反应来得到这两个合成子的母体结构，然后稍 经官能团的转化就能制得这些合成子的等价试剂(5)和(6)，再将它们 装配成靶分子(4)。整个合成路线是完全会聚式的。

ii．多重建架反应(Multiple construction) 在一次反应过程中同时建立几个碳-碳化学键的合成反应，十分经济。

MS：用于合成Johnson甾体合成法 利用含氧基团电性效应引发的仿生烯烃-多重环合反应， 可在此反应中同时建立三个碳-碳键和三个脂环。 模拟了由角鲨烯合成胆固醇等甾体类结构的反应。 模拟角鲨烯合成甾体及胆固醇等的反应。

MS: 用于合成对称性靶分子 鲨烯(Squalene，7)可由对称丁二醛经双重格氏反应、Claisen重排和 亚甲基化反应而方便制得。 提高合成效率 原酸酯

iii.自动连贯式过程 (Self-consistent sequence) 当原料分子含有靶分子所有官能团，或预先通过官能团转化反应 引入建架反应所需官能团，使在第一次反应后变化了的或余下的 官能团又是第二次建架反应所需，这样依次推向反应终点，最后 一个建架反应后余下的官能团恰恰是靶分子所需官能团的方式。 作用：有效利用官能团在建架反应中的作用，避免不必要的官能 团转化反应，故而很经济。 自动连贯式过程能有效降低W值和提高合成效率。 A cascade reaction, also known as a domino reaction or tandem reaction, is a chemical process that comprises at least two consecutive reactions such that each subsequent reaction occurs only in virtue of the chemical functionality formed in the previous step.[1] 后续反应的发生得益于前面步骤所形成的化学官能团！ Tietze, L. F.; Beifuss, U. Angew. Chemie Int. Ed. 1993, 32, 131–163.

自动连贯 (Self-consistent sequence) A cascade reaction, also known as a domino reaction or tandem reaction, is a chemical process that comprises at least two consecutive reactions such that each subsequent reaction occurs only in virtue of the chemical functionality formed in the previous step.[1] 后续反应的发生得益于前面步骤所形成的化学官能团！ Tietze, L. F.; Beifuss, U. Angew. Chemie Int. Ed. 1993, 32, 131–163.

多组分Domino反应 多组分Domino反应(Multi-component Domino reaction)是近年发展起 来的应用于复杂生物碱的合成策略，属于实际上有意义的自动连贯 式反应。如: 首先由一分子醛和一分子1,3-二羰基化合物的Aldol缩合反应得到具 有(杂)二烯结构的活性中间体，它与反应液中的亲二烯化合物(二取 代乙烯醚)立即发生杂-双烯加成(hetero-Diels-Alder)环合反应，经溶 剂化后得2-吡喃酮化合物。 One-pot reaction 亲二烯体 2-吡喃酮化合物 (杂)二烯结构

Domino,Tandem,Cascade reaction - 2016

Why Tandem Reactions? Practical Considerations Academic Considerations Reduction of waste; Avoids isolation of intermediates; Reduces labor, time to effect given transformation. Academic Considerations Builds a large degree of complexity in one transformation； Novel avenues of research； New reaction development 串联反应在不对称合成及杂环化合物的合成中, 与传统方法比较, 反应条件温和, 无分离中间体, 简化了操作, 产率高, 而且可以得到用一般方法难以得到的多手性光学物质和杂环体系, 特别是用于建构天然产物分子中间体, 具有独到的优点。

Domino Aldol-​hetero-​Diels-​Alder (DAHDA) DAHDA synthesis of some new tricyclic pyrano [3,​4-​c] chromene derivatives has been achieved successfully after assembling a variety of acyclic or cyclic mono ketones with prenyl-​ether-​tethered aldehydes in the presence of 1,​8-​diazabicyclo [5.4.0] undec-​7-​ene (DBU) in glycerol. Parmar, B. D.; Sutariya, T. R.; Brahmbhatt, G. C.; Parmar, N. J.; Kant, R.; Gupta, V. K., A base−catalyzed, domino aldol/hetero-Diels-Alder synthesis of tricyclic pyrano[3,4-c]chromenes in glycerol. The Journal of organic chemistry 2016.

Synthesis of S-​(-​)​-​5,​6-​dihydrocanthin-​4-​ones An enantioselective synthesis of S-​(-​)​-​5,​6-​dihydrocanthin-​4-​ones via a triple cooperative catalysis-​mediated domino reaction having a broad substrate scope is reported. The reaction between substituted 1-​formyl-​9H-​beta-​carbolines and terminal alkynes in the presence of catalytic amts. of Jorgensen-​Hayashi catalyst, copper iodide and Hunig's base proceeded via a multi-​cascade route affording the title compds. in good yields and excellent ee with interesting mechanistic features. Addnl., 5,​6-​dihydrocanthin-​4-​ones are demonstrated to be a versatile precursor to different fused-​beta-​carboline derivs. via simple synthetic transformations. Dighe, S. U.; Mahar, R.; K. Shukla, S.; Kant, R.; Srivastava, K.; Batra, S., Synthesis of S-(-)-5,6-Dihydrocanthin-4-ones via Triple Cooperative Catalysis-mediated Domino reaction. The Journal of organic chemistry 2016. Antiplasmodial

Tandem Reactions: 甾体合成 Johnson, W.S. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1976, 15, 9. Fish, P.V.; Johnson, W.S. J. Org. Chem. 1994, 59, 2324.

iv. 减少官能团转化

(a) 尽早地完成必要的官能团转化反应 此法可把官能团转化对效率的损害降低到最小程度。 1. 从早期的中间体下手 1. 从早期的中间体下手 为此，可考虑在将原料和其他试剂装配成更大分子的中 间体之前，进行必要的官能团转化反应， 2. 不对称合成越早越好 尽早对尽可能小的手性中间体进行光学分析，以有利于 提高不对称合成的效率。

(b) 合理应用保护基 1. 善用保护基 在有机反应中应用保护基会影响合成效率，因为它常需 要增加二次官能团转化操作(保护和脱保护)。因此，保护 基化学虽然有效，但也带来弊端。 2. 巧用脱保护 如果在达到化学选择的基础上尽可能不应用保护基，或 能使所引入的保护基在以后反应中自动除去而不需要附 加的脱保护基的操作，则亦能提高合成的效率。

v. 其它因素

(2) 原子经济性 (原子利用率, Atom economy) AE: 指在生成新物质的化学过程中充分利用每个原料的 所有原子，实现“零排放”。 在设计选择合成路线时，应尽量考虑将原料有效利用， 减少有害物质产生，既充分利用资源，又不产生污染。 如在反应式A+B—C+D中，如果C是预计目标产物，而D为 副产物，若通过改变反应条件使D生成量为零，则反应变 成A+B—C，那么该反应的原子经济性最佳，即原子利用 率为100％。 The classic evaluation of the effectiveness and efficiency of a synthesis is “Yield”. This “Yield” totally ignores the use or generation of any undesirable products that are an intrinsic part of the synthesis. It is better to use atom economy to evaluate synthesis ways. 近年来，开发原子经济性反应已成为绿色化学研究的热点之一。

原子经济性化学反应 在各种类型的有机化学反应中，有许多反应具有这样的 特征，如Diels-Alder反应、催化氢化反应等，在设计和选 择反应路线时可考虑多采用这些反应类型。 Synthetic Methods Should Be Designed To Maximise The Incorporation Of All Materials Used In The Process Into The Final Product。 Atom utilization: quantify the waste (by-products) formed when a certain amount of target product was manufactured in a chemical reaction. The two main characteristics of chemical reaction with 100% atom utilization: 1. The reactants could be fully utilized, and the resource could be most possibly used economically 2. The waste could be minimized

咔唑类生物碱Eustifolines的制备 采用Diels-Alder反应制备生物碱Eustifolines。 Diels-Alder 咔唑类生物碱

Diels-Alder reaction and its application 产品特征：环己烯对面一侧带有吸电子基团

Diels-Alder reaction

Diels-Alder reaction

Atom economy of chemical reaction ATOM ECONOMY Barry Trost, Stanford University “Because an Atom is a Terrible Thing to Waste” How many of the atoms of the reactants end up in the final product and how many end up in by-products or waste? Infusing green chemistry into organic. Atom economy of chemical reaction 1. The ratio of atoms appeared in the target molecules to all the atoms of the reactants 2. The reaction with 100% atom utilization is ideal atom economical reaction. The percentage atom economy can be calculated as 100 times the relative molecular mass (RMM) of all atoms used to make wanted product divided by the RMM of all reactants. P: product, U: unwanted materials its atom economy will be less than 100%.

Measures of Synthetic Efficiency for Chemical Reactions Reaction Yield effective measure of the efficiency of a particular reaction Reaction Selectivity Atom Economy good measure for comparing efficiencies between different reactions * B M Trost Science 1991, 254, 1471 97

Maleic Anhydride - A Lesson in Atom Economy V 2 O 5 + 4 . 5 O 2 O + 2 C O 2 + 2 H 2 O O m a l e i c a n h y d r i d e O V 2 O 5 + 3 O 2 O + 3 H 2 O O O V 2 O 5 + 3 . 5 O 2 O + 4 H 2 O O 98

History of Maleic Anhydride Production Pre 1960 - very high value speciality, little competition Benzene oxidation 1962 - more widely used, more competition Denka introduce butene oxidation process Late 1960’s - butene prices rise Denka plant converted to benzene 1970’s - oil crisis benzene prices rise Monsanto build butane oxidation plant - Denka convert to butane Early 1980’s - no remaining benzene oxidn. plants in US 1990’s - environmental concern - UCB & BASF isolating MA co-produced in PA process 99

Atom economy for maleic anhydride production routes 100

Atom Efficiencies - looking at individual atoms Sometimes useful to look at individual atom economies, e.g. C or S Production of benign material such as water distorts overall A.E. Calculated as simple % of specific No of atoms in product divided by No of atoms in starting material. Selectivities Practical atom economies Benzene route: around 65% 28.7% Butene route: approximately 55% 35.6% 101

Inherent Atom Economy 102

Rearrangement Reactions Many rearrangements (e.g. Claisen) occur on heating Claisen rearrangement - 100% AE What factors influence rate of such reactions? 103

Rearrangement Reactions Many rearrangements rely on acids to ‘catalyse’ reactions - in some cases these are used in very high volumes - ancillary reagents rather than catalysts. Fries rearrangement Solution: the photo Fries rearrangement. UV light is used to generate RCOO· radicals.

Rearrangement Reactions Beckmann rearrangement Commercially used for converting cyclohexanone oxime into caprolactam; 20% oleum is the usual catalyst. Certain zeolites, notably [B]-MFI, have been shown to give excellent yields (up to 94% in fluidized-bed reactors), and good stability and ease of regeneration. 105

Addition Reactions Examples 106

Electrophilic addition and Markovnikov’s rule Addition Reactions Addition of a regent to an unsaturated group. An electrophilic addition: the addition is initiated by attack of the π-electrons in an unsaturated bond on an electrophile to form a carbocation, a very common class of reactions for alkenes. The reaction is governed by Markovnikov's rule: the most stable carbocation will be formed (Scheme 3.6). Electrophilic addition and Markovnikov’s rule

Addition Reactions The Michael reaction: addition to carbon-carbon double bonds containing an electron-withdrawing group is catalysed by base. Heterogeneous bases: alumina, KF on alumina and phenolates supported on silica. Michael addition reaction

Diels Alder Reactions Excellent way of forming 2 C-C bonds simultaneously a cycloaddition reaction between a conjugated diene and alkene (dienophile). Concerted mechanism hence highly regio- and stereoselective Unsubstituted alkenes are relatively poor dienophiles and dienes, dienophiles having electron-withdrawing groups, and dienes having electron-donating groups, are considerably more reactive. Some D-A reactions can be carried out in water or ionic liquids, which may also act as catalyst. 109

Manufacture of Aldrin via Diels-Alder reactions An atom economic route to the insecticide aldrin was developed some fifty years ago. This very potent insecticide was later banned in most countries owing to its toxicity to wild life. This example illustrates the need to look at the whole product lifecycle, not just the synthetic route. Manufacture of Aldrin via Diels-Alder reactions

The BAD…. Atom Un-economic Reactions The Good Consider using ‘good’ AE reactions in all stages of experimental design Yield × AE is vitally important 100 × 35 <<< 90 × 85 The BAD…. Atom Un-economic Reactions 111

Substitution Reactions A—B + C—D → A—C + B—D Substitution reactions produce at least two products, one of which is commonly not wanted. Most substitutions have lower atom economies and produce more hazardous and a greater variety of by-products. SN1 reaction: 2-Chloro-methyl propane by SNI substitution

Substitution Reactions An atom un-economic substitution For many years phenol was made on a large industrial scale from the substitution reaction of benzene sulfonic acid with sodium hydroxide, which has now been replaced by the much more atom economic cumene route.

Phenol-cumene route

Elimination Reactions Elimination reactions involve loss of two substituents from adjacent atoms; as a result unsaturation is introduced. E2 elimination: Base catalysed elimination from 2-bromopropene

Elimination Reactions The Hofmann elimination Hofmann elimination Internal Hofmann elimination

Wittig Reactions Versatile method of preparing alkenes with double bond unambiguously placed- gives high yields and takes place under mild conditions. Used for manufacture of vitamins and pharmaceuticals. Expensive because of poor atom economy due to production of triphenylphosphine oxide (MWt 278). 117

Wittig Reactions Wittig reaction

Atom Economy - Solutions Whenever possible consider using atom economic reactions. Also consider usual reaction parameters such as yield, reaction conditions, number of steps ease of separation, nature of by-products, solvents etc. If reactions with poor atom economy need to be used try to minimise effects by, for example careful choice of catalyst, in-process reuse or recycle, ensuring by-products are benign. Increase the conversion of the reactants and the selectivity of the products as thoroughly as possible Atom economy is necessary for a reaction to not produce waste, but it is not enough. Low equilibrium conversion Parallel reactions 119

AE例1：环氧丙烷的合成 环氧丙烷是生产聚氨酯塑料的重要原料， 传统方法： 主要采用二步反应的氯醇法，不仅使用可能带来危险的 氯气，而且还产生大量污染环境的含氯化钙废水， 改进方法： 国内外均在开发催化氧化丙烯制环氧丙烷的原子经济反 应新方法。

AE例2：环己酮肟的合成 再如，EniChem公司采用钛硅分子筛催化剂，将环己酮、 氨、过氧化氢反应，可直接合成环己酮肟。 对于已在工业上应用的原子经济反应， 也还需要从环境保护和技术经济等方面继续研究和改进。

AE例3： BCH公司布洛芬合成新工艺(1997) 实现反应高原子经济性，就要通过开发新反应途径、用 催化反应代替化学计量反应等手段。 传统工艺 包括6步化学计量反应，原子的有效利用率低于40%， 新工艺 采用3步催化反应，原子有效利用率达80%， 如果再考虑副产物乙酸的回收利用，则原子利用率达到 99%。 布洛芬是一种广泛使用的非类甾体抗炎药物，镇静、止痛

(3) 原料和试剂 基本要求: 利用率高、价廉和易得。 基本要求: 利用率高、价廉和易得。 利用率: 是指包括骨架和官能团的利用程度，它取决于 原料和试剂的结构、性质以及所进行的反应。 为此，必须对不同合成路线所需的原料和试剂作全面了 解，包括性质、类似反应的收率、操作的难易程度以及 市场来源和价格等，然后找出合适的原料和试剂。

i．脂肪族直链化合物 一般广泛使用的是那些含1～6个碳原子、带一个官能团的化合物，如醇、卤化物、醛、酮或羧酸衍生物。 ii．脂环化合物 因来源不易，一般很少被利用，如有可能，常是带一个官能团的五元或六元环化合物。 iii．芳环化合物 广泛使用的是带一个或两个官能团的苯环及其衍生物，以及有时接一个含1～4个碳原子并带一个官能团的边链的芳烃。 iv．某些易得的天然产物(如糖、氨基酸和萜类) 常作为合成复杂天然产物的光学活性、手性原料。

(4) 操作及安全 合成设计的成功与否，最终必须接受实际合成工作的验证，其中反 应操作的难易、安全和污染程度都是必须考虑的。对于实验室或工 厂的合成工作来说，操作上要求有所不同，有时操作上的因素成为 决定合成路线的主要因素。例如PGF2a的中间体(8)的制备，开始实 验室方法采用了臭氧、铬酸将双键断裂氧化成二甲酸，然后和甲基 锂加成的两步反应得到中间体(8)。而在工业生产上，因无法大规模 地使用臭氧和有机锂化合物，于是改用了高锰酸氧化，高碘酸氧化 断裂、格氏反应和铬酸氧化等四步反应。

除反应本身副反应少，还要让反应尽可能进行完全！ 尽可能挑选副反应较少的合成方法 理论： 主反应产物在总产物中含70％以上时，产物分离较容易。 若副反应产物过多，会给后处理带来许多麻烦，常需使 用色谱等分离方法，增加了操作环节，给工业生产带来 提高成本等不利因素。 挑选副反应较少的合成方法，有利于简化反应操作。 实际经验： 除反应本身副反应少，还要让反应尽可能进行完全！

提高实际工作效率的重要因素 选择反应： 条件温和的合成反应； 化学污染少的反应； 操作安全的合成反应； 选择原料及试剂： 对于原料、试剂和中间体 来说，亦应选择那些： 在保存、转移和使用过程 中较为安全的物质。 (如毒性、化学稳定性、 易燃或易爆等性质)化学 物质。

二、文献方法的应用及发展 站在巨人肩膀上， 厚积而薄发。 If I have been able to see further, I know not what I appear to the world, but to myself I seem to have been only like a boy playing on the sea-shore, and diverting myself in now and then finding a smoother pebble or a prettier shell, whilest the great ocean of truth lay all undiscovered before me. If I have been able to see further, it was only because I stood on the shoulders of giants.

1.文献方法的应用 Name Reactions 对于简单分子或某些已知结构的衍生物的合成设计来说， 常通过查阅有关专著、综述或化学文摘，可找到若干模 拟方法。 在实践比较后选用一条实用的路线；必要时还可以对其 中某些反应条件作改进，以简化操作或提高收率等。 这种方法是经典合成方法的继续，其中对选定合成路线 起主导作用的是化学文献介绍的已知方法和理论。 用人名反应可合成许多化合物，对于一些杂环化合物的 合成，可用熟知人名反应得到杂环母体结构，如: Name Reactions

Named reactions forming heterocycles Brief description Heterocycle Bartoli indole synthesis Formation of 7-substituted indoles from ortho-substituted nitro- or nitrosoarenes. indoles Biginelli reaction One-pot three component formation of 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones from aromatic aldehydes, keto esters and urea. dihydropyrimi dinones Bischler-Napieralski isoquinoline synthesis Preparation of from acylated phenylethylamines. isoquinolines Ciamician-Dennstedt Rearrangement Synthesis of 3-halopyridines from pyrroles and 2-haloquinolines from indoles. 3- halopyridines Combes quinoline synthesis Preparation of quinolines from aryl amines and 1,3-diketones. quinolines Dimroth rearrangement Isomerization of heterocycles in which endocyclic or oxocyclic heteroatoms and their attached substituents are translocated via a ring-opening-ring- closure sequence. N-heterocycle 5~6 member ring

Named reactions forming heterocycles Brief description Heterocycle Feist-Bénary furan synthesis Synthesis of furans from α-keto esters and α -halogenated carbonyl compounds under basic conditions. furans Fischer indole synthesis Preparation of indoles from arylhydrazones of ketones and aldehydes in the presence of protic or Lewis acid catalyst. indoles Hantzsch dihydropyridine synthesis Preparation of dihydropyridines from 1,3- diketones, aldehydes and ammonia. dihydropyridi nes Heine reaction Intramolecular ring expansion of substituted Nacylazirdines to the corresponding substituted oxazolines. oxazolines Hetero Diels-Alder reaction The [4+2] cyclization of a diene or heterodiene and a dienophile or heterodienophile. heterohexane

Named reactions forming heterocycles Brief description Heterocycle Hofmann-Lӧffler- Freytag reaction Formation of cyclic amines from N- halogenated amines via an intramolecular 1,5-hydrogen atom transfer to a nitrogen radical. cyclic amines Knorr pyrrole synthesis Condensation of an á-amino ketone or an α-amino-α-ketoester with an active methylene compound to afford substituted pyrroles. pyrroles Krӧhnke pyridine synthesis Condensation of an unsaturated ketone with an α-haloketone to give highly substituted pyridines. pyridines Larock indole synthesis Preparation of 2,3-disubstituted indoles from orthoiodoanilinesand disubstituted alkynes. 2,3- disubstituted indoles Madelung indole synthesis The intramolecular cyclization of N- acylated-orthoalkylanilines to afford 2,3- disubstituted indoles. indole

Named reactions forming heterocycles Brief description Heterocycle Paal-Knorr furan synthesis Dehydration of 1,4-diketones to the corresponding substituted furans. furans Paal-Knorr pyrrole synthesis Condensation of primary amines with 1,4- dicarbonyl compounds to form substituted pyrroles. pyrroles Paterno-Büchi reaction Formation of oxetanes by the photocycloaddition of alkenes and carbonyl compounds. oxetanes Pictet-Spengler tetrahydroisoquinoline synthesis Condensation of a α-arylethylamine with carbonyl compounds to form tetrahydroisoquinolines. tetrahydroiso quinolines Pomeranz-Fritsch reaction The acid catalyzed cyclization of benzalaminoacetals to form isoquinolines. isoquinolines Skraup and Doebner- Miller quinoline synthesis Condensation of enones with substituted anilines to afford isoquinolines. von Pechman reaction Condensation of phenols with α-keto esters to give substituted coumarins. coumarins

①喹啉环的合成 喜树碱(Camptothecin)的中间体(9)中的喹啉环可通过Friedlander反应 建立骨架，可不经纯化直接酯化、脱羧后得到。

Friedlander反应

Bischler-Napieraiski ②具有生理活性的 β-咔啉衍生物的合成 1-芳(杂)基取代-β-咔啉 色胺 Bischler-Napieraiski 双-β-咔啉化合物

Pictet-Spengler环合反应 Condensation of a β-arylethylamine with carbonyl compounds to form tetrahydroisoquinolines.

Bischler-Napieraiski 环合反应 An intramolecular electrophilic aromatic substitution reaction that allows for the cyclization of β-arylethylamides or β- arylethylcarbamates. The reaction is most notably used in the synthesis of dihydroisoquinolines, which can be subsequently dehydrated to isoquinolines. 1893

Alternative reagents and effecting factors EDG: activate EWG: inactivate

Mechanism

A mechanism involving an imine-ester intermediate

Examples of Bischler-Napieraiski

2.文献方法的发展 还有一些在研究中发现的新试剂和新方法，最初并不是具有通用性的标准 合成法，但和其他方法相比，它们具有独特的优点，从而引起了广泛重视， 并在实践中不断改进和完善，逐渐成为某些结构化合物的制备通法。 自1971年发展起来的、由烷基芳基酮的1,2-芳基迁移反应来合成α-芳基脂肪 酸类型非甾体消炎药(11)的路线就是一个例子。其中以下改进方法，以芳香 烷基酮经卤代、羰基保护(缩酮化)、重排和酯水解反应得到α-芳基脂肪酸， 由于该方法具有原料价廉易得、路线简短和收率高等优点，故在工业生产 上有相当发展前途。

3.文献方法的积累 不断积累文献资料及尽快对其中有用的信息进行分析、 归类和存储，是正确应用文献方法的重要环节。最初通 过人工将信息摘录到卡片上进行分类保存，现在大多数 化学期刊(包括电子版)也提供已摘录好的卡片供读者检索。 利用电子计算机存储、检索和查阅有机合成信息已日益 普及。 一方面，长期从事某领域有机合成工作的专门实验室可 把涉及本学科课题的合成信息，通过专门软件存储到电 脑中，这样，任何人在需要合成某些类似物时都可以迅 速正确地加以利用来进行合成设计。 另一方面，利用和化学文献中心相连的计算机终端，或 通过个人计算机上网连接到不同化学数据库(如Scifinder、 Beilstein等)，在极短时间内查阅到某一确定主题或化合 物合成方面的所有文献摘要，并检索到文献全文。

Review: Definitions Retrosynthetic tree A directed acyclic graph of several (or all) possible retrosyntheses of a single target. Synthon An idealized molecular fragment. A synthon and the corresponding commercially available synthetic equivalent are shown below. Transform The reverse of a synthetic reaction; the formation of starting materials from a single product.

Review and Prospect The application of transformations to retrosynthetic analysis can lead to powerful reductions in molecular complexity. Unfortunately, powerful transform-based retrons are rarely present in complex molecules, and additional synthetic steps are often needed to establish their presence. Topological strategies The identification one or more key bond disconnections may lead to the identification of key substructures or difficult to identify rearrangement transformations. Disconnections that preserve ring structures are encouraged. Disconnections that create rings larger than 7 members are discouraged. Functional group strategies Manipulation of functional groups can lead to significant reductions in molecular complexity. Stereochemical strategies Numerous chemical targets have distinct stereochemical demands. Stereochemical transformations (such as the Claisen rearrangement and Mitsunobu reaction) can remove or transfer the desired chirality thus simplifying the target. Structure-goal strategies Directing a synthesis toward a desirable intermediate can greatly narrow the focus of an analysis. This allows bidirectional search techniques. Transform-based strategies

三、合成策略 为实现合成的目的，因出发点或条件之异而产生的不同合成策略， 常在不同的合成设计方法(如逆合成分析法、仿生合成法等)中得到综 合利用。 具体问题可具体分析 相异问题背后的共性

1.由原料而定的策略 在合成化学药物的衍生物及由天然产物作原料进行半合成时，常用 这种策略。 如Tabersonine(12)和Vincadifformine(13)为易得天然吲哚生物碱，由 于没有药用价值，许多工厂和实验室围绕着其化学转化进行研究， 最后，由(12)还原成(13)，再经氧化、还原和重排来制备脑血管药物 长春胺(Vincamine，14)的仿生半合成方法，也由此而得到发展。

2.由化学反应而定的策略 偶尔发现某个反应能生成一个特殊结构分子，且这个分 子和人们感兴趣的目标分子十分相似，常用这个反应作 为合成策略设计合成靶分子。 如α-芳基脂肪羧酸(11)的制备。

2.由化学反应而定的策略： Biomimetic synthesis 在天然产物生物合成理论的指导下，设计某些化学反应或试剂进行 天然产物的仿生合成，亦属于这种策略。 如模仿四氢叶酸在生物体内单碳转移机理，多取代咪唑烷(15)可作为 单碳转移试剂，成功将1,3-咪唑烷-2位碳原子及取代基R转移到β-咔 啉的1位上，用于合成某些吲哚生物碱。 Biomimetic synthesis

3.由靶分子或结构多样性而定的策略

Diversity-oriented synthesis

第三节 逆合成分析法 逆合成分析(Retro-synthetic analysis)，也称为反合成分析 (Antithesis)，即由靶分子出发，用逆向切断、连接、重 排和官能团互换、添加、除去等方法，将其变换成若干 中间产物或原料，然后重复上述分析，直到中间体变换 成所有价廉易得的合成子等价试剂为止。但对于实施一 个真正有实际意义的药物或天然产物合成设计而言，还 需要包括以下两方面内容： ① 评价和选择：对上述分析推断而得出的若干可能的合 成路线，从原料到靶分子的方向，全面审查每步反应的 可行性和选择性等，在比较基础上选定少数被认为最好 的合成方法及路线； ② 确立和采用：在具体实验过程中验证并不断完善所设 计的各步反应条件、操作、选择性与收率等，最后确立 一条较为理想的、切合实际需要的合成路线。

一、单官能团和双官能团化合物的变换 1．单官能团化合物：在具有单个杂原子官能团的靶分子的变换中， 首先考虑对官能团附近的碳-碳键进行切断。

(1) α-切断(跨距为2) ① 特点: (d1+Ra)和(a1+Ra)合成子配对。 正向反应：有机金属化合物的α-羟烷基化、酰化、羧化等。 ② 应用: 靶分子用α-切断，经Ad(逆-羧化)可变换成有机金属化合物(Rd-合 成子)和CO2或碳酸乙酯(a1-合成子)。 对于不同有机金属化合物的羧化来说，虽然有机锂试剂一般比格氏试剂活泼，但前者反应条件要求严格，故在实际工作中常将卤代烃(17)先转化成格氏试剂，然后在冷却下通入CO2进行反应。 2-乙基戊酸

(2) β-切断(跨距为3) ①特点 (d2+Ra) 合成子配对。 正向反应：羰基化合物的α-烃化等。 ②应用 由于上述(17)为不易得到的仲卤代烃，故仍需继续进行变换。 首先经FGI而得变换靶分子(18)，然后用β-切断而得不同碳原子数的 格氏试剂和醛，这是单羟基化合物的最常见变换方式之一。 不易得的仲卤代烃

(2) β-切断(跨距为3) 也以(16)为例，(16)或其变换靶分子(酯或腈)经β-切断，可变换成羧 酸(或酯、腈)(d1合成子)和伯卤代烃(Ra-合成子)，它们均是易得的原 料。 对于羧酸的α-烃化来说，需用2mol LDA使其在THF和HMPT中形成羧酸二锂盐， 再与卤代烃于低温下进行反应； 而羧酸酯的α-烃化，只需1mol LDA，在相似条件下和卤代烃进行反应。

LDA and Grignard reagent！ 上述α-或β-切断的总结 2-乙基戊酸(16)的上述α-或β-切断，其正向反应都有一个 明显的局限性，即必须采用有机金属化合物和易燃的非 质子溶剂以及严格的反应条件。 LDA and Grignard reagent！ 欲进先退；迂回前进

(3) 逆向添加后β-切断 ① 特点 ：先逆向添加(FGA)以活化d2合成子，再(d2+Ra)合成子配对。 正向反应：二羰基化合物的α-烃化和脱羧(酯)基反应。 ② 应用：若在其变换靶分子(其羧酸酯)的α-碳原子上逆向添加(FGA) 一个烷氧羰基后进行β-切断，则可变换成丙二酸酯(d2-合成子等价试 剂)和两个伯卤代烃(Ra-合成子等价试剂)。 由于丙二酸酯亚甲基上的氢原子比单羧酸或酯的α-位氢原子的活性大，故其C-烃化不需用LDA等强碱，一般可在醇钠的乙醇溶液中先后和两个不同的卤代烃一起加热反应，即可制得二烃基取代的丙二酸酯。该酯易被水解和脱羧，生成单羧酸；也可用NaCN／DMSO、NaCl／湿DMSO、Me3Si等法直接脱去一个烷氧羰基而生成单羧酸酯，而后水解成羧酸。 因此，对于1-烷基羧酸而言，从原料和反应条件来看，最后一个合成路线在工业制备方面具有较大实用性。 另外，欲进先退的原则还表现在提高反应产物的选择性方面的优势！

提高反应产物选择性 β-切断 逆向添加后β-切断的路线：

1 Disconnection of mono functional group 1. Simple Alcohol 选择最稳定的负离子处切断

负离子等价物

有了两个好的切断标准：1)合理 ; 2)简单

带有两个相同取代基的叔醇 = 酯 + 2 Grignard

带有两个苯基的叔醇=酯+2苯基格氏试剂 Retro DA

NaBH4 只能还原醛，酮。不能还原酯 LiAlH4 能还原所有羰基化合物

2 Derivatives of alcohol 涉及H-还原时，实际是FGI 遇到上述结构，采用FGI到醇是一种好的思路

3.Disconnection of simple alkene Addition of H2O

切断：1)合理。2)简单。3)原料易得

4. Disconnection of aromatic ketone 将醇切断成羰基化合物和Grignard试剂----第一种主要切割 将烯键切断成羰基化合物和Wittig试剂----第二种主要切断 将芳香环上脂肪侧链切断---第三种主要切断

5.Controlling Protection !

Activation Enhancing selectivity

真麻烦！

6.Disconnection of simple ketone Retrosynthesis analysis

7.Disconnection of acid and amide Retrosynthesis analysis

Synthesis of target molecule: amide

8.Long chain alkane Hydrogenation is one of may methods 寻找结构的交叉点

Review：单官能团化合物的切断

2. 1,2-双官能团化合物 (1) 特点 1,2-双官能团(跨距为2)化合物的最重要变换方式是将接 有官能团的两个碳原子之间的化学键进行逆向切断，得 到(a1+d1)或(r+r)合成子配对。 正向反应为： 1. 羰基化合物的亲核加成、亚甲基化、 2. Benzoin缩合或还原偶联(如Pinacol合成、Acyloin缩合) 3. 芳烃的酰化、α-羟(卤或氨)甲基化等。

(2) 应用 以下两种不同变换方式中，Eb、Fc、Ea、Fb为1,2-双官能 团的切断，而Ca为单官能团类型的β-切断。正向反应均 是工业制备方法。 Span=2 Span=2 布洛芬(Ibuprofen) NSAID Span=2 Span=3

2. 1,3-双官能团化合物 (跨距为3) (1) 特点: 最常见变换方式是羰基化合物α-碳原子上的羟烷基化(Aldol缩合)(Cb)、 酰化(Cc)或羧化(Cd)的逆向过程，均得到(d2+a1)合成子配对。 (2) 应用: Aldol缩合 α-羟甲基取代戊醛 两个醛

2,4-二酮化合物(跨距为3) 第一个变换Cc得原料长碳链酰卤和丙酮，由于长碳链酰卤来之不易， 当丙酮与其反应时，很可能发生羰基两边都酰化的副反应；而改用 单官能团类型的β-切断(Ca)，得到的原料是容易得到的溴丁烷和乙酰 丙酮，另外采用2mol碱使乙酰丙酮生成双负离子，使C5比C3更具有 亲核性，反应可选择性地在末端甲基上烃化。所以，第二个逆合成 分析Ca比第一个Cc更合理。 Span=3 长碳链酰卤 丙酮 2,4-二酮化合物 Span=3 溴丁烷 乙酰丙酮 更合理 单官能团β-切断(Ca)(逆-羰基α-碳烃化)更实际有效

2,4-Nonanedione Organic Syntheses, Coll. Vol. 5, p.848 (1973); Vol. 47, p.92 (1967).

S: 1,3-oxidized skeleton 3-Hydroxycarbonyls

3-Hydroxycarbonyls

2,3-Unsaturated carbonyl compound

1,3-Dicarbonyl compound

Stable anion work

4．1,4-双官能团化合物 (1)特点 1，4-双官能团(跨距为4)化合物不同于上述各类型化合物，除采用逆 向Mi。hael加成(Ee)变换外，一般经官能团之间碳一碳键的逆向切断， 均得到不同类型的极性反转合成子(d1、d3或a2等)。其基本变换方式 有以下三种：

(2) 应用 以医药产品、食品和13用化学品的重要原材料(z)-茉莉酮(21)为例， 其α,β-不饱和环戊酮经Cb逆-开环后的1,4-二羰基化合物(22)是全合成 的关键前体，以下重点介绍其变换和正向反应。

①(a2+d2)合成子配对的变换 (22)经FGA和逆-C-酰化变换后可得α-卤代丙酮(作为极性反转的a2-合 成子)以及α-酮酯(23)(作为正常极性的d2-合成子)。由于(23)易由天然 叶醇(25)转化成的酰氯(24)和乙酰乙酸乙酯进行反应而得，且各步反 应均不需采用特殊条件或试剂，故这条路线已成为工业制备(Z)-茉莉 酮(21)的经典方法。

②(a1+d3)合成子配对的变换 (22)的第二种变换方式，可得p硝基缩酮(27)(作为极性反转的d3-合成 子)以及醛(26)(作为典型的a1-合成子)，其正向反应(缩合和氧化)均在 十分温和的条件下进行。由于该路线采用了易得的叶醇(25)和乙烯基 甲基酮作为起始原料，而且各步反应收率良好、中间体分离容易， 故也可能成为工业制备方法。

③(a3+d1)合成子配对的变换 (22)的第三种变换方式利用了硝基化合物(29)作为“隐蔽”酰基负离 子(d1-合成子)的等价试剂，以及乙烯基甲基酮作为a3-合成子等价试 剂，其正向反应为Michael加成。加成物(28)在用含水TiCls处理(Nef reaction)后，即可得到1,4-二酮(22)。若用Stetter缩合反应，由不饱 和醛(26)在噻唑内鎓盐(thiazolium ylide)催化下对乙烯基甲基酮进行 加成，则可直接得到(22)。这条路线具有原料易得、方法简便和收率 较好等优点，也很有发展前途。

Nef reaction

Stetter reaction Nucleophilic catalyst: thiazolium ylide.

S 1,4-Oxidized skeleton 1,4-Dicarbonyl compound

S: 1,4-Oxidized skeleton

S: 1,4-Oxidized skeleton 隐形1,4-双官能团骨架的发现

4-Hydroxy carbonyl compound

Using 1-bromide-4-ketone skeleton

5．1,5-双官能团化合物 (1) 特点 1,5-双官能团(跨距为5)化合物很容易用逆向Michael加成(Ce)进行变换，得到 (d2+a3)的合成子配对。 (2) 应用 例如靶分子(30)经两次Ce变换，找到易得的原料丁醛和丙烯酸甲酯。在此正 向反应中，为了避免醛自身发生Aldol缩合和提高醛a-碳原子的亲核活性， 须先将丁醛转化成相应的烯胺，然后在质子溶剂中与2mol丙烯酸甲酯反应。 Span=5

S 1,5-Dicarbonyl compound

Michael addition is very important in some of the long synthetic processes.

Mannich reaction & 2,3-ketenone

6．1,6-双官能团化合物 (1)特点 ① 逆向连接 对于1,6-二羰基化合物而言， 若用(d3+a3)的逆向切断方式， 则一般难以找到适宜的合成子 等价试剂及其成功的反应。 由于环己烯易氧化断裂成1,6- 二羰基化合物，故逆向连接为 此类化合物最常见的变换方式。 同样，此方式亦可用于1,5-二 羰基化合物的变换。 ② 氧化断裂反应 双键氧化断裂的最常见方法是 烯烃的臭氧化，即在甲醇或二 氯甲烷中低温通入臭氧，生成 的臭氧化物在其他氧化剂作用 下断裂成1,6-二羧酸或1,6-酮酸； 若在还原剂作用下，则断裂成 1,6-二酮(醛)或1,6-二酮(醛)酯。 对于具有多个双键的化合物来 说，臭氧断裂选择性地发生在 比较活性的、电子云密度较高 的双键上。另外，采用四氧化 钌(RuO4)和高碘酸钠混合试剂 亦可把脂环中的α,β-不饱和酮 氧化断裂成二羰基化合物。

(2) 应用 应用之一： ① 1,2-二甲酰甲基环己烷 可逆向连接成八氢萘。

应用之二：②2-甲基-5-酮基己酸 逆向连接成二甲基环戊烯。

应用之三：③4-甲基-6-羟基-3-烯己酸甲酯 4-甲基-6-羟基-3-烯己酸甲酯(31)经以下变换方式可方便地找到起始 原料——易得的对甲氧基甲苯。 4-甲基-6-羟基-3-烯己酸甲酯 NaBH4 臭氧化 Birch还原 Material：对甲氧基甲苯

S：1,6-Dicarbonyl Compound

Work

Disconnection of special bifunctional groups 1) 1,2-oxidized skeleton A) 2-hydroxy carbonyl

Benzoin reaction 苯偶姻反应

B) 1,2-Diol

Pinacol Rearrangement

二、脂环和杂环化合物的变换 1．三元脂环 (1)特点 (2)碳烯的制备方法

(3) 与羰基相连的环丙烷 ①特点 与羰基相连的环丙烷，经逆向切断，得到α,β-不饱和羰基化合物和 另一个亲核性的碳烯化合物等价试剂——硫鎓化合物

(3) 与羰基相连的环丙烷 硫鎓试剂仅对具有吸电子取代基的烯键进行加成，而无取代的或具 有给电子取代基的烯烃均不反应。另外，由于硫锚试剂中硫-碳键比 碳-碳键长，硫原子距碳负离子较远，故在加成反应中一般不存在立 体障碍，收率良好。

② 应用 天然杀虫剂除虫菊酯中菊酸(Trans-Chrysanthemic acid，32)，可用以 上两种变换方式，分别得到二烯(33)和重氮乙酸酯(34)，或用α,β-不 饱和酯(35)和亲核性砜化合物(36)作关键中间体。 菊酸

其他补充例子 Three member ring

2．四元脂环 (1) 特点：用光聚合反应逆向切断，可得两个烯烃合成子： (2) 应用： 二氢吡啶衍生物 双层船式结构靶分子 1. 逆向光 聚合变换 2. 逆向光 聚合变换 二氢吡啶衍生物 双层船式结构靶分子

其他补充例子： Four member ring

3. 六元脂环 (1) 特点 : 若环己烯双键对侧边链上有吸电子基，则直接 用逆向电环切断，得到一个二烯和另一个亲二烯试剂。 其正向反应为Diels-Alder反应，即为具有吸电子基的烯烃 和二烯的热[2+4]环加成。若二烯上具有吸电子基，加成 速率减慢，则必须提高反应温度。烯烃和二烯之间的加 成属同面／同面性质，具有高度立体选择性。若亲二烯 试剂为环内双键，则优先生成顺联构型的二稠环；如果 二烯为一个脂环化合物，则得到的主要产物为内向构型 的桥环化合物。

(2) 应用 如以下两个反应产物稠环和桥环化合物的逆向变换均为逆向电环切 断。正向合成即以2,5-二甲基苯醌和丁二烯，或甲氧基甲基取代环戊 二烯和硝基乙烯为原料的两个不同Diels-Alder反应。

4. 杂环化合物 杂环是许多化学药物、天然药物中的常见母体结构，在合成设计中 考虑的主要方法是: (1)以杂环分子作为原料 (2)杂环的合成

(1) 以杂环分子作为原料 将靶分子变换成易得的杂环分子，可省去合成杂环母核的步骤，提 高效率。具有某些取代基、含单杂原子的五元或六元杂环，如呋喃、 吡啶、噻吩、哌啶等衍生物都是很好的合成原料。

采用取代哌啶醇作为杂环原料的合成路线 如以下5-HT2A选择性配体哌啶砜化合物中的哌啶单元是由购买来的 N-取代-4-哌啶醇作为原料，经适当官能团转化后(成甲磺酸酯)直接 连到靶分子骨架上的。

(2)杂环的合成 当没有合适的杂环原料时，则考虑如何建立杂环骨架，包括C—Z键 和C—C键生成的问题。若C—C键逆向切断，可得(dn+an)合成子配对； 若C—Z键逆向切断，则得到(d0+an)合成子配对，其中d0-合成子为杂 原子及其官能团，an-合成子为碳亲电试剂。 硝苯地平(抗心绞痛药)的1,4-二氢吡啶环可巧妙通过(d0+a1)和(d2+a1) 的合成子配对方式构建，该法已成为此类药物的常用合成方法。 Hantzsch

Hantzsch dihydropyridine synthesis

S：Synthesis of Heterocycles

三、简化方法 利用靶分子的结构特点，巧妙应用变换方法，以最少的、 最有效的分析步骤，将靶分子变换成原料分子，这是简 化设计的主要目的。

1．官能团变换的应用 (1) 官能团互换(FGI) 由于羰基是建架反应中一个十分重要的官能团，且许多原料本身或 衍生物含有羰基，所以把靶分子的某些官能团变换成羰基，常可简 化合成设计。

① 羟基变换为羰基 在变换中将羰基的还原形式——羟基变换成羰基是一个最常见的方 法。 如在化合物(39)的逆合成分析中，首先将醇变换为酯，然后方便地利 用逆-羰基α-烃化变换(Ca)，将稠环简化成环己烯双酯(40)和二溴丙烷。

② 胺变换为羰基 胺类常由醛或酮的还原胺化或由酰胺、腈、硝基的还原而得，故在 胺类以及某些含氮杂环化合物的合成分析中，可将胺变换成上述前 体化合物。例如抗心律失常药物安搏律定(Apridin，41)中的叔氨基， 经碳一氮键的逆向切断，变换成原料茚酮(42)。

生物碱长春胺(14)的逆向合成分析 又如生物碱长春胺(14)中的六氢吡啶环均为环状叔胺，在变换成内酰 胺(43)后，就可方便地作C-N键的逆向切断，找到色胺和化合物(30) 作为关键中间体。 环状叔胺 内酰胺

③ 甲基酮或顺式双键变换成炔键 炔烃易在汞盐存在下水解成甲基酮，或被催化氢化还原成(Z)-烯烃， 同时炔烃可生成活性的d1,2-或a2-合成子，因此，若把甲基酮变换为 末端炔键，或把顺式双键变换成炔键，则常可简化逆合成分析。 如化合物(44)的逆向变换：

④烯键变换成羟基或其他离去基团 由于消除反应为生成烯烃的主要方法，故常将烯键变换成羟基或其 他离去基团。 如己烯雌酚(Diethylstibestrol，45)变换成(46)，然后经两次逆向切断， 就找到原料脱氧茴香偶姻(47)。

生物碱Tabersonine的逆合成分析 在羰基α-位引入苯硒基(或苯硫基)，后经氧化消除，可有效地在羰基 α,β-位引入双键，且羰基易被还原除去，故对于某些烯烃的合成设 计来说，将其转化为其羰基前体结构，可极大简化骨架建立的问题。 生物碱Tabersonine(12)先变换成相应内酰胺(48)，然后经逆向切断可 得到2-羰基色胺和化合物(30)作为关键中间体。

(2) 官能团添加(FGA)和除去(FGR) 在靶分子上添加官能团是为了找到逆向变换位置及相应合成子，但 同时应考虑到在正向反应中这些合成子必须含有这样的官能团或能 转化成这样官能团的前体基团，它们也应该在下步反应中容易除去。

① 添加羟基 羟基是羰基(a1合成子)参与建架反应后的变化形式，又易通过消除、 还原等反应除去，因此，在适当位置(如氰基、羧基的α-位；羰基、 硝基的β-位；烯基、炔基的α-位；或仲、叔碳原子上等)添加羟基， 常可简化逆合成分析。 如，在血管扩张药西替地尔(Cetiedil，49)的中间体(50)中，羧基的α- 位引入羟基后用逆向切断，可方便地找到(d1+a1)合成子等价试剂(51) 和(52)。

① 添加双键 当环己烷的一边碳链具有一个或两个吸电子基(或其前体基团)时，则 在对侧添加双键后，常可方便地进行逆Diels-Alder变换，找到相应的 二烯和亲二烯试剂。如： 对于1,5-二取代七氢茚和1,6-二取代八氢萘类稠环而言，若在适当位 置添加双键后，则可利用逆-Robinson变换，得原料1,3-环二酮和不 饱和羰基化合物。见以下‘‘寻找‘策略性’键”中的有关例子。

2．寻找特殊结构成分 若靶分子具有某些易得的原料或中间体的基本结构和官能团成分， 则可利用此特殊成分作为变换的线索，常可找到一条以相应分子骨 架为原料的合成路线。 如光学活性靶分子(53)可用此法变换成易得的天然(R)-(+)-香茅醛(54) 作为原料。

3．寻找“策略性”键 根据合成策略所考虑的关键性化学键称为“策略性”键 (“Strategic”bond)。它们在逆合成分析中又常常成为首先 切断或连接的对象。

(3)复杂稠环靶分子策略键的确定 对于复杂稠环的逆合成分析而言，应首先考虑如何最大可能地简化 环系结构。为此，环系之间的“共同原子”成为寻找“策略性”键 的线索。 如，桥烃分子(55)中有C1、C2、C6、C7四个“共同原子”，在五种 不同的逆向切断方式中．只有①和②两种切断“共同原子”之间键 的方式能得到最大简化的中间体(56)和(57)。由于(56)比(57)制备容易， 可直接采用Robinson增环策略得到，所以，2,7-(或1,6-)碳-碳键成为 “策略性”键。

逆向官能团变换和添加 关键中间体(56)经逆向官能团变换和逆向官能团添加，再经逆向切断， 最终找到以简单的2-甲基间苯二酚为原料的合成路线。

4．对称性应用 利用靶分子结构的对称性(Symmetry)，可把合成简化为多重建架反 应(如鲨烯的合成)。另外，还可以利用“潜在对称性”来简化合成设 计。 如利尿药、抗高血压药氢氯噻嗪和地衣酸(Usnic acid，58)的结构中， 表面上都没有明显对称性。

地衣酸(Usnie acid)的逆向合成分析 根据其生物合成途径推断它是由两分子的3-甲基-2,4,6-三羟基-苯乙 酮(59)的氧化偶联而成，(59)可由(60)和(61)起经缩合、水解、脱羧、 酰化而得。这样的合成路线，由于“会聚”的两个部分，包括原料、 中间体和反应都是完全相同的，故又称为“自反性”(Reflexive)合成， 是十分经济的策略。

5．重排反应的应用 在不需要特殊试剂的重排反应中，原料分子的碳架(和官能团)发生重 排而生成新化合物，但不导致碳原子的损失。从合成效率来看，重 排反应是有效而经济的建架反应。 Claisen重排具有高度区域和立体选择性，能有效地延长碳链，建立 (E)-烯键或季碳原子中心，故在天然物质合成上应用日益广泛。 鲨烯合成

化合物Kessane(62)的逆向合成分析 用Wagner-Meewein重排进行扩环或缩环，亦可作为合成稠环的重要 策略之一。如化合物Kessane(62)用逆Wagner-Meewein变换，找到十 氢萘衍生物(63)为起始原料。

四、选择性控制 对于逆合成分析来说，尤其在正向反应审查时，必须考虑选择性控 制的问题，包括：

1．化学选择性和区域选择性 在一个分子中存在多官能团时，可利用官能团转化(FGI)来临时保护 某个基团而避免不应发生的反应，提高某些反应的化学选择性；另 外，为了活化所需结构部位的化学活性或有意阻断某个结构部位的 反应性，可利用官能团添加(FGA)(活化基、阻断基)来提高某些反应 的区域选择性。

(1)利用保护基提高化学选择性 醛、酮的羰基在化学反应中是较活泼的基团，保护羰基 最常用的方法是通过它和1,2-乙二醇或2-巯基乙醇的反应， 生成相应的1,3-二氧戊环或1,3-氧硫戊环衍生物。 一般在非质子溶液中用酸催化或脱水方法使缩醛或缩酮 生成完全。利用二氧戊环交换反应，也可将小分子二氧 戊环上的乙二醇部分转移到大分子酮的羰基上，同时蒸 出低沸点的酮。以上保护基在大多数碱性和中性条件下 是稳定的，在进行有关反应后，常在丙酮或其他溶剂中 用强酸处理而脱去上述缩醛或缩酮基，其脱除难易程度 和生成情况相平行。 1,3-氧硫戊环衍生物比1,3-二氧戊环衍生物更活泼，用中 性或弱碱性的丙酮或醇溶液，即可脱保护基；若用Reney Ni，则效果更好。

双羰基选择性还原 如化合物(64)中有两个羰基，为了将环外甲基羰基转化成 甲酸酯而不影响环上羰基，先将后者转化(保护)成二氧戊 环基，这样，侧键羰基α-位可进行选择性AIdol缩合，再 氧化断裂、酯化成甲酸酯基。

2. 利用活化基提高区域选择性 对于在反应中心不同位置上存在几个相同性质的合成子的有机分子 来说，利用某些活化基可起到控制区域选择性的作用。常用的活化 基是甲酰基、乙氧羰基、硝基等吸电子基。例如在2,5-二取代环乙酮 (65)中，C2和C6均能和甲基乙烯基酮(MVK)发生Michael加成。为了 制备化合物(66)，可先在6位引入甲酰基来活化此C-H键，然后和甲基 乙烯基酮加成，用碱水解脱除甲酰基，再环合成所需的(66)。

3. 利用阻断基提高区域选择性 在某些不具有官能团的位置上可添加某些基团来阻断不需要的反应， 从而提高区域选择性，这种特殊形式的保护基又可称为阻断基。 如化合物(67)用一般方法进行羰基α-烃化，主要得到2-甲基取代产物； 若先用烷硫亚甲基(R-SCH-)阻断2位后再烃化，则可顺利地得到收率 良好的9-甲基取代化合物(68)。

2．立体选择性 在合成设计中，立体选择性控制涉及手性目标分子的合理合成设计 及其正向反应的实施，所以在逆合成设计中要充分考虑如何很好地 控制立体选择性。

(1)非对映选择性合成和对映选择性合成的概念 非对映选择性合成(diastereoselective synthesis)， 即控制生成的手性中心之间，或者(以及)它们和分子中原有手性中心 之间的相对立体化学关系，在反应后得到的非对映异构体混合物中， 某一对非对映异构体比例应该高于其他异构体。如以下Aldol反应中 threo构型的外消旋物(97％)远高于erythro构型的外消旋物。 93％

(1)非对映选择性合成和对映选择性合成的概念 对映选择性合成(enantioselective synthesis)， 指利用反应物的不对称因素，在反应中控制产物分子的绝对立体化 学关系，生成两个不等量的对映异构体。如以下对映选择性烃化反 应的主要产物为绝对构型(R)-光学活性对映体。 72％

(2)逆合成分析中的立体选择性控制 ①由非对映选择性合成发展成对 映选择性合成 在对映选择性合成中，必须使 用光学活性原料或手性催化剂 等，才能使前手性分子转化为 光学活性物质；而在非对映选 择性合成中，在非光学活性试 剂或催化剂作用下由非手性或 外消旋分子转化为外消旋产物。 但是，这两类合成方法是紧密 联系的，若在非对映选择性合 成的基础上，采用光学活性原 料、试剂或催化剂，就成为一 个很实用的对映选择性合成。 在天然产物的逆合成分析及其 全合成中，常常可以见到这样 的策略(见以下反1,3-二取代四 氢咔啉合成实例)。 ②通过反应物结构或过渡态中的 立体电子效应来控制立体选择 性 利用结构因素(原料中已存在的， 或临时添加的，或反应中形成 的结构因素)、试剂或催化剂， 或通过立体电子效应 (stereoelectronic effects；包括 官能团之间的相互作用、氢键、 金属离子螯合等)来控制或扩大 反应中不同的非对映或对映异 构体所需过渡态之间能量的差 异，就能达到“不对称诱导” 和提高立体选择性的目的(见以 下反-1,3-二取代四氢咔啉和天 然利血平合成实例)。

3．实例 (1)反-1,3-二取代四氢咔啉的逆合成分析和立体选择性控制 在合成β-四氢咔啉化合物的逆合成分析中，可有逆Pictet-Spengler反 应和Bischer-Napieraiski反应两种不同方式。一般常用Pictet-Spengler 反应，因其具有操作简便等优点，原料是易得的色胺和苯甲酸酯或 苯甲醛两个合成子(d、a)等价试剂。

苄基取代的控制因素 若色氨酸甲酯(69)和水杨醛(70)反应，只能得到顺式和反式1,3-二取代产物混合物(71)和(72)。若先在色氨酸的Nb上接上取代基苄基(73)，则可得97％收率的外消旋(rac·)反式1,3-二取代产物(74a)。同样，若用光学活性(o．p．)的Nb-苄基-色氨酸甲酯作原料，则可得光学纯的反式1,3-二取代-四氢咔啉(74b)，经氢解，可得所需的光学活性产物(75b)。 苄基取代

Mechanism 根据Pictet-Spengler反应的机理，上述立体选择性控制可能通过以下过程：在亚胺过渡态(76)中，吲哚C2可从C=N+的上方或下方向其进攻，得到(77)或(78)；但只有过渡态(77)中的甲氧羰基和苄基均处于平伏键，而在(78)中，CH2Ph处于竖键方向，且吲哚N-H和1位取代基(R)存在A(1，2)张力，它不如(77)稳定。于是，反应优先生成反式-1,3-二取代的p四氢咔啉(79)。当苄基用接触氢解除去以及3-酯基水解脱羧后，即得到消旋或光学活性的1-取代四氢咔啉衍生物。 1-取代四氢咔啉

(2) l-(-)-利血平(Reserpine)的结构特征 无环稠合结构， 6个手性中心， 吲哚生物碱， C-D-E为 顺-反-顺-三联稠环。

(2) l-(-)-利血平(Reserpine)的逆合成分析

(2) l-(-)-利血平(Reserpine)的逆合成分析 Wood-ward巧妙设计6-甲氧基色胺(81)和一个预先具有所需5个手性 中心(C15、C16、C17、C18、C20)的非色胺的单萜化合物(82)装配成 异利血平骨架分子，然后通过差向异构化建立最后一个C3手性中心 的路线。

(2)l-(-)-利血平正向反应解析

Woodward’s Synthesis of Reserpine-1 D-A NaBH4 benzene, reflux Reduction NaOAc, Ac2O C6H5CO3H Esterification Oxidation NBS Al(i-PrO)3 i-PrOH NaOMe MeOH aqH2SO4 MPV reduction

Woodward’s Synthesis of Reserpine-2 CrO3, aq AcOH Zn, AcOH j) CH2N2; k) Ac2O; l) OsO4 6-甲氧基色胺 单萜醛 POCl3 (m) HIO4; (n) CH2N2; (o) NaBH4, MeOH

Woodward’s Synthesis of Reserpine-3 Reduction Bischler-Napieraiski Epimerization Hydrolyzation Esterification (q) NaBH4; (r) KOH, MeOH; (s) DCC, pyridine; (t) t-BuCO2H, reflux

Woodward’s Synthesis of Reserpine-4 TMBCl Esterification 1) Hydrolyzation 2) Esterification Resolution d-CAS (u) NaOMe, MeOH; (v) 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride(TMBCl); (w) d-camphor-10-sulfonic acid, MeOH, CHCl3; (x) 1 N NaOH.

The end！