Disclosures MICHAEL WANG, MD RESEARCH FUNDING: Pharmacyclics, Janssen, Celgene, Millennium, Norvatis, Onyx, Cellular Therapeutics EMPLOYEE: None STOCKHOLDER: None CONSULTANT: None Honorarium: Onyx, Millennium, Celgene SCIENTIFIC ADVISORY BOARD: Pharmacyclics, Janssen 1

国际多中心II期临床试验Bruton’s激酶(BTK)抑制剂，Ibrutinib(PCI-32765)，治疗复发或难治套细胞淋巴瘤(MCL): 持久有效性和耐受性长期追踪的中期分析结果 Michael Wang, MD1, Simon Rule, MD2, Peter Martin, MD3, Andre Goy, MD4, Rebecca Auer, MD5, Brad S. Kahl, MD6, Wojciech Jurczak, MD7, Ranjana Advani, MD8, Jorge Romaguera, MD1, Jesse McGreivy, MD9, Fong Clow, ScD9, Michelle Stevens-Brogan9, Lori Kunkel, MD9, Kristie A. Blum, MD10 1 Lymphoma/Myeloma, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; 2 Department of Haematology, Derriford Hospital, Plymouth, United Kingdom; 3 Division of Hematology-Oncology, Weill Cornell Medical College, New York, NY; 4 John Theurer Cancer Center at Hackensack University Medical Center, Hackensack, NJ 5 Department Haemato-oncology, Barts Health NHS Trust, London, United Kingdom ; 6 Department of Medicine-Hematology/Oncology, University of Wisconsin, Madison, WI; 7 Department of Haematology, Jagiellonian University, Krakow, Poland; 8 Department of Medicine, Division of Oncology, Stanford University Medical Center, Stanford, CA 9 Pharmacyclics, Inc., Sunnyvale, CA; 10 The Ohio State University, Columbus, OH

Bruton’s 激酶抑制剂 (BTK): 一种淋巴细胞存活和增殖所必须的激酶 Option 1 Bruton’s 激酶抑制剂 (BTK) 是BCR信号旁路所必需的 (Niiro, NRI 2002) BTK抑制剂阻断BCR信号并诱导凋亡 PCI-32765 (Ibrutinib) 与BTK上的 cysteine-481 结合 高效的 BTK抑制剂， IC50 = 0.5 nM 高度 B-细胞特异性 一天一次口服 3

试验设计: PCYC-1104-CA 国际、多中心、开放、II期Ibrutinib单药对2类复发或难治MCL患者的研究; N=115 治疗: 560 mg 口服，每天，直至疾病进展 (疗程 = 28 days) 目的: 总反应率 (ORR), 反应持续时间 (DOR), 无疾病进展生存 (PFS), 安全性/耐受性 根据2个不同患者群的有效性分析: 未用硼替佐米者 (65例) 从未用过: 58 例 (89.2%) 极少量应用者: 7 例 (10.8%, 少于2疗程) 用过硼替佐米者 (50 例, 至少2疗程)

结果 数据截止至2012年9月 21日 患者数 (ITT) n = 115 自2011年2月15日至2012年3月21日期间入组 中位研究时间 9.2个月（范围14.– 19.6) 安全性评估人群 (Ibrutinib 使用≥1 次) = 111例 有效性评估人群 = 110 例 评估反应 至少1次基线后肿瘤评估 未用硼替佐米 : n=63 用过硼替佐米: n=47

入组患者 确诊MCL, 伴 cyclin D1+, 或 t(11;14), 以及可测量的疾病情况 对近期治疗至少未获得部分反应 (PR) , 或发生疾病进展 曾接受至少1种，但不大于5中的针对MCL的既往治疗方案 适当的终末器官状态 中性粒细胞 ≥ 0.75 x 109/L* 血小板 ≥ 50 x 109/L* 谷丙转氨酶 < 3.0 x ULN 肌酐 ≤ 2.0 x ULN ECOG 体能状态 ≤ 2 临床上无严重的心血管疾病、吸收不良综合征或显著影响胃肠功能的疾病 *unless bone marrow involvement

患者特征 T_demog_enrl.rtf 未用硼替佐米 (N=65) 用过硼替佐米 (N=50) 总计 (N=115) 中位年龄，岁 (范围) 66 (46-83) 69 (40–84) 68 (40–84) 性别: 男 48 (74%) 41 (82%) 89 (77%) ECOG 状态: 0 - 1 2 >2 55 (85%) 9 (14%) 1 (1%) 48 (96%) 2 (4%) 0 (0%) 103 (89%) 11 (10%) 既往治疗方案: 中位 (范围) ≥ 3 种 2 (1-6) 29 (45%) 3 (1-5) 32 (64%) 3 (1-6) 61 (53%) 中位 月 诊断后 (范围) 29 (3-214) 48 (7-224) 42 (3-224) T_demog_enrl.rtf

既往病史 T_dishx_enrl.rtf 未用硼替佐米 (N=65) 用过硼替佐米 (N=50) Total (N=115) 既往高剂量强治疗 HyperCVAD 干细胞移植 18 (28%) 7 (11%) 15 (30%) 4 (8%) 33 (29%) 11 (10%) 既往来纳度胺 8 (12%) 19 (38%) 27 (23%) MIPI 积分 低危 中危 高危 9 (14%) 23 (35%) 31 (48%) 6 (12%) 18 (36%) 26 (52%) 15 (13%) 41 (36%) 57 (49%) 肿物 (≥10 cm) 6 (9%) 9 (18%) 难治疾病* 27 (42%) 24 (48%) 51 (44%) T_dishx_enrl.rtf MIPI=MCL International Prognostic Index * Refractory disease = failure to achieve at least PR to the last therapy prior to study entry

治疗相关或不相关的发生率>10% 的不良事件 (所有患者应用1014疗程) 血液学不良事件: 非血液学不良事件: F_aegrade10.pdf Option 1: TEAEs listed on the Left Color scheme from this template – Would reformat from highest to lowest total incidence

治疗相关或不相关的3级或3级以上的感染不良事件 (所有患者应用1014疗程) F_aegrade_infect_g34.pdf 21/03/2017 20:44

治疗相关或不相关的发生率≥2%的各种级别的出血不良事件 (所有患者应用1014疗程) T_aepref_g34_bleeding.rtf L_ae_sdh.rtf (detail information on the sdh) 所有4例硬膜下出血时间均与头部外伤相关。另外，所有患者在发生出血事件时均在服用阿司匹林或香豆素类药物。 21/03/2017 20:44

最佳反应 (有效性评估人群 n=110, 中位追踪 9.2 个月) 72% Percent of patients (%) 68% 66% 总计(n=110) 未用硼替佐米 (n=63) 用过硼替佐米 (n=47)

不同患者特征的最佳反应 n/N ORR % 肿物 (≥ 10 cm ) 9/14 64% 难治 是 否 32/49 43/61 65% 70% 既往抗肿瘤治疗 < 3 种方案 ≥ 3 种方案 37/52 38/58 71% 66% 既往高剂量强治疗 28/ 38 47/ 72 74% 既往来那度胺 19/25 76% MIPI 积分: 低危 中危 高危 11/15 25/40 39/53 73% 63%

最佳反应 (最初的51例较长追踪者，曾发表于ASH 2011） Percent of patients (%) Percent of patients (%) 77% 71% 71% 75% 65% 69% 未用 硼替佐米 (n=30) 用过 硼替佐米 (n=21) 总计 (n=51) 未用 硼替佐米 (n=30) 用过 硼替佐米 (n=21) 总计 (n=51) 21/03/2017 20:44

获得反应所需时间: (增量反应现象) 未用硼替佐米 (n=63) 用过硼替佐米 (n=47) 总计 (n=110) 达 PR 时间 N 37 31 68 中位 (月) 1.9 1.8 范围 (月) 1.4-8.1 1.5-9.1 1.4-9.1 达 CR 时间 13 11 24 5.6 3.9 5.5 1.7-16.4 1.7-11.0 T_time2resp_pp.rtf 21/03/2017 20:44

现象：增量反应 M.D. Anderson Sub-site Analysis 11/22/2012

Kaplan-Meier 无疾病进展生存和反应持续时间 PFS DOR All Treated Population 111 PD or death 51 (46%) Median PFS (CI 95%) months 13.9 (6.64, NR) All Responded Population 75 Median DOR (CI 95%) months NR (NR, NR)

2疗程 Ibrutinib后完全缓解 Patient #15: on 4/28/11 subcarinal LAD: 83 x 54 mm 7/15/11 subcarinal LAD: 21 x 13 mm

PCYC-1104-CA: 结论 反应持久 Ibrutinib 是有效的 前所未有的单药对复发或难治MCL的总反应率 CR 率高 反应持续时间未达 中位 PFS of 13.9 个月 更长的追踪期改善了反应，称之为“增量反应” Ibrutinib 是安全的. 增量反应治疗出现的不良事件与之前报道的安全性一致 值得注意的是，这是II期临床试验的中期分析结果。针对复发或难治的应用过硼替佐米的MCL的关键性研究已经启动。一项随机的、安慰剂对照的III期研究正在策划，并将于2013年开始。   19

感谢 参加此项试验的所有患者及其家属 研究者和各参与中心的临床研究人员: Pharmacyclics Rebecca Auer, MD, Centre for Experimental Cancer Medicine Barts Cancer Institute; John Radford, MD, Christie Hospital; Jacqueline Barrientos, MD, CLL Research and Treatment Program; Simon Rule, MD, Department of Haematology, Derriford Hospital; Andre Goy, MD, John Theurer Cancer Center at Hackensack University Medical Center; Martin Dreyling, MD Klinikum der Universitat Munchen-Campus Grosshadern; Wojciech Jurczak, MD, Malopolskie Centrum Medyczne; Michael Wang, MD, Lymphoma/Myeloma,The University of Texas MD Anderson Cancer Center; Wieslaw Wiktor Jedrzejczak, MD, MTZ Clinical Research; Peter Martin, MD, Division of Hematology-Oncology, Weill Cornell Medical College; Ewa Chmielowska, MD, Oddzial Kliniczny Onkologil Centrum Onkologil; Kristie Blum, MD, Ohio State University Medical Center; Stephen Spurgeon, MD Oregon Health & Science University; Peter Johnson, MD, Southampton General Hospital; Ranjana Advani, MD, Division of Oncology, Stanford University Medical Center; Stephen Stilgenbauer, MD, Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Innere Medizin II; Michael Williams, MD, University of Virginia School of Medicine; Brad Kahl, MD, Department of Medicine-Hematology/Oncology,University of Wisconsin Pharmacyclics

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Proportion of patients experienced lymphocytosis is 42% 每疗程中位淋巴细胞绝对值 (ALC) F_alc_med_abs.pdf and t_alc.rtf Proportion of patients experienced lymphocytosis is 42% 21/03/2017 20:44

研究中获得最佳反应所需时间 研究中两组获得最佳反应中位时间为 10.1 个月 F_timestudy_byresp.pdf and t_discont_responder.rtf 研究中两组获得最佳反应中位时间为 10.1 个月 * Denotes the discontinuation of study treatment. 21/03/2017 20:44