β-内酰胺类抗生素

讲 授 内 容 一. -内酰胺类抗生素的概述 二. 青霉素类抗生素 三. 头孢菌素类抗生素

一. -内酰胺类抗生素 临床上最常用的抗菌药物 包括： 1. 青霉素类抗生素 2. 头孢菌素类抗生素 3. 非典型的-内酰胺类抗生素 4. -内酰胺酶抑制剂 5. -内酰胺类抗生素的复方制剂 化学结构均含有β-内酰胺环，抗菌机制、耐药机制基本相同。

1. 基本结构 β-内酰胺环 青霉素类：6-氨基青霉烷酸 头孢类：7-氨基头孢烷酸 β-内酰胺环，为抗菌活性之关键。

2. 抗菌作用机制 抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成 → 杀菌 激活细菌自溶酶 → 细菌自溶

× 抑 制 β-内酰胺环+ PBPS 转肽酶 粘肽 (二糖十肽) 粘肽交叉联结 细胞壁 缺 损 菌体膨胀、变形 水分内渗 自溶酶活化 抑 制 细胞壁 缺 损 β-内酰胺环+ PBPS 菌体膨胀、变形 水分内渗 自溶酶活化 细菌裂解、死亡

青霉素结合蛋白（PBPs） 简介 细胞胞质膜上的蛋白，分子量4-14万，占膜蛋白的1%。 2. 分类 大肠埃希菌含多种PBP： 2. 分类 大分子量（60000-140000）：具备转肽酶和转糖基酶活性，参与细胞壁合成。 小分子量（40000-50000）：具备羧肽酶活性，与细胞分裂及形态维持相关。 大肠埃希菌含多种PBP： 药物-PBP1a和PBP1b：细菌解体； 药物-PBP3：分裂终止/溶菌； 药物-PBP4-6：细菌未死亡。

PG对葡萄球菌的杀菌作用 给药前 给药后

抗菌特点： 1. 对G＋作用强，对G－作用弱 2. 对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱 3. 对人和哺乳动物细胞无影响 人体细胞没有细胞壁，不受β-内酰胺类 抗菌药的影响，故对人体几无毒性

G+：20-25个大气压 G-:5-6个大气压

耐 药 性 问 题 细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性在临床上非 常普遍： 1942年青霉素G开始临床使用，1947年就有 耐药性的报道了； 目前报道60%以上的致病性大肠杆菌对氨苄 青霉素耐药。

3. 细菌耐药机制 1. 产生水解酶——β-内酰胺酶 β-内酰胺酶的“陷阱机制”或 “牵制机制” 2. 靶位结构PBPs发生改变 3. 细菌细胞壁或外膜通透性改变 4. 增强药物外排 5. 细菌自溶酶减少

第 一 节 青霉素类抗生素

6-氨基青霉烷酸（包含噻唑环和内酰胺环）和侧链（CO-R）

澳大利亚物理学家霍华德.弗罗里因进行青霉素化学制剂的研究，而与弗莱明、钱恩同获1945年诺贝尔生理学和医学奖 青霉素发明者、英国科学家弗莱明 澳大利亚物理学家霍华德.弗罗里因进行青霉素化学制剂的研究，而与弗莱明、钱恩同获1945年诺贝尔生理学和医学奖 很少有人知道，青霉素的最初使用是在中国，当时的人们并不知道有青霉，也不知道有青霉素，但实践中，人们却知道应用发了霉的浆糊防止伤口发炎。在李时珍的《本草纲目》一书中记载着霉豆腐渣可以用来治疗一切恶疮无名肿毒。很可惜，当时社会的人们根本就对探求其中缘由毫无兴趣 。

分 类 天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成，有F、G、K、X 及双氢F等成分，其中以青霉素G 性质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床； 半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素母核上的侧链而获得。

青霉素（penicillin）※※※ 又称苄青霉素、青霉素G 【理化特性】 结晶性白色粉末，室温稳定 水溶液不稳定，易分解失效，生成抗原性产物 ——临用前配制 易被酸、碱、醇和金属离子破坏 ——用注射用水或等渗氯化钠注射液溶解 ——严禁与碱性药液如NaHCO3、氨茶碱配伍

青霉素——【抗菌作用】 不宜作口服。肌内注射t1/2：0.5 h 长效制剂：普鲁卡因青霉素（水溶性差） 苄星青霉素（长效） 广泛分布于关节腔、浆膜腔、间质液、淋巴液、胎盘 、肝、肾、肺、横纹肌、中耳液 原形经尿排泄。肾功能不良者t 1/2延长 与丙磺舒竞争肾小管酸性分泌通道，合用提高青霉素血浆浓度，延长t1/2

青霉素——【抗菌作用】 1. G+菌 高度敏感： 球菌——肺炎球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌 杆菌——白喉杆菌、炭疽杆菌 敏感但易耐药： 金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌——产生青霉素酶

青霉素——【抗菌作用】 2. G-菌 高度敏感： 球菌——脑膜炎球菌、韦容球菌 少数杆菌——流感杆菌 敏感但耐药：淋球菌（产生β-内酰胺酶） 3. 其他 螺旋体（梅毒、钩端、回归热、鼠咬热） 牛放线菌

作用特点 1. 对繁殖活动期细菌杀菌作用强大，故对急性、 严重感染疗效好 2. 人类细胞无细胞壁，故对宿主毒性小，而选 择性杀菌 3. 因G+菌富含细胞壁，故青霉素对G+菌效果好； 对G-几乎无效——窄谱。

青霉素——临床应用 1. 首选用药：G+球菌和杆菌、G-球菌和螺旋体所致感染 @肺炎球菌 ——大叶性肺炎，中耳炎 @溶血性链球菌——扁桃体炎，丹毒，猩红热，败血症 @草绿色链球菌——治疗和预防感染性心内膜炎 @肺炎球菌 ——大叶性肺炎，中耳炎 @放线菌病、梅毒，回归热，钩端螺旋体病，鼠咬热 与抗毒素合用治疗：破伤风，白喉 敏感但耐药：流行性脑膜炎，淋病

不良反应 ※※※※※ 变态反应 常见 急救：肾上腺素(首选)，氢化可的松等 常见：过敏性休克，溶血性贫血，药疹，药热 不良反应 ※※※※※ 变态反应 常见 常见：过敏性休克，溶血性贫血，药疹，药热 罕见：嗜酸粒细胞增多症，颅内压增高 机制：青霉素降解产物等致敏原所致 预防：1）询问过敏史； 2）皮肤过敏试验； 3）临时配制； 4）避免饥饿状态用药； 5）一旦发生立即抢救。 急救：肾上腺素(首选)，氢化可的松等 青霉素溶液中的降解产物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA高分子聚合物 无过敏史，成人7日内，小儿3日内未用过者，进行皮试。有过敏史或皮试强阳性者，10年内不宜再做皮试，10年后也应谨慎

不良反应 赫氏反应（Herxheimer reaction） 青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热、炭疽病等时，出现症状加剧，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等，一般发生于开始治疗6~8 h，12~24 h内消失 机制：病原体被杀死后释放物质所致

不良反应 毒性反应 局部肌肉疼痛，局部周围神经炎

药物相互作用 1. 青霉素不可与磺胺和四环素联合用药 青霉素属繁殖期“杀菌剂”，阻碍细菌细胞壁的合 成，四环素属“抑菌剂”，影响菌体蛋白质的合成 ，二者联合作用属拮抗作用，一般情况下不应联合 用药。临床资料表明单用青霉素抗菌效力为90%， 单用磺胺类药效力为81%，两者联合用药抗菌效力 为75%，若非特殊情况不可联合使用。

药物相互作用 2. 青霉素不可与氨基糖苷类混合输液 两者混合同于输液器给病人输液，因青霉素的β-内 酰胺可使庆大霉素产生灭活作用，其机制为两者之 间发生化学相互作用，故严禁混合应用，应采用青 霉素静脉滴注，庆大霉素肌肉注射。 3. 丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、磺胺药 可减少青霉素类在肾小管的排泄，因而使青霉素类 的血药浓度增高，而且维持较久，半衰期延长，毒 性也可能增加。

药物相互作用 4. 青霉素钾或钠与重金属，特别是铜、锌和汞呈配 伍禁忌，因后者可破坏青霉素的氧化噻唑环。由锌 化合物制造的橡皮管或瓶塞也可影响青霉素活力。 呈酸性的葡萄糖注射液或四环素注射液皆可破坏青 霉素的活性。青霉素也可为氧化剂或还原剂或羟基 化合物灭活。 5. 与氨基酸营养液联用，抗原性增强，易过敏。

半合成青霉素——耐酸青霉素类 青霉素V（苯氧甲青霉素） 广泛应用的口服青霉素 耐酸，不耐酶，抗菌活性较弱 不宜用于严重感染 用于溶血性A型链球菌、肺炎球菌感染，以及敏感菌所致软组织感染，风湿热

半合成青霉素——耐酶青霉素类 异噁唑类青霉素 甲氧西林：第一个耐酶青霉素，对大多数β-内酰胺酶具有高度亲和力。 不耐酸，肌肉注射或静脉注射 改变青霉素化学结构的侧链，设置空间位置障碍，保护内酰胺环，使之不易被青霉素酶水解。 甲氧西林：第一个耐酶青霉素，对大多数β-内酰胺酶具有高度亲和力。 不耐酸，肌肉注射或静脉注射 金黄葡萄球菌耐药机制：与β-内酰胺酶无关，为产生新的PBP，对所有β-内酰胺类抗生素耐药，称为MRSA：耐甲氧西林金黄葡萄球菌。

半合成青霉素——耐酶青霉素类 抗菌作用： 双氯西林>氟氯西林>氯唑西林，苯唑西林 吸收强弱：双氯西林>氯唑西林 其它： 耐酶，可口服，胃肠吸收好 包括苯唑西林、氯唑西林、双氯西林和氟氯西林等 抗菌作用： 双氯西林>氟氯西林>氯唑西林，苯唑西林 吸收强弱：双氯西林>氯唑西林 仅用于耐药金葡菌所致严重感染，以及需长期用药的慢性感染

半合成青霉素——广谱青霉素类 特点： 1. 对G+和G-菌均有杀菌作用 2. 耐酸、可口服 3. 不耐酶，对耐药金黄色葡萄球菌无效

半合成青霉素——广谱青霉素类 氨苄西林（ampicillin） 对G-菌作用较强，对肠球菌作用优于青霉素，对流感杆菌、大肠杆菌、伤寒及副伤寒杆菌、痢疾杆菌有效，易产生耐药性 胆汁中药浓高，炎症时增加血脑屏障透过 用于伤寒、副伤寒，G-菌败血症、肺部、尿路及胆道感染以及脑膜炎、心内膜炎等，严重者合用氨基苷类抗生素

阿莫西林（amoxycillin，羟氨苄青霉素） 半合成青霉素——广谱青霉素类 阿莫西林（amoxycillin，羟氨苄青霉素） 抗菌活性与氨苄西林相似，但杀菌作用强而迅速，对肺炎球菌、变形杆菌作用较氨苄西林强 吸收良好，引起腹泻远较氨苄西林少见 用于治疗下呼吸道感染（肺炎球菌性）效果超过氨苄西林

半合成青霉素——抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 抗铜绿假单胞菌作用，以呋布西林最强，其次分别为替卡西林、磺苄西林和羧苄西林 羧苄西林(carbenicillin) 对铜绿假单胞菌，变形杆菌，产黑色素类杆菌，放线菌属，某些厌氧菌作用较强 用于铜绿假单胞菌全身感染，变形杆菌，大肠杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属感染 抗菌活性低，易产生耐药性，与庆大霉素配伍，但不能混合静脉注射

主要作用于G-杆菌的青霉素类 抗菌靶位PBP，使得细菌变为圆形，代谢受到抑制，无杀菌作用，为抑菌药。 代表药：匹美西林，美西林，替莫西林 用于大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属等敏感菌所致泌尿道感染等

第二节 头孢菌素类抗生素

7-AminoCephalosporanic Acid 抗菌机制同 Penicillin G

四代头孢比较 抗菌谱 抗菌力度 β-内酰胺酶的稳定性 肾毒性

第一代头孢菌素特点 代表药：头孢氨苄 (cefalexin)、头孢唑啉（先锋霉素V） 头孢羟氨苄、头孢拉定 (cefradine)（先锋霉素VI） 抗菌谱较窄，对G+菌作用较第二、三代强，对G-菌作用较差 用于耐药金葡菌感染，及敏感菌所致的轻、中度呼吸道感染、尿路感染 可被G-菌的-内酰胺酶水解 对肾脏有一定毒性

第二代头孢菌素特点 代表药：头孢孟多、头孢呋辛、头孢克洛 抗菌谱较广，对G+菌作用与第一代相似或稍弱对G-菌作用增强，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌粪链球菌作用弱 用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、皮肤、软组织感染 对多数-内酰胺酶较稳定 对肾脏毒性较第一代轻

第三代头孢菌素特点 头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟 代表药：头孢曲松(ceftriaxone)（罗氏芬、菌必治） 头孢噻肟 、头孢哌酮（先锋必） 头孢他定（ceftazidime）（复达欣）——抗绿 脓杆菌作用最强 对G+菌作用弱于第一、二代，对G-菌作用更强，对肠杆菌、铜绿假单胞菌、厌氧菌有效。 可用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎及尿路严重感染的治疗，有效控制铜绿假单胞菌感染。 对-内酰胺酶稳定，对第一、二代耐药G-菌有效 对肾脏基本无毒性 t1/2较长，分布广泛，组织穿透力强，可渗入脑脊液

第四代头孢菌素特点 代表药：头孢匹罗，头孢吡肟 （马斯平） 头孢利定 抗菌谱广，对G+菌，尤其对金葡菌抗菌作用增 强，对G-菌范围增加。 用于对第三代头孢菌素耐药的细菌感染 对肾脏基本无毒性

头孢菌素类不良反应 过敏反应 皮疹（斑丘疹）——最常见 速发性过敏反应：过敏性休克、哮喘及荨麻疹。过敏性休克与青霉素类相似，对头孢菌素过敏者，绝大多数对青霉素过敏 注意： 对青霉素类过敏或过敏体质者慎用，如需皮 试，应严格执行。如发生过敏性休克，参照青霉素休克处理方法进行抢救

头孢菌素类不良反应 肾脏毒性 经肾排泄，第二、三代对肾脏很少或基本无毒性，但仍偶见肾损害 与高效利尿药、氨基苷类抗生素合用，可相互间显著增强肾毒性，禁止合用！ 第一代头孢噻吩(先锋霉素I)、头孢噻啶 (先锋霉素II)等可引起急性肾功能不全、肾小管坏死、肾坏死

头孢菌素类不良反应 胃肠道反应及菌群失调 凝血功能障碍 其它： 肝脏毒性，造血系统毒性 二重感染，如伪膜性肠炎、念珠菌感染等 大剂量长期应用可致菌群失调，引起可使敏感菌群受到抑制，而一些不敏感菌（如真菌等）乘机生长繁殖，产生新的感染的现象。 二重感染，如伪膜性肠炎、念珠菌感染等 凝血功能障碍 因菌群失调致Vit K缺乏，造血功能损害，使血小板减少，凝血功能障碍，可导致严重出血 其它： 肝脏毒性，造血系统毒性

头孢菌素类不良反应 双硫仑（disulfiram）样反应 应用某些含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素（头孢孟多，头孢甲肟）或头霉素类（头孢美唑）期间饮酒（即使量很少），因该基团可抑制乙醛（乙醇）脱氢酶，使体内乙醛蓄积而产生难受的“宿醉样”现象，与应用于戒酒的药物“戒酒硫”产生的反应相似，又名戒酒硫样反应。

第三节 其他的-内酰胺类抗生素

包括 碳青霉烯类：硫霉素、亚胺培南等 头霉素类：头孢西丁 氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢等 单环-β内酰胺类：氨曲南

第四节、-内酰胺酶抑制药 特点 代表药：克拉维酸（棒酸），舒巴坦（青霉烷砜），三唑巴坦 自身抗菌作用微弱 与-内酰胺酶形成稳定复合物，抑制其活性 与-内酰胺类产生协同作用，扩大其抗菌谱，增强其抗菌作用，程度取决于配伍的-内酰胺类 复方中含青霉素类者需做皮试

-内酰胺类抗生素复方制剂 复方制剂 奥格门丁（augmentin）---广谱 克拉维酸钾+阿莫西林（1: 2） 泰门丁（timentin）---抗铜绿假单胞菌 克拉维酸钾+替卡西林（1: 15）