β-内酰胺类抗生素 药学院

分类 β-Lactams 青霉素类 头孢菌素类 氧头孢烯类 碳青霉烯类 头霉素类 单环β-内酰胺类 结构中都含β-内酰胺环，为抗菌活性之关键。 头孢菌素类 β-Lactams 氧头孢烯类 通过改造6-APA或7-ACA获得大量各具特点的抗生素 碳青霉烯类 头霉素类 单环β-内酰胺类

青霉素的发现 青霉素的发现者弗莱明是英国细菌学家。1922年，发现眼泪、唾沫及感冒后的鼻涕里都含有能溶解细菌的物质，取名为溶菌酶。为了进一步研究溶菌酶的抗菌效果，他用琼脂培养皿培养分离不同的细菌。1928年夏天，弗莱明发现其中一只培养皿内的霉菌有点特别，霉菌周围没有细菌生长，但远处的细菌却正常生长。1929年，弗莱明将这种抗生素命名为青霉素。 1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩因“发现青霉素及其临床效用”而共同荣获了诺贝尔生理学或医学奖。

青霉素的发现 由于当时的医学界不相信青霉素的治疗效果，而且弗莱明所在的研究所的所长也不支持对青霉进行深入研究，弗莱明只好孤军奋战。由于缺乏必要的实验条件、实验经费及合作者，他终究没有成功地将青霉素分离提纯出来，以进行临床试验。直到二战爆发，巨大的战争伤亡对抗菌药物产生了迫切的需求，凡是有可能抢救生命、防止感染死亡的药物都得到了前所未有的关注与支持，青霉素才被人从故纸堆中翻了出来。完善的设备、充足的经费以及弗洛力和钱恩等20多名病理学家、生物学家、细菌学家、医学家一年的分工合作，才奠定了青霉素的治疗学基础。青霉素这种特效药花了近十年的时间才走完从发现到临床应用的过程。

青霉素在中国 1953年5月，中国第一批国产青霉素诞生，揭开了中国生产抗生素的历史。截至2001年年底，我国的青霉素年产量已占世界青霉素年总产量的60%，居世界首位。

国家四大抗生素基地 中国抗生素事业先驱 童村

河南省新乡县七里营镇刘庄 河南新乡华星药厂

抗菌机制、影响因素及耐药性 ——抑制细菌细胞壁的合成 —— -内酰胺类 ↓ ↓ 胞浆内 胞浆膜 细胞膜外 N-乙酰胞壁酸前体 消旋酶 合成酶 转肽酶 N-乙酰胞壁酸 直链十肽 粘肽 五肽复合物 脂载体 二糖复合物 磷霉素→ -内酰胺类 ↓ 环丝氨酸↗ ↘ 杆菌肽 ↓ 万古霉素 胞浆内 胞浆膜 细胞膜外

机制（杀菌） 1. 与细菌胞膜上青霉素结合蛋白(PBPs)结合,阻碍细胞壁肽聚糖合成,使胞壁缺损,菌体膨胀裂解。 2. 激活细菌自溶酶。

细菌耐药机制 1. -内酰胺酶水解药物 2. 次要 1. -内酰胺酶牵制药物 2. PBPs发生改变 3. 细菌胞壁或外膜通透性改变 1. -内酰胺酶水解药物 2. 次要 1. -内酰胺酶牵制药物 2. PBPs发生改变 3. 细菌胞壁或外膜通透性改变 4. 细菌自溶酶减少

青霉素类（penicillins） 结构：主核 6-氨基青霉烷酸(6-APA)-活性 侧链 R-CO-抗菌谱和药理特性 分类：天然品：以青霉素G 为代表 半合成品：有五类 耐酸类 耐酶类 广谱类 抗绿脓杆菌类 抗G-杆菌类

主要分布细胞外液及组织间液,脑脊液浓度低,但有炎症时升高; 主要经尿排泄，与丙磺舒竞争分泌通道。 效价 抗菌效价用IU表示。 1IU= 0.6μg纯钠盐 = 0.625μg纯钾盐活性. 1mg钠盐 = 1670IU；1mg钾盐 = 1598IU； 1mg普鲁卡因青霉素 = 1000IU。 药动学特点 不耐酸; 主要分布细胞外液及组织间液,脑脊液浓度低,但有炎症时升高; 主要经尿排泄，与丙磺舒竞争分泌通道。

天然青霉素(青霉素G，penicillin G) 抗菌谱 G+菌: 溶血链、草绿色链、肺炎球菌、葡萄球菌；白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、产气杆菌、肉毒杆菌、真杆菌、丙酸杆菌、乳酸杆菌等 G-球菌: 脑膜炎球菌、淋球菌 螺旋体：钩端螺旋体、梅毒螺旋体等 放线菌： 金黄色葡萄球菌

临床应用 敏感菌感染的首选药 1. 链球菌感染性疾病 2.肺炎球菌感染性疾病 3.敏感葡萄球菌感染 4. 流行性脑脊髓膜炎 5. 螺旋体感染（出血热、梅毒、回归热） 6. G+杆菌感染（破伤风、白喉等）与抗毒素合用 7. 预防感染性心内膜炎 8. 淋球菌引起的尿道炎

不良反应 2.常见过敏反应 (1) 表现：药疹、关节痛、淋巴结肿大、血管神经性肿水肿和血清病样反应, 用药后1～2周出现，停药消失。 1.毒性低 2.常见过敏反应 (1) 表现：药疹、关节痛、淋巴结肿大、血管神经性肿水肿和血清病样反应, 用药后1～2周出现，停药消失。 严重为过敏性休克，迅速发生，胸闷、呼吸困难，冷汗、发绀、血压下降，昏迷等。

(2) 休克防治措施 ② 溶液现配(过敏原: 青霉噻唑蛋白、青霉烯酸)； ③ 皮试：皮试剂量： 10~20 IU/0.1ml ① 询问病史（用药史、过敏史）； ② 溶液现配(过敏原: 青霉噻唑蛋白、青霉烯酸)； ③ 皮试：皮试剂量： 10~20 IU/0.1ml 皮试部位： 前臂曲侧 ④ 准备抢救药物（肾上腺素、糖皮质激素、抗H1药等）。 发生过敏休克,立即皮下或肌注0.1%肾上腺素0.5～1.0 mg。严重者应稀释后缓慢静脉推注或滴注，必要时加用糖皮质激素和抗组织胺药。 3. 赫氏反应（Herxheimer reaction) 治疗梅毒时发生

青霉素的优缺点 ④引起过敏反应 优点： 对敏感菌作用强，价廉 缺点： ①抗菌谱窄，对多数G-菌无效； ②不耐酸，口服无效； ③不耐-内酰胺酶，细菌易耐药 ④引起过敏反应

半合成青霉素 1.耐酸青霉素类：苯氧青霉素类 青霉素Ⅴ； 非奈西林 青霉素Ⅴ； 非奈西林 特点：抗菌谱与青霉素G相似，作用弱，可口服，有过敏反应，耐药性缓慢，用于G+菌轻度感染或预防 2.耐酶青霉素类：异恶唑类青霉素 苯唑西林； 氯唑西林 甲氧西林 双氯西林； 氟氯西林 特点：对耐药金葡菌有效，也用于慢性感染，可口服（甲氧西林除外)

3. 广谱青霉素类 呼吸道 尿道 肠道 脑膜炎 氨苄西林 (ampicillin) 、匹氨西林 3. 广谱青霉素类 呼吸道 尿道 肠道 脑膜炎 氨苄西林 (ampicillin) 、匹氨西林 阿莫西林 (amoxycillin)、 巴氨西林 特点：广谱，耐酸，不耐酶。对伤寒、副伤寒杆菌有效。

4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 羧苄西林 (carbenicillin)、 磺苄西林 替卡西林 (ticarcillin)、 呋苄西林 哌拉西林 、 美洛西林、 阿洛西林 特点：广谱，对绿脓杆菌有效，不口服

5. 抗G-菌青霉素 美西林、匹美西林、替莫西林 特点：抑菌药， G-菌敏感（铜绿假单胞菌除外），主用于肠道的某些G-菌感染。

头孢菌素类 来源：头孢菌素母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)接以不同侧链而成 分类：根据抗菌谱、对-内酰胺酶稳定性和肾毒性等历经四代

药物发展趋势 第一代 ~噻吩、 ~唑啉 ~氨苄、 ~拉啶 第二代 ~呋辛、 ~孟多~克洛 第三代 ~噻圬、 ~他定 ~曲松、 ~哌酮 第四代 抗G+菌 对-内酰胺酶部分稳定 肾毒较大 用于耐药金葡菌感染 第二代 ~呋辛、 ~孟多~克洛 抗G+菌、G-菌 厌氧菌 对 -内酰胺酶稳定 肾毒性低 用于G-菌感染 第三代 ~噻圬、 ~他定 ~曲松、 ~哌酮 抗G-杆菌，包括铜绿假单胞菌 对 -内酰胺酶较高稳定 肾毒性无 用于尿路感染严重感染 第四代 ~吡圬、 ~匹罗 对G+菌、G-菌均强。对厌氧菌、铜绿假单胞菌有效。 用于替代第三代用于G-菌感染

各代头孢菌素类相比 抗菌作用 对G+菌： 一代≥二代>三代； 对G-杆菌： 三代>二代>一代； 抗铜绿假单胞菌：一、二代无，三、四代有 抗厌氧菌：一代无，二代弱有，三代有 耐金葡菌-内酰胺酶： 一代>二代>三代 耐G-杆菌 -内酰胺酶： 三代>二代>一代 2. 肾毒性 一代>二代>三代

头孢菌素类与青霉素类相比 1. 作用机制相同 2. 对-内酰胺酶稳定性高 3. 抗菌谱广，抗菌活性强 1. 作用机制相同 2. 对-内酰胺酶稳定性高 3. 抗菌谱广，抗菌活性强 4. 过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过 敏反应 （5% ~ 10%）

其他-内酰胺类抗生素 头霉素类： 头孢西丁 特点：抗菌谱、抗菌活性同二代头孢； 抗厌氧菌作用强于三代头孢； 主用于 盆腔、腹腔需氧与厌氧菌感染

其他-内酰胺类抗生素 碳青霉烯类： 对除军团菌、沙眼衣原体、肺炎支原体之外的多种G+、G-均有强效 亚胺培南 + 西司他丁 → 泰宁 美罗培南 比阿培南 多尼培南 法罗培南 碳青霉烯类： 亚安培南(imipenem) 对除军团菌、沙眼衣原体、肺炎支原体之外的多种G+、G-均有强效 亚胺培南 + 西司他丁 → 泰宁

特点：广谱。抗G+球、G-杆菌同头孢拉定。 单环β-内酰胺类 氨曲南(aztreonam) 特点：抗需氧G-杆菌 氧头孢烯类： 拉氧头孢(latamoxef) 特点：广谱。抗G+球、G-杆菌同头孢拉定。

β-内酰胺酶抑制剂 克拉维酸 + 阿莫西林 → 奥格门汀，+ 替卡西林 → 泰门汀 舒巴坦 + 氨苄 → 优立新， + 头孢哌酮 →舒巴哌酮 + 阿莫西林 → 奥格门汀，+ 替卡西林 → 泰门汀 舒巴坦 + 氨苄 → 优立新， + 头孢哌酮 →舒巴哌酮 三唑巴坦 + 哌拉西林