Systematic review and meta-analysis 第十九章 系统综述和meta分析 Systematic review and meta-analysis

目录 第一节 概述 第二节 步骤和方法 第三节 偏倚及其检查 第四节 展望

第一节 概述 简史 系统综述思想的发展 Lord Rayleigh & Gould meta分析的发展 Pearson, Fisher & Glass 循证医学的发展 RCT的不断产生 Cochrane & Chalmers

基本概念 系统综述（systematic review， SR）：针对某个主题进行的二次研究，在复习、分析、整理和综合针对该主题的全部原始文献的基础上进行，综述过程要依照一定的标准化方法。 清楚地表明题目和目的 采用综合检索策略 明确的研究入选和排除标准 列出所有入选的研究 清楚地表达每个入选研究的特点并对它们的方法学质量进行分析 阐明所有排除的研究的原因 如果可能使用 meta 分析合并合格的研究的结果 如果可能对合成的结果进行敏感性分析 采用统一的格式报告研究结果

基本概念 meta分析（meta-analysis，MA）：一类统计方法，用来比较和综合针对同一科学问题所取得的研究结果。比较和综合的结论是否有意义，取决于这些研究是否满足特定的条件。 系统综述和meta分析的关系： 定量的系统综述：使用了meta分析对资料进行定量合并 定性的系统综述：未使用meta分析对资料进行定量合并

进行系统综述和meta分析的意义 海量信息需要整合 避免“只见树木不见森林” 克服传统文献综述的缺陷 连接新旧知识的桥梁

何时进行meta分析 随机对照试验的meta分析 要做一项紧急决定，时间不允许等待新的研究 目前没有能力开展大规模的临床试验 研究结果矛盾时 各个试验在研究对象、干预措施和结局方面足够相似 观察性研究的meta分析 可能增加原有的偏倚 应重点探讨异质性来源

第二节 步骤和方法 选题和研究方案的制定 检索和收集原始文献 根据入选标准选择合格的研究 复习每个研究并进行质量评估 提取信息，填写摘录表，建立数据库 汇总结果 总结报告

选题和研究方案的制定 确定研究问题 实例 采用PICO格式将研究问题结构化： 即确定研究对象（participants）的特征、干预措施（intervention）、与什么进行比较（comparison）和观察的结局指标（outcome） 实例 表19-1 如何构建一个研究问题 对象 P 干预 I 比较 C 结局 O 老年人 EPA+DHA Placebo 认知功能 早产儿 High-dose DHA Standard DHA 神经发育 高脂血症者 Fish oil 血脂谱 慢性肾病患者 n-3 LCPULA placebo 肾功能

选题和研究方案的制定 制定研究方案 选题、立题的依据； 系统综述的目的； 纳入原始研究的标准； 检索策略； 系统综述的方法：选择、评价、收集数据、结果分析； 其它：封面、致谢、利益冲突、参考文献、时间安排、人员、经费、结果传播等。

AND AND 检索和收集原始文献 制定综合检索策略 根据研究问题确定检索词，将检索词进行不同组合 实例 多不饱和脂肪酸的各种名称 慢性肾病患者服用长链多不饱和脂肪酸（n-3 LCPULA），相比于安慰剂对照，能否预防或延缓肾病的进展？ 多不饱和脂肪酸的各种名称 慢性肾病的各种可能词汇 研究类型的词汇 AND AND

表19-2 系统综述和meta分析常用电子资源数据库 文献来源 电子数据库 灰色文献 手工检索及参考文献追溯 表19-2 系统综述和meta分析常用电子资源数据库 语种 数据库名称 中文 中国生物医学文献数据库（CBMDisc） 中文生物医学期刊文献数据库（CMCC） 中国期刊全文数据库（CNKI） 中文科技期刊全文数据库（VIP） 万方数据库 英文 MEDLINE@OVID，《MEDLINE网络数据库》 PubMed《世界医学文献数据库》 EMBASE OVID电子期刊全文数据库 Cochrane Library（CENTRAL） ClinicalTrials.gov（http://www.ClinicalTrials.gov）

根据入选标准选择合格的研究 纳入排除标准的制定 对P、I、C、O四个要素做进一步的界定 实例 慢性肾病患者服用长链多不饱和脂肪酸（n-3 LCPULA），相比于安慰剂对照，能否预防或延缓肾病的进展？ 入选标准：1）RCT；2）使用n-3 LCPUFAs，包括EPA和/或DHA或鱼油作为干预措施；3）安慰剂作为对照；4）报告了肾功能的结果。 排除器官移植和终末期肾病患者。

根据入选标准选择合格的研究 文献的筛选 初筛：题目、摘要阅读 精读：全文阅读 联系作者：获取文献报告不全面的信息 至少有2名评价者独立选择 出现分歧要进行讨论或由研究负责人仲裁

复习每个研究并进行质量评估 质量评价的作用 作为纳入评价研究的选择标准； 探讨质量差异与研究结果异质性之间的相关性； 在meta分析中根据质量高低决定赋予各个研究的权重； 作为汇总结果解释的参考，有助于决定结果推论的程度； 为将来的研究提出建议。

随机对照试验的质量评估工具 Jadas评分 Cochrane偏倚风险评估清单 表19-3 RCT质量评价的Jadad评分 条目 评分标准 随机化方法 恰当-如计算机产生的随机数字或类似的方法（2分） 不清楚-试验描述为随机试验，但没有告知随机分配产生的方法（1分） 不恰当-如采用交替分配或类似方法的半随机化（0分） 盲法 恰当-使用完全一致的安慰剂或类似的方法（2分） 不详-试验称为双盲法，但未交代具体的方法（1分） 非盲法-未采用双盲法或盲的方法不恰当（0分） 失访与退出 具体描述了撤除与退出的数量和理由（1分） 未报告撤除或退出的数目或理由（0分） 6个项目：随机分配方法、隐蔽分组、盲法、不完整资料、选择性报告偏倚和其他偏倚来源 3个等级：“yes”、“no”、“unclear”

提取信息，填写摘录表，建立数据库 摘录表内容 原始研究的一般资料 计算总效应值的有关数据 原始研究的临床特征 方法学质量 实例 （1）研究对象的特征，包括样本量、国家、年龄、性别、目标肾病的情况；（2）研究设计的特征，包括n–3 LCPUFA补充剂的剂量和疗程；（3）尿蛋白排泄的测量值；（4）肾小球滤过率 GFR或eGFR

注意事项 确定是否使用盲法摘录 选用合适的软件 统一数据单位 双录入核查 不一致地方由双方讨论或第三方仲裁

汇总结果 定性分析 通过表格进行描述 描述内容包括研究设计和PICO特点 比较不同研究间的特点是否相似 如研究间异质性较大，则只以定性分析汇总结果

异质性检验 异质性(heterogeneity)的来源： 根据异质性大小选择模型 临床异质性； 方法学异质性； 统计学异质性。 异质性检验P>0.1，I2≤25%， 采用固定效应模型（fix-effect model） 异质性检验P<0.1， 25% ＜I2 ＜50% ， 采用随机效应模型（random-effects model）

meta分析 统计学本质：加权平均 效应量和模型的选择 表19-4 RevMan软件中可用meta分析 资料类型 合并统计效应指标 固定效应模型 随机效应模型 二值计数资料 比值比（OR） Mantel-Haensze（M-H） inverse variance（IV） Peto inverse variance （IV） 危险比（RR） 危险差（RD） 连续计量资料 权重均数差（WMD） 标化均数差（SMD） 时间-事件资料 比值比/危险比（OR/HR） 无 方差倒数 使用者自定义

敏感性分析和亚组分析 目的：探索异质性来源 敏感性分析（sensitivity analysis）：通常是采用剔除具有某种特点的研究后再进行分析的方法。这些特点是可能影响合并结果的因素，如方法学质量低、小样本量、未采取盲法等。 亚组分析（subgroup analysis）：针对不同研究特征进行资料的分析，在方案制定阶段就应该确定哪些亚组分析。

图19-1 大豆异黄酮片剂对总胆固醇影响的meta分析 总结报告 森林图（forest plots） 系统综述和meta分析优先报告的条目（PRISMA） 图19-1 大豆异黄酮片剂对总胆固醇影响的meta分析 (Zhan SY,2005)

第三节 偏倚及其检查 偏倚的种类 发表偏倚 定义：具有统计学显著性意义的研究结果较无显著性意义和无效的结果被报告和发表的可能性更大。 减少发表偏倚的方法 RCT注册； 多种途径检索； 检测发表偏倚的统计学方法。

偏倚的种类 定位偏倚 定义：在已发表的研究中，阳性结果的文章更容易以英文发表在国际性杂志，被引用的次数可能更多，重复发表的可能性更大，从而带来文献定位中的偏倚 。 类型：英语偏倚、文献库偏倚

其他偏倚 引用偏倚 多次发表偏倚 有偏倚的入选标准

偏倚的检查 漏斗图（funnel plots） 以研究的效应估计值作为横坐标，样本量作为纵坐标画出的散点图 漏斗图分析就是根据图形的不对称程度判断meta分析中偏倚有无的一种简单方法 如果meta分析中没有偏倚，图形构成一个对称的倒置“漏斗”；反之，如果图形呈现明显的不对称，表明偏倚可能存在

漏斗图不对称的原因：纳入的试验总体质量较差、样本量较小、试验数较少（机遇的作用）、或干预措施的变异性过大 Egger检验 SND=a + b×precision SND=OR/SE precision=1/SE 检验a与0之间的差异在统计学上有无显著性 针灸治疗中风的49个试验的漏斗图分析 （Tang TL, Zhan SY, BMJ. 1999, 319: 160-161） 漏斗图不对称的原因：纳入的试验总体质量较差、样本量较小、试验数较少（机遇的作用）、或干预措施的变异性过大

失安全系数 定义：meta分析的结果中需多少阴性研究结果的报告才能使结论逆转。P为0.05和0.01时的失安全数计算公式： 公式中S为研究个数，Z为各独立研究的Z值。失安全数越大，说明meta分析的结果越稳定，结论被推翻的可能性越小。

第四节 展望 累积meta分析 个体病人资料的meta分析 前瞻性meta分析

传统的meta分析只是对各研究结果的一次性合并 累积meta分析（cumulative MA） 每当一项新的研究发表，则进行一次新的资料分析 多次重复的meta分析的累积结果，按一定的顺序排列 反映研究结果的动态变化，评价各研究对综合结果的影响 传统的meta分析只是对各研究结果的一次性合并

传统的meta分析只是基于研究水平的数据进行合并 个体病人资料的meta分析 （individual- patient data MA，IPD MA） 分析单位是个体水平的数据 可以充分利用原始数据进行生存分析 根据病人基线特征的不同开展亚组分析 更有利于分析并调整混杂因素的影响 传统的meta分析只是基于研究水平的数据进行合并

传统的meta分析只是回顾性的收集数据和分析 前瞻性meta分析（prospective MA） 在临床研究结果知道之前，确定待检验的假设、筛选标准、统计学分析方法，包括亚组分析方法 避免由资料确定研究的问题、干预措施、对照和结局 避免不可靠亚组分析方法，克服回顾性meta分析某些缺点 传统的meta分析只是回顾性的收集数据和分析