Chapter 2 pharmacokinetics

Pharmacokinetics Pharmacokinetics studies drug disposition (处置) and the way the body affects(影响) the drug with time, i.e. the factors(因素) that determine(决定) its absorption, distribution, metabolism and excretion.

§2 药物的体内过程 一 、 absorption（吸收） 药物从给药部位进入血液循环的过程。 §2 药物的体内过程 一 、 absorption（吸收） 药物从给药部位进入血液循环的过程。 Absorption is the movement of a drug from its site of administration into the blood stream. (一)吸收途径 （routes of absorption） 1、消化道吸收 (absorption from digestive tract)

舌下含化、口服（per os, po）、直肠给药 口腔 首关消除 胃 肝脏 肠 直肠 消化道 血液循环

首关消除（first pass elimination）: 药物口服后经胃肠粘膜及肝脏的代谢作用，使进入循环的药量减少。 Orally administered (口服) drugs reach the liver via (经过) the portal vein (门静脉). At this stage, or within the small intestine (小肠), the drugs may be extensively metabolized (代谢) and less drugs reach the systemic circulation (体循环); this is known as first-pass elimination or first-pass metabolism.

2、消化道外吸收 (absorption from parenteral routes) 吸入给药(inhalation) 局部给药(topical application) 注射给药(injection) Intramuscular(肌肉) injection, i.m Subcutaneous(皮下) injection, s.c Intravenous(静脉) injection, i.v iv 无吸收过程

（二 ）影响药物吸收的因素 (factors affecting drug absorption) 1、药物的理化性质和制剂特点 physicochemical properties ＆preparations 2、给药途径和吸收环境 administration routes ＆ absorption environment 3、环境pH ： pH of the environment (环境) 酸酸碱碱促吸收,酸碱碱酸促排泄

二 分布（distribution） 药物吸收后从血液循环到达各组织器官的过程。 Distribution is the process (过程) by which a drug reaches (到达) the organs (器官) and tissues (组织) of the body.

Factors affecting drug distribution 影响分布的因素 Factors affecting drug distribution （一）血浆蛋白结合率 ( binding to plasma protein ) D ＋ P DP 不产生药效 ● 暂时贮存形式 ● D: free drug 不易跨膜 转运 ● DP: bound drug

1、各药的结合率不同 2、有饱和现象(saturation)和 竞争抑制(competitive inhibition) 华法林：抗凝血药 结合99% 游离1% 华法林＋保泰松 结合98% 游离2% 出血

（二）器官血流量(blood flow of organs) 再分布（redistribution） 硫喷妥钠(thiopental sodium)首先分布到血流量大的脑组织发挥全麻作用，随后由于其脂溶性高又向脂肪组织转移，病人迅速苏醒。 （三）组织细胞结合 碘 甲状腺 T3、T4

血脑屏障(blood-brain barrier) 胎盘屏障(placental barrier) （四）体液pH和药物的解离度(pKa) pH 7.4 HA HA H+ ＋ A+ 弱酸性药物的中毒解救 pH 7.0 (五)体内屏障 血脑屏障(blood-brain barrier) 胎盘屏障(placental barrier) 血眼屏障(blood-eye barrier)

三 代谢 (metabolism) 生物转化（biotransformation） 药物在体内发生的化学结构的改变。 （一）药物代谢部位（sites of metabolism） 肝脏（liver） 胃肠道 ( gastrointestinal tract )、 皮肤 ( skin )、肺 ( lung )、肾( kidney )

（二）药物代谢步骤 （Phases of metabolic reactions） 第一相（phase Ⅰ）：氧化（oxidation） 还原（reduction） 水解（hydrolysis） 活性改变（升高或降低），极性↑ 第二相（phase Ⅱ）：结合（conjugation） 水溶性(water solubility)↑,易排泄

（三）药物代谢结果 （results of metabolism） 1、药效↓，水溶性↑，易排 （多数药） 2、药效↑，毒性↑ （少数药） 3、中间代谢产物有活性 4、有些药物在体内不被代谢 思考 是否所有药物均具有A、D、M、E四大过程

（四）代谢药物的酶（ metabolic enzymes） 1.特异性转化酶(specific convertase) 乙酰化酶(acetylase) 2.非特异性转化酶(non-specific convertase) 肝药酶 (hepatic microsomal drug-metabolizing enzymes) 存在于肝脏代谢多种药物的酶。 细胞色素P450 (cytochrome P-450)

特点( characters )： 1）特异性低 (metabolize many drugs) 2）具有个体差异 (have individual variation) 3）具有多种功能(represent a mixed- function oxidase system) 4）可以被诱导或抑制 (can be induced or inhibited)

肝药酶诱导剂(enzyme inducer)： 使肝药酶活性↑的药物，如苯巴比妥 Some drugs are able to increase the activity of cytochrome P450 and thus increase their own metabolism as well as that of other drugs. 肝药酶抑制剂(enzyme inhibitor)： 使肝药酶活性↓的药物，如异烟肼 思考 华法林 ＋ 苯巴比妥 形成血栓 华法林 ＋ 异烟肼 出血 药物与肝药酶诱导剂合用应增加剂量。

排泄（excretion） 药物及其代谢产物从体内排出体外的过程。 routes of excretion (排泄途径): kidneys (肾) gastrointestinal tract (胃肠道) lungs (肺) breast milk (乳汁) sweat (汗)

(一)肾脏排泄（renal excretion） 1、肾小球滤过（glomerular filtration） 2、肾小管分泌（tubular secretion） 酸性分泌通道 碱性分泌通道 竞争抑制 如青霉素G和丙磺舒 3、肾小管重吸收（tubular reabsorption） 药物在肾小管的重吸收可通过改变尿液pH加以调节。 碱化尿液 减少吸收加速排泄 巴比妥类或阿司匹林中毒

（二）胆汁排泄（bile excretion） 肝肠循环（hepatoenteric circulation） 经胆汁排进小肠的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环。 This hepatoenteric circulation prolongs（延长） the effect of the drug. （三）乳汁排泄（breast milk excretion）

1、quantity—time relationship quantitative lows of pharmacokinetics 药动学的 定量规律 1、quantity—time relationship 1）time - concentration curve （时浓曲线）

C t 反映吸收过程 反映消除过程(代谢和排泄) 峰值浓度 Cmax 达峰时间 Tpeak 曲线下面积 ( AUC ) 消除半衰期 ：血药浓度下降一半的时间

2) time - effect curve（时效曲线） 基本疗效水平 潜伏期 持续期 残留期 T

1）bioavailability（生物利用度） 2、 major parameters（药动学重要参数) 1）bioavailability（生物利用度） 进入体循环的药量（A） F ＝ 100 % × 用药剂量（ D ） Dose entered into the systemic circulation F ＝ × 100 % Dose administered

absolute bioavailability（绝对F）： AUC血管外给药 F ＝ × 100 % AUC静脉给药 relative bioavailability （相对F）： AUC受试药物 F ＝ × 100 % AUC标准品

bioequivalence （生物等效性） 两个药学等同的药品，若它们所含的有效成分的生物利用度无显著差别，则称为生物等效。

test of bioequivalence （生物等效性检验） 为了检验药物制剂与参比品在吸收利用的程度上是否一致，保证药物制剂的安全可靠性，特地规定药物制剂的AUC、Tmax及Cmax应在参比品的80～120 %范围内，称为“等效性检验”。其中AUC等效反映了吸收数量相近， Tmax等效说明吸收速率相近， Cmax 则与用药安全性有关。

2) apparent volume of distribution, Vd（表观分布容积） A (total amount of drug in body) Vd ＝ C0 (concentration of drug in plasma) A: 体内药物总量 C0：体内药物分布达平 衡时的血药浓度

significance of Vd （ Vd意义） 1、可以估计药物的分布范围 Vd ＜5L 药物基本分布于血浆 ≈15L 药物分布于细胞外液 ＞100L 药物在组织或器官浓集 2、可以计算出期望药物浓度 所需要的给药量。 A Vd ＝ C0

3 ）clearance, CL（清除率） as the clearance. （total body clearance ）。 The volume of plasma cleared of drug per unit time is known as the clearance. （total body clearance ）。 CL总＝CL肝＋CL肾＋CL其它

4) elimination half life, t1/2 （消除半衰期） The time taken for the plasma concentration of drug to fall to half of its original value.

significance of t1/2 （意义）： 1、 establish the administration interval (确定给药间隔 ) 2、reflect the drug elimination， after 5 t1/2 , the elimination of drug is above 96% 反映体内药物消除的情况

3、forecast the time of reaching the steady state concentration 4、test liver and renal function indirectly (检测肝肾功能)

？ 思考 某一催眠药， t1/2为1个小时，一次给药100mg后，患者立即入睡，当病人醒来时，血中浓度12.5mg，请问其睡了几个小时？如果增加100mg能多睡几个小时？ 1h 1h 1h 25mg 100mg 50mg 12.5mg

4）steady-state concentration of multiple dose , Css） 等量等间隔 多次给药经4～5个t1/2血药浓度稳定在某一水平 Css, (坪值)。

特点： 1、消除药量与吸收药量相等。 2、水平波动，在有效和中毒浓度之间； 3、坪值波动与每次剂量和给药间隔成正比。 4、达坪时间与半衰期成正比。 5、首剂加倍立即达坪。

T 1/2数 累积量 1 50％A0 2 75 ％A0 3 87.5 ％A0 4 93.8 ％A0 5 96.9 ％A0 6 98.4 ％A0

1、名词解释： 1）first-pass elimination 2) redistribution 3) bioavailability 4) elimination half-life 5) first-order elimination kinetics 6) zero-order elimination kinetics

想一想 1、何谓肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂？ 在实际用药中有何意义？ 2、何谓半衰期、坪值？有何临床意义？ 3、列举重要的药动学参数： F T1/2 Vd CL 4、简述药物消除类型及特点

Thank you